CN104829845B - 能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药高分子材料领域，具体涉及一种能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物及其制备方法。所述共聚物结构式如下：PBS—R—PEG，其制备方法是氮气保护下，向羧基封端的聚丁二酸‑丁二醇酯预聚物中，加入聚乙二醇和增粘扩链剂，进行增粘扩链反应。该方法不需要扩链设备、工艺简单、反应时间短；所得共聚物链段规整，具有两亲性、良好的生物降解性能和生物相容性，能够在水中自组装形成稳定的胶束，无毒性，在高分子药物控释方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药高分子材料领域，具体涉及一种能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物及其制备方法。
背景技术
两亲性嵌段共聚物在水溶液中能够形成稳定的胶束结构，这类物质可应用于包裹疏水性药物，为解决疏水性药物的溶解性、药物的控释等难题提供了有效手段。随着对两亲性嵌段共聚物胶束的深入研究发现，可生物降解两亲性嵌段共聚物胶束能够在人体内最终分解成能够被人体吸收的小分子，因此，这类物质由于具有良好的生物降解性能，其制备方法也受到了广泛关注。
目前，制备两亲性嵌段共聚物的方法很多。中国专利(公开号CN 103980466)采用阴离子聚合法制备了聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中国专利(公开号CN1412220)以乳酸水溶液和单封端的聚乙二醇或单封端的环氧乙烷与环氧丙烷共聚物按一定比例加入反应釜中，通过直接缩聚反应制备聚乳酸-聚乙二醇两嵌段共聚物。中国专利(公开号CN101503501)将聚合物二元醇、二异氰酸酯、扩链剂和封端剂按一定比例，采用常规的溶液聚合法制备可生物降解的两亲性多嵌段聚氨酯材料。上述专利报道了多种嵌段共聚物的制备方法，然而各方法中存在反应条件苛刻、反应时间长、副反应不易控制、采用有毒扩链剂等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的生物降解性能和生物相容性，同时又有两亲性，能够在水中自组装形成稳定胶束的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物；本发明同时提供其制备方法。
本发明所述的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物，其结构式如下：
PBS-R-PEG
其中，R为参与反应的增粘扩链剂，R分别和PBS的端羧基和PEG的端羟基反应，从而将PBS链段和PEG链段连接起来形成PBS-R-PEG多嵌段共聚物，增粘扩链剂为α-氰基丙烯酸酯类。
上述增粘扩链剂优选α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸丁酯或者α-氰基丙烯酸辛酯。
上述参与反应的增粘扩链剂用量为反应物总重量的0.05％～0.16％。
本发明优选以下制备步骤：
氮气保护下，向羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物中，加入聚乙二醇和增粘扩链剂，进行增粘扩链反应，得到能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物，又称聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇共聚物；
首先，将丁二酸和丁二醇混合，在160～200℃温度下进行酯化反应，酯化反应结束后，加入钛酸四丁酯催化剂，升高温度至170～260℃进行缩聚反应，反应至出现“爬杆现象”，缩聚反应结束，此时，得到羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物。
然后，充氮气将反应器中压力破至常压，加入聚乙二醇和增粘扩链剂，减压至30～100Pa，在220～240℃的温度下，反应1～3小时，得到能够生物降解两亲性聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇多嵌段共聚物。
上述制备方法中，所述丁二酸和丁二醇的投料摩尔比为1～1.3:1。
上述制备方法中，所述羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物的数均分子量为2.0×104～5.0×104。
上述制备方法中，所述聚乙二醇的数均分子量为0.5×104～1.25×104。
上述制备方法中，所述聚丁二酸-丁二醇酯预聚物与聚乙二醇的投料摩尔比为1:0.5～1.3。
本发明的制备方法，不需要扩链设备、反应时间较短，制备的聚合物结构规整。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的两亲性多嵌段共聚物是由聚乙二醇亲水段与聚丁二酸-丁二醇酯疏水段共聚而形成的，该物质具有两亲性、可生物降解、无毒、生物相容性好的特点，因此在生物医药领域有广阔的应用前景。
(2)本发明直接将羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物与聚乙二醇进行增粘扩链反应，不用通过双螺杆进行扩链反应，工艺设备简单。
(3)本发明采用的这种熔融增粘扩链合成多嵌段共聚物的方法，比离子聚合法、原子转移自由基法合成工艺条件简单易控，易于工业化生产。
(4)本发明的增粘扩链反应得到的共聚物，比从单体阶段采用熔融共聚所合成的共聚物结构规整，且反应时间较快。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
将118g丁二酸和90g丁二醇于反应器中混合，搅拌均匀，升温至180℃进行酯化反应，酯化结束后，加入0.172g钛酸四丁酯催化剂，升温至235℃，减压至30Pa进行缩聚反应，反应至聚合物出现“爬杆现象”，缩聚结束。得到数均分子量为2.0×104的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物，预聚物的产量为172g。然后，充氮气将反应压力破至常压，加入43g数均分子量为0.5×104的聚乙二醇和占本步骤反应物总重量0.06％的增连扩链剂α-氰基丙烯酸乙酯0.129g，在235℃条件下，减压至50Pa进行增粘扩链反应，反应1.5个小时，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇共聚物，其数均分子量为2.3×104。
