CN104829496A - 双胍类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
双胍类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104829496A CN104829496A CN201510292417.4A CN201510292417A CN104829496A CN 104829496 A CN104829496 A CN 104829496A CN 201510292417 A CN201510292417 A CN 201510292417A CN 104829496 A CN104829496 A CN 104829496A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sdf
- dimethyl
- compound
- compound number
- imidodicarbonimidic diamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种双胍类化合物及其制备方法与应用。本发明优点在于：本发明设计、合成新型的抗辐射损伤系列化合物，发现了高效、低毒的具有减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平，或肿瘤辅助治疗，且可用于民用和军事领域抗辐射损伤的新型化合物；对本发明中的化合物进行了分子水平与整理动物药理活性测试，结果显示该类化合物普遍具有较好的体外活性与动物治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类双胍类化合物、其制备方法及其在制备减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平，或肿瘤辅助治疗，亦可用于民用和军事领域抗辐射损伤的应用。
背景技术
辐射对生物体的危害较大，可以直接作用于DNA、蛋白质及酶类，引起电离激发化学键断裂，使分子变性和细胞结构破坏；也可以作用于机体内水分子，使其发生电离和激发，产生大量的具有强氧化性能的自由基，间接使组织细胞变性、坏死，以致机体代谢紊乱，引起免疫、神经和内分泌系统的调节功能障碍等一系列病变。随着核能广泛应用于科技(如医疗放射技术等)、工农业生产及日常生活等各个领域，国人与放射线接触的机会日益增多，这不可避免地会给人们造成辐射损害。辐射造成的损伤已成为人们日益关注的公共卫生问题。因此，研究防治辐射损伤的各种手段、寻找积极有效的防治药物已经成为一个迫切解决的问题。
目前应用较早、效果较好的辐射防护剂是氨硫基类化合物，代表药物是氨磷汀。该药已被FDA批准用于处理放化疗引起的不良反应。但需要强调的是，氨磷汀缺点也非常突出，治疗指数很低，发挥疗效时所需要的剂量接近中毒剂量，同时只能静脉预防性用药，并且需要低温储存。其他药物，非常有潜力的就是激素类，主要是雌激素类制剂。药物相对稳定，毒副作用较低。但需要注意的是其雌激素效应极大地影响其广泛应用。其他一些化合物，如黄酮类、TLR配体、细胞因子和生长因子，在国外均有较大企业资助研究，部分开始进入一期临床，但其疗效以及安全性尚无定论，且部分药物成本极其昂贵，广泛应用令人质疑。总之，目前国内相关的安全、有效药物缺乏，临床迫切需要开发出毒性较小、疗效较佳的新药。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一类结构新颖的双胍类化合物。
本发明的第二个目的是提供该类双胍类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供该类双胍类化合物在制备预防或治疗减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平，或肿瘤辅助治疗，及其在民用和军事领域抗辐射损伤的应用。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
在本发明的第一方面，发明人在抗辐射药物研制过程中，发现了一类如式I所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药，具有治疗或减轻放射损伤，或辅助肿瘤治疗，及其在民用和军事领域抗辐射损伤作用。其结构式I为：
其中R选自C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羰基、C1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。
所述的“烷基”，除非另有说明，是指含有1-10个碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。所述的“烷氧基”指的是含氧的烷基。所述的烷氧基、烷硫基、烷羰基、烷氧基羰基等中涉及的烷基定义如上述。
所述的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的2-6个碳原子的直链或支链烃基。包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
所述的“芳基”，除非另有说明，是指含有6个碳原子的单环芳烃，10个碳原子的双环芳烃，14个碳原子的三环芳烃，且每个环上可以有1-4个取代基。芳基包括但不限于苯基，萘基，蒽基。
所述的“环烷基”，除非另有说明，是指含有3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃。环烷基包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基。
所述的“杂芳基”，是指5-8个原子的单环芳烃、8-12个原子的双环芳烃或11-14个原子的三环芳烃，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基。
所述的“杂环烷基”，是指含有3-8个原子的单环非芳烃烷基、8-12个原子的双环或11-14个原子的三环烃基，并且含有1个或多个杂原子(例如N，O，S)。杂环烷基包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基。
