CN104856958A - 氨曲南特种超细粉体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；本发明的氨曲南特种超细粉体制剂结合多种制备氨曲南药剂方法的优点，采用更优配方，并利用超细粉体技术将药剂粒径控制在2-3μm，有效解决了传统无菌分装β晶型氨曲南和L-精氨酸后混合时难于混合均匀，分装过程中因振动易导致两成分分层的缺点。

Description

氨曲南特种超细粉体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨曲南特种超细粉体制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

氨曲南是一种人工合成的单环β-内酰胺抗生素，最早是由美国施贵宝公司开发，1984年在意大利首先上市，是第一个用于临床的单环的β-内酰胺抗生素。1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学（李凤生），证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，并对相应产品进行制剂开发与产业化。氨曲南作为一种抗生素复方制剂，其为细菌杀菌剂，对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及流感杆菌、淋球菌、脑膜炎双球菌等，其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。临床上主要用于治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染，如：尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口及烧伤、溃疡等皮肤软组织感染等。

但是氨曲南，在水中溶解度较小，溶解速度也慢，为了保证其溶解度和溶解速度，在氨曲南中加入一定比例精氨醵及其必要。

实际上，精氨酸在注射用氨曲南中扮演着重要的作用，首先，它具有增加氨曲南溶解度和溶解速度、调节pH的作用，如果精氨酸过少，溶液的pH过低，氨曲南溶解不澄清，精氨酸过多，溶液的pH升高，注射时刺激性较大。其次，精氨酸具有促进氨曲南稳定的作用，精氨酸能减少氨曲南的开环杂质，氨曲南和其他β-内酰胺类药物一样，其单酰胺环在氨曲南与精氨酸混合不均或在湿、热的情况下也容易开环，形成开环氨曲南，开环氨曲南是氨曲南的一种主要杂质，他的存在一方面降低了药物的含量，导致药物的效价降低，使应用氨曲南的杀菌和抑菌效果降低，另一方面，和其他β-内酰胺类药物类似，β-内酰胺开环后，形成活性靶点，容易发生自身聚合，形成高聚物（高分子杂质）。高聚物或高分子杂子的含量直接影响过敏反应的发生率，减少开环氨曲南杂质含量，就可以控制内源性过敏反应发生率。

正是因为上述原因，加入一定比例精氨酸，并让精氨酸与氨曲南充分混合均匀，在生产、运输、储存等振动过程中两种成分不分层就显得特别重要。

在现有的生产技术中，注射用氨曲南（精氨酸）通常采用三种方法生产，其一是将氨曲南与L-精氨酸按照一定比例溶解于水中，进行无菌无热源处理后进行了冷冻干燥；其二是采用氨曲南β晶型，与晶体或结晶性粉末或无定形L-精氨酸混合后，直接无菌分装获得；其三是采用氨曲南与L-精氨酸在有机溶剂中成盐，重结晶获得的固体直接无菌分装。

然而，以上三种方法均存在优缺点，首先，采用冷冻干燥法获得的注射用氨曲南精氨酸，其氨曲南含水量大，氨曲南为无定形的粉末，遇光、热不稳定，包括开环氨曲南杂质在内的杂质明显增大，药品有效期短。同时，生产耗能大，生产规模受冻干机等条件限制。

其次，氨曲南β晶型与L-精氨酸混合后无菌分装，其中氨曲南与L-精氨酸难于混合均匀，分装过程中的振动也容易导致两成分分层，使每瓶中氨曲南与L-精氨酸的比例相差大，每瓶之间的澄清度，pH值及刺激性均不同。此外，在储存、运输、分装时的振动，容易导致两种成分分层，混合不均，氨曲南与L-精氨酸不能全面接触和保护，导致每瓶之间的氨曲南溶解度、溶解速度，稳定性等不一致。

第三，采用氨曲南与精氨酸成盐后，重结晶的方法，其优点是能保证两种成分分装剂量，比例，稳定性，缺点是要使用和损耗有毒的有机溶剂，不仅对身体可能造成有害影响，对环境也不友好。

发明内容

本发明的目的就是为了克服氨曲南和精氨酸的组合共存时不稳定的缺陷，提高药品质量，提供一种氨曲南特种超细粉体制剂及其制备方法，具体技术方案如下：

作为进一步改进，乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

作为进一步改进，骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。一种氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