实施例2
将118g丁二酸和90g丁二醇于反应器中混合，搅拌均匀，升温至180℃进行酯化反应，酯化结束后，加入0.344g钛酸四丁酯催化剂，升温至235℃，减压至30Pa进行缩聚反应，反应至聚合物出现“爬杆现象”，缩聚结束，得到数均分子量为2.5×104的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物，预聚物的产量为172g。然后，充氮气将反应压力破至常压，加入51g数均分子量为1.25×104的聚乙二醇、占本步骤反应物总重量的0.05％的增连扩链剂α-氰基丙烯酸丁酯0.112g，在225℃条件下，减压至30Pa进行增粘扩链反应，反应2个小时，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇共聚物，其数均分子量为3.5×104。
实施例3
将130g丁二酸和90g丁二醇于反应器中混合，搅拌均匀，升温至180℃进行酯化反应，酯化结束后，加入0.568g钛酸四丁酯催化剂，升温至235℃，减压至30Pa进行缩聚反应，反应至聚合物出现“爬杆现象”，缩聚结束，得到数均分子量为3.2×104的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物，预聚物的产量为184g。然后，充氮气将反应压力破至常压，加入45g数均分子量为0.8×104的聚乙二醇、占本步骤反应物总重量0.08％的增连扩链剂α-氰基丙烯酸辛酯0.187g，在240℃条件下，减压至80Pa进行增粘扩链反应，反应1个小时，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇共聚物，其数均分子量为3.8×104。
实施例4
将140g丁二酸和90g丁二醇于反应器中混合，搅拌均匀，升温至180℃进行酯化反应，酯化结束后，加入0.413g钛酸四丁酯催化剂，升温至235℃，减压至30Pa进行缩聚反应，反应至聚合物出现“爬杆现象”，缩聚结束，得到数均分子量为3.8×104的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物，预聚物的产量为194g。然后，充氮气将反应压力破至常压，加入72g数均分子量为1.1×104的聚乙二醇、占本步骤反应物总重量0.13％的增连扩链剂α-氰基丙烯酸乙酯0.334g，在220℃条件下，减压至100Pa进行增粘扩链反应，反应3个小时，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇共聚物，其数均分子量为4.3×104。
实施例5
将153g丁二酸和90g丁二醇于反应器中混合，搅拌均匀，升温至180℃进行酯化反应，酯化结束后，加入0.447g钛酸四丁酯催化剂，升温至235℃，减压至30Pa进行缩聚反应，反应至聚合物出现“爬杆现象”，缩聚结束，得到数均分子量为4.9×104的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物，预聚物的产量为207g。然后，充氮气将反应压力破至常压，加入65g数均分子量为1.2×104的聚乙二醇、占本步骤反应物总重量0.16％的增连扩链剂α-氰基丙烯酸辛酯0.434g，在235℃条件下，减压至60Pa进行增粘扩链反应，反应1.5个小时，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇共聚物，其数均分子量为5.5×104。
Claims (7)
1.一种能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：
氮气保护下，向羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物中，加入聚乙二醇和增粘扩链剂，进行增粘扩链反应，得到能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物；
包括以下步骤：
首先，将丁二酸和丁二醇混合，在160～200℃温度下进行酯化反应，酯化反应结束后，加入钛酸四丁酯催化剂，升高温度至170～260℃进行缩聚反应，反应至出现“爬杆现象”，缩聚反应结束，得到羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物；
然后，充氮气将反应器中压力破至常压，加入聚乙二醇和增粘扩链剂，减压至30～100Pa，在220～240℃的温度下，反应1～3小时，得到能够生物降解两亲性聚（丁二酸-丁二醇酯）-b-聚乙二醇多嵌段共聚物；
b为参与反应的增粘扩链剂，增粘扩链剂为α-氰基丙烯酸酯类。
2.根据权利要求1所述的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述增粘扩链剂为α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸丁酯或α-氰基丙烯酸辛酯。
3.根据权利要求1所述的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述增粘扩链剂的用量为反应物总重量的0.05%～0.16%。
4.根据权利要求1所述的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯预聚物的数均分子量为2.0×104～5.0×104。
5.根据权利要求1所述的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述聚乙二醇的数均分子量为0.5×104～1.25×104。
6.根据权利要求1所述的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述聚丁二酸-丁二醇酯预聚物与聚乙二醇的投料摩尔比为1:0.5～1.3。
7.根据权利要求1所述的能够生物降解的两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于所述增粘扩链反应，是在反应温度为220～240℃，反应压力为30～100Pa的真空条件下进行的。
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