本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分与具有相反电性的带负电荷形成；或者由化合物中带负电荷的部分与正电荷形成。
本发明化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。
所述的“结构式Ⅰ的前药”通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式Ⅰ的至少一种化合物或其盐。
优选的，式Ⅰ中的R基团选自C1-10烷基、C1-6烷氧基，或选自下列结构单元：
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-6羰基。
更优选的，本发明的式(Ⅰ)化合物，选自以下化合物：
N,N-二甲基-N’-辛基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-106)；
N,N-二甲基-N’-(4-甲基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-111)；
N,N-二甲基-N’-(4-异丙基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-117)；
N,N-二甲基-N’-(3-甲氧基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-203)；
N,N-二甲基-N’-(2-氟苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-301)；
N,N-二甲基-N’-(3-氟苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-303)；
N,N-二甲基-N’-(4-氟苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-304)；
N,N-二甲基-N’-(3-三氟甲基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-400)；
N,N-二甲基-N’-(4-三氟甲氧基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-403)；
N,N-二甲基-N’-(3-氰基基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-505)；
N,N-二甲基-N’-(4-氰基基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-506)；
N,N-二甲基-N’-(3-氯苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-602)；
N,N-二甲基-N’-(3,4-二氯苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-901)；
N,N-二甲基-N’-(2,3-二氯苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-1001)。
本发明所列的化合物，如结构式与命名相冲突的，以化学结构式为准。
表1中列出了本发明的优选结构：
表1
本发明的化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式；包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及上述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药。
为实现上述第二个目的，本发明提供了上述化合物的制备方法：
(1)1,1-二甲基双胍盐酸盐与卤代烷或取代芳环苄卤在碱、催化剂的存在下反应生成N,N-二甲基-N’-(取代)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(I)；
(2)按照常规方法制备为药学上可接受的盐的形式。
为实现上述第三个目的，本发明还提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平的药物，或肿瘤辅助治疗药物，亦可用于制备民用和军事领域抗辐射损伤药物的应用。
优选的，本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备放射或化疗药物引起的造血功能损伤，辐射损伤引起的相关疾病药物。
优选的，用于制备放射或化疗药物引起的致死性损伤，辐射损伤引起的相关疾病药物。
本发明还提供了本发明所述的化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，它被用于制备辐射损伤性疾病药物。
本发明优点在于：
1、本发明采用经典药物设计技术和化学合成手段，设计、合成新型的抗辐射损伤系列化合物，发现了高效、低毒的具有减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平，或肿瘤辅助治疗，且可用于民用和军事领域抗辐射损伤的新型化合物；
2、对本发明中的化合物进行了分子水平与整理动物药理活性测试，结果显示该类化合物普遍具有较好的体外活性与动物治疗效果。
附图说明
图1. SDF-gf-106、SDF-gf-111、SDF-gf-117以及SDF-gf-203对ICR小鼠辐照小鼠生存时间的影响。N＝13。60Co-γ射线(7.0Gy)全身辐照，给药剂量均为300mg/kg，辐照后给药，给药3天。
图2. SDF-gf-301、SDF-gf-303、SDF-gf-304以及二甲双胍对ICR小鼠辐照小鼠生存时间的影响。SDF-gf-301组15只，二甲双胍组17只，其余N＝13。60Co-γ射线(7.0Gy)全身辐照，给药剂量均为300mg/kg，辐照后给药，给药3天。