作为改进，各成分重量份数为：

作为进一步改进，还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数为0.8-5份。

作为进一步改进，脂质体重量份数与β晶型氨曲南重量份数之比为1：0.8-1：2。

一种氨曲南特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤：

一、将β晶型氨曲南、L-精氨酸、氯化钠、乙烯醇、吐温80、蔗糖溶于适量注射水中，获得A溶液；

二、将泊洛沙姆188、甘胆酸钠、山梨醇溶于适量混合溶剂中，获得B溶液；混合溶剂选甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的两种或两种以上的混合物；

三、将聚氨基酸、中性磷脂、负电荷磷脂溶于适量氯仿、甲醇混合溶剂中，获得脂质体溶液；

四、将A溶液和B溶液在搅拌条件下混合均匀，获得乳状溶液，将乳状溶液导入喷雾干燥器中喷雾干燥，得到脂球；

五、制备脂质体：将脂质体溶液中溶剂减压除去，形成脂质薄膜，水化脂质薄膜得脂质体悬浮液，水化温度在50℃～80℃之间，水化完全后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体脂质体，脂质体的粒径控制在2-3μm；

六、将A溶液调配为碱性，加入超细粉体脂质体制备氨曲南混悬液，将氨曲南悬浮液冷冻干燥后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体得成品，然后分装入瓶中，密封保存，瓶中充入惰性气体，惰性气体是指与成品不发生或／和不加速发生反应的气体。

作为改进，超细粉体成品粒径控制在2-3μm，药物氨曲南收率为92-98.6%。

作为进一步改进，L-精氨酸为结晶性粉末；β晶型氨曲南为休止角小于47度粉末。

作为进一步改进，A溶液与B溶液混合过程，向B溶液中滴加A溶液，滴加速度为5-lOml/min；乳状溶液喷雾条件为：进口温度为60-80℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-lmm，喷液流速5-lOml/min，压缩气流速度8-16L/min。

本发明的氨曲南特种超细粉体制剂结合多种制备氨曲南药剂方法的优点，采用更优配方，并利用超细粉体技术将药剂粒径控制在2-3μm，有效解决了传统无菌分装β晶型氨曲南和L-精氨酸后混合时难于混合均匀，分装过程中因振动易导致两成分分层的缺点。

同时采用不易吸潮的β晶型氨曲南结合脂质体包覆，使得氨曲南性质更稳定，增强药效，避免了冷冻干燥法获得氨曲南含水量大、遇光、热不稳定、开环氨曲南杂质在内的杂质明显增大、药品有效期短的技术问题。实验结果表明药物氨曲南收率提高至92-98.6%，整体大大高于传统制备方法制得的药物收率84-97%。

而且，本发明将氨曲南与精氨酸制备为一体，避免了氨曲南与精氨酸不能全面接触和保护，导致不同分装药品溶解度、溶解速度、稳定性等不一致的缺点。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。

实施例1

一种氨曲南的特种超细粉体制剂，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。

还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数为3份。

本实施例的氨曲南采用普通药用α晶型氨曲南，α晶型氨曲南相比β晶型氨曲南易溶水，含水量大，稳定性也较差，但成本较低，根据其特性，配比较少的精氨酸成分，同时增加具有稳定作用的乳化剂和保护作用的脂质体的含量，这样有利于保证氨曲南的药性及延长保质期。

实施例2

一种氨曲南的特种超细粉体制剂，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。

还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数与β晶型氨曲南重量份数之比为1：1.2。

本实施例的氨曲南采用普通氨曲南转化成的β晶型氨曲南，β晶型氨曲南无水、不吸潮、密度大、流动性好，但相比α晶型氨曲南水溶度小，溶解速度较慢，根据其特性，配比增加精氨酸成分，同时适量减少具有稳定作用的乳化剂和保护作用的脂质体的含量，这样有利于充分发挥氨曲南的药性。

