CN104876807A - 羟基苯醚(iii)的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟基苯醚（III）的合成工艺，本发明采用微通道方式经过醚化、氧化两步反应顺利得到含量在99%以上的羟基苯醚，由于微通道反应过程中，瞬间反应的物质量少，有效降低了所用危险试剂带来的工业安全隐患。同时，相比于普通釜式反应，微通道反应过程中烷基化试剂、催化剂用量低，反应选择性高、副反应少、产品纯度高，后处理简单，废水量少且废水成分简单、便于处理，大大减少了工艺废水量；反应溶剂可以反复套用，减少废液，降低了工艺成本；氧化反应产生的硫酸钠，质量稳定，可用于水泥减水剂等工业品中，既减少了固废，又节约了工艺成本是一条易于实现工业化，操作简单，工业安全度高，符合环保要求。
Description
技术领域
本发明涉及有机物化合物的制备方法，尤其涉及一种羟基苯醚(III)的合成工艺。
背景技术
羟基苯醚(III)，如邻羟基苯甲醚、邻羟基苯乙醚等，是一类重要的医药、香料中间体。其中，邻羟基苯甲醚，又称愈创木酚，具有特殊的甜香气味，可以直接用作香料，也可以用于合成香料(如香兰素)、多种消炎、抗菌药物的中间体。近年来，愈创木酚在香料工业上等系列产品的研究和应用方面取得很大的突破，应用市场获得了巨大的拓展空间。
最早合成愈创木酚的工艺是采用邻氨基苯甲醚重氮化法，该方法的大致过程是以邻硝基氯苯经取代反应合成邻硝基苯甲醚，铁粉还原产生邻氨基苯甲醚，最后通过重氮化-水解过程合成愈创木酚。该工艺工业废水量太大，造成巨大的环境污染且重氮化反应危险性比较高，更严重的是，原料邻硝基氯化苯结构中的氯会带到终产品愈创木酚中，难以去除，限制了愈创木酚在医药、食用香料香精领域的使用。很多发达国家已经停止使用该方法了。近年来，国内一些厂家以邻苯二酚、一氯甲烷作为原料，在特殊催化剂的辅助下，经过选择性甲基化反应生产愈创木酚，同时产生部分双甲基化的副产物，这条工艺虽然废水比邻氨基苯甲醚重氮化法少，但是在釜式反应条件下一氯甲烷利用率低，反应过程中，一氯甲烷大大过量，为了防止剧毒性的一氯甲烷泄露，需要在一定的压力条件下进行反应，且反应结束需要对过量的一氯甲烷进行特殊处理。因此，以上两种生产愈创木酚的工艺不同程度的存在生产周期长，转化率不高、反应选择性差，产品收率低、质量差(含有氯离子)，对环境污染严重等不足。为提高产品收率及质量，降低环境污染，探寻新的清洁低污染生产路线已成为愈创木酚，乃至所有羟基苯醚(包括对羟基苯甲醚、邻羟基苯乙醚、邻羟基苯丙醚等)的行业的当务之急。
与常用釜式反应器相比，微通道反应器小而精密的结构特征，具有高的传热、传质和反应效率。同时，在微通道反应器中瞬间进行反应的物料少，生成的产物很快转移出反应器，对于精细化工生产中,剧烈反应产生的大量热量如果不能及时导出,会导致冲料事故甚至发生爆炸以及使用剧毒、易挥发原料等高危反应，在微反应器中均能顺利、安全、高效的进行。更具有价值的是，利用微反应器技术进行生产时,工艺放大不是通过增大微通道的特征尺寸,而是通过增加微通道的数量来实现的。所以小试的最佳反应条件,不需要作任何改变就可直接进行生产,不存在小试用反应器放大的难题，大幅度缩短产品由实验室到市场的时间,对于惜时如金精细化工行业意义极其重大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种羟基苯醚(III)的合成工艺。
本发明的技术方案如下：
一种羟基苯醚(III)的合成工艺，用反应方程式表示如下，
其中，R为1～2个碳原子的烷基；
第一步、配制烷基化反应液，其过程如下，
以化合物I或化合物I与溶剂的混合物作为反应液-1，碱、催化剂与溶剂混合作为反应液-2，烷基化试剂作为反应液-3；
第二步、合成化合物II，其过程如下，
使用流速20～100mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，在60～100℃条件下反应，反应结束，后处理，得到化合物II；
第三步、配制氧化反应液，其过程如下，
以化合物II与溶剂、催化剂的混合物作为反应液-4，氧化剂作为反应液-5；
第四步、合成羟基苯醚(III)，其过程如下，
使用流速20～100mL/min的泵-4将反应液-4打入微反应器中，使用泵-5将反应液-5打入微反应器中，在50～90℃条件下反应，反应结束，后处理，得到羟基苯醚(III)。
作为优选的，所述的第一步中的溶剂为甲苯、水、二甲苯的一种或几种的混合物，第一步中总的溶剂用量与化合物I的质量比为1.0～3.0:1.0。
作为优选的，所述的第一步中的催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇，其中催化剂用量为化合物I投料量的0.5～5.0wt％。