图3. SDF-gf-400、SDF-gf-403、SDF-gf-505以及SDF-gf-506对ICR小鼠辐照小鼠生存时间的影响。N＝13。60Co-γ射线(7.0Gy)全身辐照，给药剂量均为300mg/kg，辐照后给药，给药3天。
图4. SDF-gf-602、SDF-gf-901以及SDF-gf-1001对ICR小鼠辐照小鼠生存时间的影响。SDF-gf-901组N＝15，其余N＝13。60Co-γ射线(7.0Gy)全身辐照，给药剂量均为300mg/kg，辐照后给药，给药3天。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1(SDF-gf-106的合成)
于250ml园底瓶中，加入二甲双胍2g(12mmol)，无水丙酮200ml，碘化钠3.4g(24mmol)，冰浴，搅拌，滴加入溴辛烷2.31g(12mmol)与无水丙酮10ml混合液，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。共室温反应32小时，后处理。
反应液过滤，滤液蒸干，得油状物2.2g。油状物以200-300目硅胶，流动相二氯甲烷:甲醇梯度分离得目标产物0.55g。产率19％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ6.86(s,4H),3.04(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),2.92(s,6H),1.46(m,2H),1.26(s,10H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS[M+H]242.41。
实施例2(SDF-gf-111的合成)
于250ml园底瓶中，加入二甲双胍2g(12mmol)，无水DMF 100ml，冰浴，搅拌，加入碘化钠3.4g(24mmol)，再滴加入4-甲基溴苄2.22g/1.68ml(12mmol)与无水MDF15ml混合液，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应15小时，后处理。
过滤，少许DMF洗涤。滤液蒸干，加入二氯甲烷，搅拌，得固体约得1.9g。固体以乙腈重结晶，得目标纯品1.28g。产率45％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.17(d,J＝7.9Hz,2H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),5.22(s,3H),4.12(s,2H),3.34(s,1H),2.77(s,6H),2.25(s,3H).HRMS[M+H]234.37。
实施例3(SDF-gf-117的合成)
于100ml园底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)，二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入4-异丙基溴苄2.56g/2.00ml(12mmol)，碘化钾3小粒，四丁基溴化铵0.1g，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。反应瓶中见少许无色固体。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应35小时，后处理。
过滤，得固体0.1g。滤液移至分液漏斗中，分岀有机层与水层，水层以二氯甲烷10ml提取三次，合并有机层，蒸去二氯甲烷，得油状物2.6g。固体与油状物以乙腈200ml重结晶，得无色固体1.1g。固体再以丙酮精制得纯品0.7g。产率22％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),5.21(s,4H),4.11(d,J＝15.3Hz,2H),2.82(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.77(s,6H),1.18(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS[M+H]262.40。
实施例4(SDF-gf-203的合成)
于100ml园底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)，二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入3-甲氧基溴苄2.41g/1.68ml(12mmol)，碘化钾3小粒，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。反应瓶中见无色固体。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应38小时，后处理。
过滤，固体放置，待处理。滤液移至分液漏斗中，分岀有机层与水层，水层以二氯甲烷15ml提取三次，合并有机层，蒸去二氯甲烷，得少量固体。合并固体约得1.6g。固体以乙腈重结晶，得目标纯品1.15g。产率38.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),5.20(s,4H),4.15(s,2H),3.71(s,3H),2.79(s,6H).HRMS[M+H]250.16。
实施例5(SDF-gf-301的合成)
于250ml园底瓶中，加入二甲双胍2g(12mmol)，无水乙腈200ml，冰浴，加入碘化钠3.4g(24mmol)，搅拌，再滴加2-氟氯苄1.73g/1.43ml(12mmol)与无水乙腈20ml混合液，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。共室温反应20小时，后处理。
过滤，滤液蒸干，得油状物约2.2g。油状物用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品1.8g。粗品再以中压柱反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得纯品目标物0.8g。产率28.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.18(dd,J＝14.8,7.7Hz,2H),6.59(s,4H),4.38(d,J＝4.7Hz,2H),2.95(s,6H).HRMS[M+H]238.32。