实施例3

一种氨曲南的特种超细粉体制剂，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。

还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数为5份。

实施例4

一种氨曲南的特种超细粉体制剂，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。

还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数为0.8份。

实施例5

一种氨曲南的特种超细粉体制剂，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。

还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数为2份。

实施例6

一种制备实施例2的氨曲南的特种超细粉体制剂的制备方法，依次包括如下步骤：

一、将β晶型氨曲南、L-精氨酸、氯化钠、乙烯醇、吐温80、蔗糖溶于适量注射水中，获得A溶液，L-精氨酸为结晶性粉末。

二、将泊洛沙姆188、甘胆酸钠、山梨醇溶于适量混合溶剂中，获得B溶液；混合溶剂选异丙醇、二氯甲烷的混合物；

三、将聚氨基酸、中性磷脂、负电荷磷脂溶于适量氯仿、甲醇混合溶剂中，获得脂质体溶液；

四、将A溶液和B溶液在搅拌条件下混合均匀，获得乳状溶液，将乳状溶液导入喷雾干燥器中喷雾干燥，得到脂球；A溶液与B溶液混合过程为向B溶液中滴加A溶液，滴加速度为5-lOml/min；乳状溶液喷雾条件为：进口温度为60-80℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-lmm，喷液流速5-lOml/min，压缩气流速度8-16L/min。

五、制备脂质体：将脂质体溶液中溶剂减压除去，形成脂质薄膜，水化脂质薄膜得脂质体悬浮液，水化温度在50℃～80℃之间，水化完全后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体脂质体，脂质体的粒径控制在2-3μm；

六、将A溶液调配为碱性，加入超细粉体脂质体制备氨曲南混悬液，将氨曲南悬浮液冷冻干燥后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体得成品，然后分装入瓶中，密封保存，瓶中充入惰性气体，惰性气体是指与成品不发生或／和不加速发生反应的气体。

超细粉体成品粒径控制在2-3μm，药物氨曲南收率为96.8%。

L-精氨酸为结晶性粉末；β晶型氨曲南为休止角小于47度粉末。

A溶液与B溶液混合过程，向B溶液中滴加A溶液，滴加速度为5-lOml/min；乳状溶液喷雾条件为：进口温度为60-80℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-lmm，喷液流速5-lOml/min，压缩气流速度8-16L/min。

实施例7

一种制备实施例4氨曲南的特种超细粉体制剂的制备方法，依次包括如下步骤：

一、将β晶型氨曲南、L-精氨酸、氯化钠、乙烯醇、吐温80、蔗糖溶于适量注射水中，获得A溶液；

二、将泊洛沙姆188、甘胆酸钠、山梨醇溶于适量混合溶剂中，获得B溶液；混合溶剂选甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷的混合物；

三、将聚氨基酸、中性磷脂、负电荷磷脂溶于适量氯仿、甲醇混合溶剂中，获得脂质体溶液；

四、将A溶液和B溶液在搅拌条件下混合均匀，获得乳状溶液，将乳状溶液导入喷雾干燥器中喷雾干燥，得到脂球；

五、制备脂质体：将脂质体溶液中溶剂减压除去，形成脂质薄膜，水化脂质薄膜得脂质体悬浮液，水化温度在50℃～80℃之间，水化完全后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体脂质体，脂质体的粒径控制在2-3μm；

六、将A溶液调配为碱性，加入超细粉体脂质体制备氨曲南混悬液，将氨曲南悬浮液冷冻干燥后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体得成品，然后分装入瓶中，密封保存，瓶中充入惰性气体，惰性气体是指与成品不发生或／和不加速发生反应的气体。

超细粉体成品粒径控制在2-3μm，药物氨曲南收率为92%。

L-精氨酸为结晶性粉末；β晶型氨曲南为休止角小于47度粉末。

A溶液与B溶液混合过程，向B溶液中滴加A溶液，滴加速度为5-lOml/min；乳状溶液喷雾条件为：进口温度为60-80℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-lmm，喷液流速5-lOml/min，压缩气流速度8-16L/min。

实施例8

一种制备实施例5氨曲南的特种超细粉体制剂的制备方法，依次包括如下步骤：

一、将β晶型氨曲南、L-精氨酸、氯化钠、乙烯醇、吐温80、蔗糖溶于适量注射水中，获得A溶液；

二、将泊洛沙姆188、甘胆酸钠、山梨醇溶于适量混合溶剂中，获得B溶液；混合溶剂选异丙醇、丙酮、二氯甲烷的混合物；

三、将聚氨基酸、中性磷脂、负电荷磷脂溶于适量氯仿、甲醇混合溶剂中，获得脂质体溶液；

四、将A溶液和B溶液在搅拌条件下混合均匀，获得乳状溶液，将乳状溶液导入喷雾干燥器中喷雾干燥，得到脂球；

五、制备脂质体：将脂质体溶液中溶剂减压除去，形成脂质薄膜，水化脂质薄膜得脂质体悬浮液，水化温度在50℃～80℃之间，水化完全后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体脂质体，脂质体的粒径控制在2-3μm；