作为优选的，所述的第一步中的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化物或碱土金属氢氧化物，其中碱与化合物I的摩尔比为0.5～1.1:1.0。
作为优选的，所述的第一步中的烷基化试剂为硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，其中烷基化试剂与化合物I的摩尔比为0.5～1.1:1.0。
作为优选的，所述的第三步中的溶剂为甲醇、乙醇、水的一种或几种的混合物，其中溶剂与化合物II的质量比为1.0～3.0:1.0。
作为优选的，所述的第三步中的催化剂为硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，其中催化剂用量为化合物II投料量的2.0～5.0wt％。
作为优选的，所述的第三步反应中的氧化剂为双氧水，其中氧化剂与化合物II的摩尔比为1.0～1.2:1.0。
作为优选的，所述的第四步中的后处理包括酸碱中和至体系PH＝5～7、过滤、蒸馏，其中用于酸碱中和的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化物、碱土金属氢氧化物。
本发明公开羟基苯醚3的合成工艺，具体过程为，首先采用液态、易准确计量硫酸二甲酯或硫酸二乙酯作为烷基化试剂，避免使用带有卤素、难以准确计量的气态烷基化试剂，通过计量泵把定量的烷基化试剂打入微反应器，利用微反应器高效混合的优点，与釜式反应器相比烷基化试剂用量少、化合物1基本定量转化为化合物2，无副反应产生，反应结束，经过简单的普通蒸馏回收溶剂后即可得到高质量的化合物2；再利用微反应器装置，使用价廉易得的双氧水作为氧化试剂，把化合物2顺利转化为目标产物羟基苯醚3，由于微反应器高效混合、产物快速转移的优点，与釜式反应器相比双氧水用量少、羟基苯醚3被双氧水氧化的几率极少，羟基苯醚3收率高、产品质量好，经过简单的普通蒸馏即可得到99％以上的商品。
因此，本发明公开羟基苯醚3的合成工艺的有益点体现在：
(1)工艺单耗低、基本无副产物，产品收率高、质量好(不含氯离子)；
(2)反应溶剂可以反复套用，减少废液，降低了工艺成本；
(3)烷基化反应的水相可以套用至下批次反应直至水中盐分饱和，大大减少了工艺废水量；
(3)反应结束，仅需，分层，蒸馏，即可得到目标产物，不需复杂的后处理过程；
(4)氧化反应产生的硫酸钠，质量稳定，可用于水泥减水剂等工业品中，既减少了固废，又节约了工艺成本；
(5)工艺安全性高、易于操作，便于实现工业化。
另外，主要原辅材料均经管道转移，加料过程采用计量泵进样方式，降低人力成本投入的同时，减少了工业安全事故。因此，所公开本发明为合成羟基苯醚3提供了一种的安全性高、易于工业化、环境污染小的新工艺。
具体实施方式
一种羟基苯醚(III)的合成工艺，用反应方程式表示如下，
其中，R为1～2个碳原子的烷基；
第一步、配制烷基化反应液，其过程如下，
以化合物I或化合物I与溶剂的混合物作为反应液-1，碱、催化剂与溶剂混合作为反应液-2，烷基化试剂作为反应液-3；
第二步、合成化合物II，其过程如下，
使用流速20～100mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，在60～100℃条件下反应，反应结束，后处理，得到化合物II；
第三步、配制氧化反应液，其过程如下，
以化合物II与溶剂、催化剂的混合物作为反应液-4，氧化剂作为反应液-5；
第四步、合成羟基苯醚(III)，其过程如下，
使用流速20～100mL/min的泵-4将反应液-4打入微反应器中，使用泵-5将反应液-5打入微反应器中，在50～90℃条件下反应，反应结束，后处理，得到羟基苯醚(III)。
作为优选的，所述的第一步中的溶剂为甲苯、水、二甲苯的一种或几种的混合物，第一步中总的溶剂用量与化合物I的质量比为1.0～3.0:1.0。
作为优选的，所述的第一步中的催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇，其中催化剂用量为化合物I投料量的0.5～5.0wt％。
作为优选的，所述的第一步中的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化物或碱土金属氢氧化物，其中碱与化合物I的摩尔比为0.5～1.1:1.0。
作为优选的，所述的第一步中的烷基化试剂为硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，其中烷基化试剂与化合物I的摩尔比为0.5～1.1:1.0。
作为优选的，所述的第三步中的溶剂为甲醇、乙醇、水的一种或几种的混合物，其中溶剂与化合物II的质量比为1.0～3.0:1.0。