实施例6(SDF-gf-303的合成)
于250ml园底瓶中，加入二甲双胍2g(12mmol)，无水乙腈200ml，冰浴，加入碘化钠3.4g(24mmol)，搅拌，再滴加3-氟溴苄2.27g(12mmol)与无水乙腈20ml混合液，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应21小时，后处理。
过滤，滤液蒸干，得油状物约1.9g。粗品用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品1.6g。粗品再以中压柱反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得目标纯品0.75g。产率26.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.28–7.23(m,1H),7.15–7.09(m,2H),6.91(td,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.22(s,4H),4.19(s,2H),2.80(s,6H).HRMS[M+H]238.10。
实施例7(SDF-gf-304的合成)
于250ml园底瓶中，加入二甲双胍2g(12mmol)，无水乙腈200ml，冰浴，加入碘化钠3.4g(24mmol)，搅拌，再滴加4-氟溴苄2.27g(12mmol)与无水乙腈20ml混合液，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应21小时，后处理。
过滤，滤液蒸干，得油状物约2.0g。油状物用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品1.2g。粗品再以中压柱反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得目标纯品0.68g。产率23.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.34–7.29(m,2H),7.06–7.00(m,2H),5.19(s,4H),4.15(s,2H),2.79(s,6H).HRMS[M+H]238.22。
实施例8(SDF-gf-400的合成)
于100ml园底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)，二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入3-三氟甲基溴苄2.87g(12mmol)，碘化钾3小粒，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。反应瓶中未见无色固体。TLC跟踪仍有盐酸二甲双胍未反应完。共室温反应50小时，后处理。
滤液移至分液漏斗中，分岀有机层与水层，水层以二氯甲烷30ml提取三次，合并有机层，蒸去二氯甲烷，得油状物1.2。油状物以100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品0.8g。粗品再以中压柱反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得目标纯品0.35g。产率10.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.67(s,1H),7.62(d,J＝7.0Hz,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),6.59(s,4H),4.41(s,2H),2.95(s,6H).HRMS[M+H]288.37。
实施例9(SDF-gf-403的合成)
于100ml园底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)，二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入4-三氟甲氧基溴苄3.06g/1.92ml(12mmol)，碘化钾3小粒，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。反应瓶中见无色固体。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应42小时，后处理。
过滤，固体放置，待处理。滤液移至分液漏斗中，分岀有机层与水层，水层以二氯甲烷10ml提取三次，合并有机层，蒸去二氯甲烷，得少量固体。合并固体约得1.05g。固体以乙腈重结晶，得目标纯品0.7g。产率19.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),5.24(s,4H),4.19(s,2H),2.79(s,6H).HRMS[M+H]304.37。
实施例10(SDF-gf-505的合成)
于250ml园底瓶中，加入二甲双胍2g(12mmol)，无水DMF100ml，冰浴，加入碘化钠3.4g(24mmol)，搅拌，再滴加3-氰基溴化苄2.35g(12mmol)与无水DMF20ml混合液，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应60小时，后处理。
过滤，滤液蒸干，得油状物约1.8g。油状物用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品0.9g。粗品再以中压柱反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得目标纯品0.6g。产率20.1％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.74(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,4H),4.23(s,2H),2.81(s,6H).HRMS[M+H]245.34。