六、将A溶液调配为碱性，加入超细粉体脂质体制备氨曲南混悬液，将氨曲南悬浮液冷冻干燥后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体得成品，然后分装入瓶中，密封保存，瓶中充入惰性气体，惰性气体是指与成品不发生或／和不加速发生反应的气体。

超细粉体成品粒径控制在2-3μm，药物氨曲南收率为98.6%。

L-精氨酸为结晶性粉末；β晶型氨曲南为休止角小于47度粉末。

A溶液与B溶液混合过程，向B溶液中滴加A溶液，滴加速度为5-lOml/min；乳状溶液喷雾条件为：进口温度为60-80℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-lmm，喷液流速5-lOml/min，压缩气流速度8-16L/min。

将本发明实施例6-8制备的样品和市售注射用氨曲南分别于高温40℃、相对湿度75%条件下加速试验4个月，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的祥品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速3个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。

与现有技术相比，本发明的氨曲南的特种超细粉体制剂具有稳定性高、杂质少的特点，并且组合配方可以减少副作用。本发明的成品具有颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。本发明的氨曲南的特种超细粉体制剂中的氨曲南具有活性好的特点。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，可起补强作用，具有良好的化学反应性，可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。

应当理解，本发明的实施并不局限于上面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，由氨曲南、精氨酸为稳定剂、乳化剂、稀释剂、骨架剂制成；各成分重量份数为：

2.根据权利要求1所述的氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，各成分重量份数为：

3.根据权利要求1所述的氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种，稀释剂为氯化钠。

5.根据权利要求1或2所述的氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，还包括用于制备脂质体的成分，选自明胶、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、单甲基聚乙二醇、中的至少一种以及中性磷脂、负电荷磷脂中的至少一种，脂质体重量份数为0.8-5份。

6.根据权利要求5所述的氨曲南特种超细粉体制剂，其特征在于，脂质体重量份数与β晶型氨曲南重量份数之比为1：0.8-1：2。

7.一种权利要求1-4的任一种氨曲南特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤：

一、将β晶型氨曲南、L-精氨酸、氯化钠、乙烯醇、吐温80、蔗糖溶于适量注射水中，获得A溶液；

二、将泊洛沙姆188、甘胆酸钠、山梨醇溶于适量混合溶剂中，获得B溶液；混合溶剂选甲苯、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的两种或两种以上的混合物；

三、将聚氨基酸、中性磷脂、负电荷磷脂溶于适量氯仿、甲醇混合溶剂中，获得脂质体溶液；

四、将A溶液和B溶液在搅拌条件下混合均匀，获得乳状溶液，将乳状溶液导入喷雾干燥器中喷雾干燥，得到脂球；

五、制备脂质体：将脂质体溶液中溶剂减压除去，形成脂质薄膜，水化脂质薄膜得脂质体悬浮液，水化温度在50℃～80℃之间，水化完全后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体脂质体，脂质体的粒径控制在2-3μm；

六、将A溶液调配为碱性，加入超细粉体脂质体制备氨曲南混悬液，将氨曲南悬浮液冷冻干燥后用HQ-300型气流粉碎机制备超细粉体得成品，然后分装入瓶中，密封保存，瓶中充入惰性气体，惰性气体是指与成品不发生或／和不加速发生反应的气体。

8.根据权利要求7所述的氨曲南特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于，超细粉体成品粒径控制在2-3μm，药物氨曲南收率为92-98.6%。

9.根据权利要求7所述的氨曲南特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于，L-精氨酸为结晶性粉末；β晶型氨曲南为休止角小于47度粉末。

10.根据权利要求7所述的氨曲南特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于，A溶液与B溶液混合过程，向B溶液中滴加A溶液，滴加速度为5-lOml/min；乳状溶液喷雾条件为：进口温度为60-80℃，出口温度约40-50℃，喷嘴大小0.5mm-lmm，喷液流速5-lOml/min，压缩气流速度8-16L/min。