作为优选的，所述的第三步中的催化剂为硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，其中催化剂用量为化合物II投料量的2.0～5.0wt％。
作为优选的，所述的第三步反应中的氧化剂为双氧水，其中氧化剂与化合物II的摩尔比为1.0～1.2:1.0。
作为优选的，所述的第四步中的后处理包括酸碱中和至体系PH＝5～7、过滤、蒸馏，其中用于酸碱中和的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化物、碱土金属氢氧化物。
本发明公开羟基苯醚3的合成工艺，具体过程为，首先采用液态、易准确计量硫酸二甲酯或硫酸二乙酯作为烷基化试剂，避免使用带有卤素、难以准确计量的气态烷基化试剂，通过计量泵把定量的烷基化试剂打入微反应器，利用微反应器高效混合的优点，与釜式反应器相比烷基化试剂用量少、化合物1基本定量转化为化合物2，无副反应产生，反应结束，经过简单的普通蒸馏回收溶剂后即可得到高质量的化合物2；再利用微反应器装置，使用价廉易得的双氧水作为氧化试剂，把化合物2顺利转化为目标产物羟基苯醚3，由于微反应器高效混合、产物快速转移的优点，与釜式反应器相比双氧水用量少、羟基苯醚3被双氧水氧化的几率极少，羟基苯醚3收率高、产品质量好，经过简单的普通蒸馏即可得到99％以上的商品。
下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1：
(1)配制烷基化反应液：
反应液-1：376g(3.08mol)邻羟基苯甲醛I与560g甲苯混合作为反应液-1；
反应液-2：585.5g 30％液碱与5g四丁基溴化铵混合作为反应液-2；
反应液-3：517g(3.36mol)硫酸二乙酯作为反应液-3；
(2)合成邻乙氧基苯甲醛II：
使用流速50mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，其中，泵-2、泵-3的进样速度根据泵-1的进样速度进行调节，保证三个反应液同时进完，在80±5℃条件下反应。
反应结束，分层，下层碱液套用至下批次烷基化反应中，上层有机相经普通蒸馏回收甲苯并套用至下批次烷基化反应，得到460g(99.8％)邻乙氧基苯甲醛II。所述邻乙氧基苯甲醛II的核磁波谱共振数据如：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.3～1.6(t,3H)，4.0～4.3(q,2H)，6.9～7.1(m,2H)，7.4～7.7(t,1H)，7.8～7.9(d,1H)，10.5(s,1H)。
(3)配制氧化反应液
反应液-3：将上步得到的460g(99.8％)邻乙氧基苯甲醛II与1100g乙醇32.2g98％硫酸混合，作为反应液-3；
反应液-4：337.7g 30％双氧水作为反应液-4；
(4)合成邻羟基苯乙醚3：
将微反应器温度保持在50～70℃，分别经过注射泵-3、-4将反应液-3、-4加入微反应器，其中反应液-3的流速为40mL/min，反应结束，邻乙氧基苯甲醛II完全转化。
收集所有反应液并冷却至室温，加入碳酸钠至体系PH＝6，过滤，滤饼用热乙醇洗涤后得到白色硫酸钠，用于水泥减水剂等工业品中。液体经蒸馏回收乙醇，得到402.3g邻羟基苯乙醚III。所述邻羟基苯乙醚III的核磁波谱共振数据如：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.3～1.5(t,3H)，3.9～4.2(q,2H)，5.6～5.9(br.,1H)6.8～7.0(m,4H)。
实施例2：
(1)配制烷基化反应液：
反应液-1：376g(3.08mol)邻羟基苯甲醛I与376g水混合作为反应液-1；
反应液-2：585.5g 30％液碱与18.8g苄基三乙基氯化铵混合作为反应液-2；
反应液-3：232.8g(1.85mol)硫酸二甲酯作为反应液-3；
(2)合成邻甲氧基苯甲醛II：
使用流速100mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，其中，泵-2、泵-3的进样速度根据泵-1的进样速度进行调节，保证三个反应液同时进完，在60℃条件下反应。
反应结束，分层，下层碱液套用至下批次烷基化反应中，上层有机相经普通蒸馏回收甲苯并套用至下批次烷基化反应，得到410.5g(99.9％)邻甲氧基苯甲醛II。所述邻甲氧基苯甲醛II的核磁波谱共振数据如：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.8(s,3H)，6.9～7.1(m,2H)，7.4～7.6(t,1H)，7.7～7.8(d,1H)，10.4(s,1H)。
(3)配制氧化反应液
反应液-3：将上步得到的410.5g(99.9％)邻甲氧基苯甲醛II与1100g甲醇32.2g 98％硫酸混合，作为反应液-3；