实施例11(SDF-gf-506的合成)
于250ml园底瓶中，加入二甲双胍2g(12mmol)，无水DMF100ml，冰浴，加入碘化钠3.4g(24mmol)，搅拌，再滴加4-氰基溴化苄2.35g(12mmol)与无水DMF20ml混合液，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应22小时，后处理。
过滤，滤液蒸干，得油状物约2.1g。油状物用100-200目硅胶(流动相：二氯甲烷:甲醇＝900:100)柱层析得目标物粗品1.35g。粗品再以中压柱反相分离，流动相：水/乙腈＝98/2，得目标纯品0.8g。产率27.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),5.28(s,4H),4.26(s,2H),2.81(s,6H).HRMS[M+H]245.31。
实施例12(SDF-gf-602的合成)
于100ml园底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)，二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入3-氯溴苄2.47g/1.58ml(12mmol)，碘化钾3小粒，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。反应瓶中见无色固体。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应21小时，后处理。
过滤，固体放置，待处理。滤液移至分液漏斗中，分岀有机层与水层，水层以二氯甲烷10ml提取三次，合并有机层，蒸去二氯甲烷，得少量固体。合并固体约得1.6g。固体以乙腈重结晶，得目标纯品1.05g。产率34.5％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.37(s,1H),7.27–7.22(m,2H),7.19–7.14(m,1H),5.22(s,4H),4.17(s,2H),2.80(s,6H).HRMS[M+H]254.44。
实施例13(SDF-gf-901的合成)
于100ml园底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)，二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入3,4-二氯氯苄2.35g/1.65ml(12mmol)，碘化钾3小粒，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。反应瓶中见无色固体。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应38小时，后处理。
过滤，固体放置，待处理。滤液移至分液漏斗中，分岀有机层与水层，水层以二氯甲烷10ml提取三次，合并有机层，蒸去二氯甲烷，得少量固体。合并固体约得1.6g。固体以乙腈重结晶，得目标纯品0.7g。产率20.2％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.55(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.25(s,4H),4.16(s,2H),2.80(s,6H).HRMS[M+H]289.22。
实施例14(SDF-gf-1001的合成)
于100ml园底瓶中，加入盐酸二甲双胍2g(12mmol)，二氯甲烷25ml，冰浴，加入25％氢氧化钠10ml，搅拌，澄清后再加入2,3-二氯氯苄2.35g/1.68ml(12mmol)，碘化钾3小粒，磁力搅拌，薄层色谱(TLC)跟踪反应(展开剂：二氯甲烷：甲醇:三乙胺＝4.3:0.7:3dr)。反应瓶中见无色固体。至盐酸二甲双胍几乎反应完。共室温反应29小时，后处理。
过滤，固体放置，待处理。滤液移至分液漏斗中，分岀有机层与水层，水层以二氯甲烷10ml提取三次，合并有机层，蒸去二氯甲烷，得少量固体。合并固体约得1.5g。固体以乙腈重结晶，得目标纯品0.6g。产率17.3％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.68(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),5.27(s,4H),4.24(s,2H),2.83(s,6H).HRMS[M+H]289.25。
实施例15SDF-gf类衍生物对小鼠辐射损伤的防护作用
根据辐射损伤的特点，在本部分实验中，检测了SDF-gf类衍生物对辐射损伤小鼠存活率的影响，评价了SDF-gf类衍生物对辐射损伤小鼠的保护作用。
1材料
1.1实验动物
ICR小鼠，雄性，体重22-26g左右，购自上海斯莱克动物科技公司。饲养于IVC系统中。实验期间，保持动物房室温在22℃左右，相对湿度70％左右，早8点至晚8点自动照明。动物自由进食，自由饮水。所有实验动物的使用，都得到动物管理机构的同意，符合相关的管理准则。所有的动物都得到了人性化的对待。
1.2主要试剂与药物
二甲双胍 武汉凯伦化学新材料有限公司
生理盐水 北京双鹤药业
羧甲基纤维素钠 上海生工生物科技有限公司
2实验方法
2.1动物分组、辐照情况
雄性ICR小鼠适应环境后，在辐照中心使用60Co-γ射线(7.0Gy)全身辐照动物。辐照后随机分组，每组动物根据实验要求10-17只不等。
2.2动物给药情况
辐照后随机分组，辐照1小时后给药，均采用灌胃给药，溶媒使用0.5％羧甲基纤维素钠，给药体积均为20ml/kg。给药剂量，根据预实验结果，SDF-gf类衍生物均使用300mg/kg，连续给药3天。
2.3SDF-gf类衍生物对辐射损伤小鼠生存率的影响
动物辐照以及给药情况同前，每组动物13-17只。具体分组情况：对照组，二甲双胍治疗组，SDF-gf-106，SDF-gf-111，SDF-gf-117，SDF-gf-203，SDF-gf-301，SDF-gf-303，SDF-gf-304，SDF-gf-400，SDF-gf-403，SDF-gf-505，SDF-gf-506，SDF-gf-602，SDF-gf-901，SDF-gf-1001。辐照后给药3天，连续观察20天，记录动物状态如自由活动、毛发、体重，并统计死亡情况。
2.4SDF-gf类衍生物以及二甲双胍小鼠急性毒性初步观察。
根据预实验，药物毒性较小，从3g/kg开始，依次递增到4g/kg以及5g/kg，初步确定0％死亡剂量以及100％死亡剂量，估算药物的半数致死剂量，初步确定毒性最小的药物，进一步确定半数致死量。
2.5数据统计与分析
生存率的比较采用Kaplan-Meier分析方法，Log-Rank用于评定生存曲线的差异。P＜0.05认为差异具有统计学显著性。卡方检验用于生存率的比较。采用SAS统计软件进行处理。
3结果
3.1SDF-gf类衍生物对辐射损伤小鼠状态及生存率的影响
各组动物分组、50％动物死亡时间、幸存动物、生存率等数据具体见表2。
表2. SDF-gf类衍生物各组动物生存情况分析表
| 分组 | 动物数 | 50％动物死亡时间(天) | 幸存动物 | 生存率 |
| 对照control | 13 | 9 | 0 | 0 |
| 二甲双胍 | 17 | 14 | 4 | 23％* |
| SDF-gf-106 | 13 | 9 | 0 | 0 |
| SDF-gf-111 | 13 | 8 | 0 | 0 |
| SDF-gf-117 | 13 | 8 | 0 | 0 |
| SDF-gf-203 | 13 | 9 | 0 | 0 |
| SDF-gf-301 | 15 | 17 | 7 | 47％* |
| SDF-gf-303 | 13 | 15 | 5 | 38％* |
| SDF-gf-304 | 13 | 8 | 1 | 8％ |
| SDF-gf-400 | 13 | 9 | 0 | 0％ |
| SDF-gf-403 | 13 | 10 | 0 | 0％ |
| SDF-gf-505 | 17 | 14 | 5 | 29％* |
| SDF-gf-506 | 13 | 16 | 4 | 31％* |
| SDF-gf-602 | 13 | 8 | 1 | 8％ |
| SDF-gf-901 | 15 | 低于半数死亡(33％) | 10 | 67％*# |
| SDF-gf-1001 | 15 | 15 | 3 | 20％* |
注释：生存率*P<0.05与对照组比较，#P<0.05与二甲双胍组比较。
ICR小鼠经7.0Gy60Co-γ辐照后，从5天始小鼠渐出现懒动、毛发干枯、食欲差、体重逐渐下降；给药后20天，对照组、SDF-gf-106、SDF-gf-111、SDF-gf-117以及SDF-gf-203处理组动物均全部死亡。与对照组比较，SDF-gf-106、SDF-gf-111、SDF-gf-117以及SDF-gf-203生存时间均没有显著变化，对动物生存率没有影响。具体见图1。
与对照组比较，SDF-gf-304对动物生存时间没有显著影响，13只动物，仅仅1只动物存活。SDF-gf-301、SDF-gf-303、以及二甲双胍处理组，动物的生存时间显著延长，生存曲线右移，50％动物存活时间也有显著提高(表2)，20天生存率分别为47％，38％以及23％。SDF-gf-301和SDF-gf-303动物生存率较二甲双胍组有较大的提高。具体见图2。
与对照组比较，SDF-gf-400以及SDF-gf-403对动物生存曲线以及生存率均没有显著地影响。SDF-gf-505、SDF-gf-506均显著地延长动物生存时间，提高50％动物存活时间。动物生存率分别为33％以及31％。具体结果见图3。
与对照组比较，SDF-gf-602对动物生存时间以及生存率均没有影响。SDF-gf-901以及SDF-gf-1001均能显著地延长动物生存时间，并提高升高动物生存率，SDF-gf-901以及SDF-gf-1001处理组动物生存率分别为67％以及22％。具体见图4。更为重要的是，SDF-gf-901对动物生存以及动物生存时间较二甲双胍组具有显著地增加(P<0.05)。
3.2SDF-gf类衍生物以及二甲双胍小鼠急性毒性初步观察。
所有药物均给予单次灌胃给药，在3g/kg剂量均无动物死亡(n＝5)。灌胃给药剂量达到4g/kg时，SDF-gf-301以及二甲双胍未出现动物死亡，二者的半数致死量分别是5.3g/kg以及5.2g/kg。
4.结论
根据以上实验结果，SDF-gf-301，SDF-gf-303，SDF-gf-505，SDF-gf-506，SDF-gf-901，SDF-gf-1001以及二甲双胍均能显著地延缓辐照损伤动物生存时间，延长其生存率。与二甲双胍比较，SDF-gf-301、SDF-gf-303、SDF-gf-1001对动物生存有一定的提高，其中SDF-gf-901对动物生存时间以及动物生存率均较二甲双胍组有显著地增加。SDF-gf-301以及二甲双胍安全性最好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物的结构式如下式I所示：
其中R选自C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6羰基、C1-6烷氧羰基、羰基氨基、取代的羰基氨基、磺酰基氨基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环烷基、取代杂环烷基、杂芳基或取代杂芳基。
2.根据权利要求1所述的双胍类化合物，其特征在于，所述的式I中的R基团选自C1-10烷基、C1-6烷氧基，或选自下列结构单元：
其中，R1、R2各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或C1-6羰基。
3.根据权利要求1所述的双胍类化合物，其特征在于，所述的双胍类化合物选自以下化合物：
N,N-二甲基-N’-辛基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-106)；
N,N-二甲基-N’-(4-甲基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-111)；