反应液-4：342.1g 30％双氧水作为反应液-4；
(4)合成邻羟基苯甲醚(愈创木酚)III：
将微反应器温度保持在50～70℃，分别经过注射泵-3、-4将反应液-3、-4加入微反应器，其中反应液-3的流速为20mL/min，反应结束，邻甲氧基苯甲醛II完全转化。
收集所有反应液并冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液至体系PH＝5，过滤，滤饼用热甲醇洗涤后得到白色硫酸钠，用于水泥减水剂等工业品中。液体经蒸馏回收甲醇，得到402.3g邻羟基苯甲醚(愈创木酚)III。所述邻羟基苯甲醚(愈创木酚)III的核磁波谱共振数据如：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.8(s,3H)，5.8～5.9(br.,1H)，7.8～7.9(m,3H)，7.95(d,1H)。
实施例3：
(1)配制烷基化反应液：
反应液-1：376g(3.08mol)对羟基苯甲醛I与276g甲苯、100g水混合作为反应液-1；
反应液-2：585.5g 30％液碱与1.88g PEG400混合作为反应液-2；
反应液-3：310.5g(2.46mol)硫酸二甲酯作为反应液-3；
(2)合成对甲氧基苯甲醛II：
使用流速20mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，其中，泵-2、泵-3的进样速度根据泵-1的进样速度进行调节，保证三个反应液同时进完，在100℃条件下反应。
反应结束，分层，下层碱液套用至下批次烷基化反应中，上层有机相经普通蒸馏回收甲苯并套用至下批次烷基化反应，得到410.5g(99.9％)对甲氧基苯甲醛II。所述对甲氧基苯甲醛II的核磁波谱共振数据如：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.75(s,3H)，6.9～7.1(d,2H)，7.7～7.9(d,2H)，9,95(s,1H)。
(3)配制氧化反应液
反应液-3：将上步得到的410.5g(99.9％)对甲氧基苯甲醛II与1100g甲醇32.2g甲磺酸混合，作为反应液-3；
反应液-4：342.1g 30％双氧水作为反应液-4；
(4)合成对羟基苯甲醚III：
将微反应器温度保持在50～70℃，分别经过注射泵-3、-4将反应液-3、-4加入微反应器，其中反应液-3的流速为100mL/min，反应结束，对甲氧基苯甲醛II完全转化。
收集所有反应液并冷却至室温，加入氧化镁水溶液至体系PH＝7，过滤，滤饼用热甲醇洗涤后得到白色硫酸钠，用于水泥减水剂等工业品中。液体经蒸馏回收甲醇，得到402.3g对羟基苯甲醚III。所述对羟基苯甲醚III的核磁波谱共振数据如：1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.75(s,3H)，5.5～5.7(br.,1H)，6.75(m,4H)。
实施例4：
反应液-1：376g(3.08mol)邻羟基苯甲醛I与376g水混合作为反应液-1；
反应液-2：585.5g 30％液碱与18.8g苄基三乙基氯化铵混合作为反应液-2；
反应液-3：232.8g(1.85mol)硫酸二甲酯作为反应液-3；
(2)合成邻甲氧基苯甲醛II：
使用流速100mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，其中，泵-2、泵-3的进样速度根据泵-1的进样速度进行调节，保证三个反应液同时进完，在60℃条件下反应。
反应结束，分层，下层碱液套用至下批次烷基化反应中，上层有机相经普通蒸馏回收甲苯并套用至下批次烷基化反应，得到410.5g(99.9％)邻甲氧基苯甲醛II。
(3)配制氧化反应液
反应液-3：将上步得到的410.5g(99.9％)邻甲氧基苯甲醛II与1100g甲醇22.5g对甲苯磺酸混合，作为反应液-3；
反应液-4：342.1g 30％双氧水作为反应液-4；
(4)合成邻羟基苯甲醚(愈创木酚)III：
将微反应器温度保持在50～70℃，分别经过注射泵-3、-4将反应液-3、-4加入微反应器，其中反应液-3的流速为20mL/min，反应结束，邻甲氧基苯甲醛II完全转化。
收集所有反应液并冷却至室温，加入氢氧化钙水溶液至体系PH＝6，过滤，滤饼用热甲醇洗涤后得到白色硫酸钠，用于水泥减水剂等工业品中。液体经蒸馏回收甲醇，得到321.8g邻羟基苯甲醚(愈创木酚)III。
实施例5：
反应液-1：376g(3.08mol)邻羟基苯甲醛I与376g水混合作为反应液-1；
反应液-2：585.5g 30％液碱与18.8g苄基三乙基氯化铵混合作为反应液-2；
反应液-3：232.8g(1.85mol)硫酸二甲酯作为反应液-3；
(2)合成邻甲氧基苯甲醛II：