N,N-二甲基-N’-(4-异丙基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-117)；
N,N-二甲基-N’-(3-甲氧基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-203)；
N,N-二甲基-N’-(2-氟苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-301)；
N,N-二甲基-N’-(3-氟苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-303)；
N,N-二甲基-N’-(4-氟苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-304)；
N,N-二甲基-N’-(3-三氟甲基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-400)；
N,N-二甲基-N’-(4-三氟甲氧基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-403)；
N,N-二甲基-N’-(3-氰基基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-505)；
N,N-二甲基-N’-(4-氰基基苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-506)；
N,N-二甲基-N’-(3-氯苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-602)；
N,N-二甲基-N’-(3,4-二氯苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-901)；
N,N-二甲基-N’-(2,3-二氯苯甲基)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺(化合物编号SDF-gf-1001)；
其化学结构式如下表所示，如结构式与命名相冲突的，以化学结构式为准：
4.根据权利要求1-3任一所述的双胍类化合物的各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药。
5.一种如权利要求1-3任一所述的双胍类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1,1-二甲基双胍盐酸盐与卤代烷或取代芳环苄卤在碱、催化剂的存在下反应生成如式I所述的N,N-二甲基-N’-(取代)亚氨基二碳亚氨酸二酰胺；
(2)按照常规方法制备为药学上可接受的盐的形式。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求1-4任一所述的化合物或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药。
7.根据权利要求1-4任一所述的双胍类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，其特征在于，用于制备减轻放射或化疗药物引起的造血功能损伤，升高血液细胞水平的药物，或用于制备肿瘤辅助治疗药物，或用于制备民用和军事领域抗辐射损伤药物。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，用于制备放射或化疗药物引起的造血功能损伤，辐射损伤引起的相关疾病药物。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，用于制备放射或化疗药物引起的致死性损伤，辐射损伤引起的相关疾病药物。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，用于制备辐射损伤性疾病药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510292417.4A CN104829496B (zh) | 2015-06-01 | 2015-06-01 | 双胍类化合物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510292417.4A CN104829496B (zh) | 2015-06-01 | 2015-06-01 | 双胍类化合物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104829496A true CN104829496A (zh) | 2015-08-12 |
| CN104829496B CN104829496B (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=53807744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510292417.4A Expired - Fee Related CN104829496B (zh) | 2015-06-01 | 2015-06-01 | 双胍类化合物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104829496B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107400070A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-11-28 | 清华大学 | 双胍类探针及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020950A1 (en) * | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| CN102725263A (zh) * | 2010-01-06 | 2012-10-10 | 韩诺生物制药株式会社 | 双胍衍生物、其制备方法以及包含所述双胍衍生物作为活性成分的药物组合物 |