使用流速100mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，其中，泵-2、泵-3的进样速度根据泵-1的进样速度进行调节，保证三个反应液同时进完，在60℃条件下反应。
反应结束，分层，下层碱液套用至下批次烷基化反应中，上层有机相经普通蒸馏回收甲苯并套用至下批次烷基化反应，得到410.5g(99.9％)邻甲氧基苯甲醛2。
(3)配制氧化反应液
反应液-3：将上步得到的410.5g(99.9％)邻甲氧基苯甲醛II与1230g甲醇22.5g 98％硫酸混合，作为反应液-3；
反应液-4：342.1g 30％双氧水作为反应液-4；
(4)合成邻羟基苯甲醚(愈创木酚)III：
将微反应器温度保持在50～70℃，分别经过注射泵-3、-4将反应液-3、-4加入微反应器，其中反应液-3的流速为50mL/min，反应结束，邻甲氧基苯甲醛II完全转化。
收集所有反应液并冷却至室温，加入氢氧化钙水溶液至体系PH＝6，过滤，滤饼用热甲醇洗涤后得到白色硫酸钠，用于水泥减水剂等工业品中。液体经蒸馏回收甲醇，得到321.8g邻羟基苯甲醚(愈创木酚)III。
Claims (9)
1.羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，用反应方程式表示如下，
其中，R为1～2个碳原子的烷基；
第一步、配制烷基化反应液，其过程如下，
以化合物I或化合物I与溶剂的混合物作为反应液-1，碱、催化剂与溶剂混合作为反应液-2，烷基化试剂作为反应液-3；
第二步、合成化合物II，其过程如下，
使用流速20～100mL/min的泵-1将反应液-1打入微反应器中，使用泵-2将反应液-2打入微反应器中，使用泵-3将反应液-3打入微反应器中，在60～100℃条件下反应，反应结束，后处理，得到化合物II；
第三步、配制氧化反应液，其过程如下，
以化合物II与溶剂、催化剂的混合物作为反应液-4，氧化剂作为反应液-5；
第四步、合成羟基苯醚(III)，其过程如下，
使用流速20～100mL/min的泵-4将反应液-4打入微反应器中，使用泵-5将反应液-5打入微反应器中，在50～90℃条件下反应，反应结束，后处理，得到羟基苯醚(III)。
2.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第一步中的溶剂为甲苯、水、二甲苯的一种或几种的混合物，第一步中总的溶剂用量与化合物I的质量比为1.0～3.0:1.0。
3.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第一步中的催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇，其中催化剂用量为化合物I投料量的0.5～5.0wt％。
4.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第一步中的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化物或碱土金属氢氧化物，其中碱与化合物I的摩尔比为0.5～1.1:1.0。
5.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第一步中的烷基化试剂为硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，其中烷基化试剂与化合物I的摩尔比为0.5～1.1:1.0。
6.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第三步中的溶剂为甲醇、乙醇、水的一种或几种的混合物，其中溶剂与化合物II的质量比为1.0～3.0:1.0。
7.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第三步中的催化剂为硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，其中催化剂用量为化合物II投料量的2.0～5.0wt％。
8.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第三步反应中的氧化剂为双氧水，其中氧化剂与化合物II的摩尔比为1.0～1.2:1.0。
9.根据权利要求1所述的羟基苯醚(III)的合成工艺，其特征在于，所述的第四步中的后处理包括酸碱中和至体系PH＝5～7、过滤、蒸馏，其中用于酸碱中和的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸化物、碱土金属氢氧化物。
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