| CN102871991A (zh) * | 2012-10-24 | 2013-01-16 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 二甲双胍在对放化疗损伤起保护作用的药物中的应用 |
-
2015
- 2015-06-01 CN CN201510292417.4A patent/CN104829496B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020950A1 (en) * | 1994-02-03 | 1995-08-10 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Therapeutic guanidines |
| CN102725263A (zh) * | 2010-01-06 | 2012-10-10 | 韩诺生物制药株式会社 | 双胍衍生物、其制备方法以及包含所述双胍衍生物作为活性成分的药物组合物 |
| CN102871991A (zh) * | 2012-10-24 | 2013-01-16 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 二甲双胍在对放化疗损伤起保护作用的药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 许国顺等: "mTOＲ 信号通路对造血干细胞调控作用研究进展", 《中国药理学通报》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107400070A (zh) * | 2017-07-12 | 2017-11-28 | 清华大学 | 双胍类探针及其制备方法 |
| CN107400070B (zh) * | 2017-07-12 | 2020-03-27 | 清华大学 | 双胍类探针及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104829496B (zh) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6933964B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法 | |
| MX2015002695A (es) | Derivados biciclicos fusionados de sulfamoilo y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b. | |
| CN1419552A (zh) | 2－氨基－3－烷基嘧啶酮衍生物作为GSK3β抑制剂 | |
| CA2882786A1 (en) | Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases. | |
| CA2919552C (en) | 1,3-disubstituted cyclopentane derivatives | |
| CN101050213A (zh) | 9－脂肪氨基取代小檗碱衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用 | |
| CN103450112A (zh) | 一种n-桥连接的含氮五元杂环化合物及其制备与用途 | |
| KR20180086258A (ko) | 술폰아마이드 유도체 및 그 제조방법과 응용 | |
| KR20240055751A (ko) | Bcl-2 패밀리 단백질을 분해하는 화합물 및 이의 의약에서의 응용 | |
| WO2023279938A1 (zh) | 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用 | |
| CA3144075A1 (en) | Pharmaceutically active pyrazolo-pyridone modulators of dcn1/2-mediated cullin neddylation | |
| CN102627685B (zh) | 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CA1265139A (en) | Amides and ester of 2-¬n-(morpholinoalkyl) aminosulfonyl|-nitrobenzoic acids, useful as adjuncts to radiation therapy | |
| AU2014318748A1 (en) | Novel anthranilic amides and the use thereof | |
| CN104829496B (zh) | 双胍类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN109422664B (zh) | 一类干扰素调节剂及其制备方法和用途 | |
| CN102234275B (zh) | 治疗失眠的氘代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| CN103435562B (zh) | 6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物及其用途 | |
| US20210238207A1 (en) | Compositions and methods relating to molecular cerium-oxide nanoclusters | |
| CA3191714A1 (en) | Benzylamine derivative, preparation method therefor and use thereof | |
| CN103122002A (zh) | 具有抗肿瘤活性的萘醌类化合物 | |
| JP7157769B2 (ja) | 鎮痛剤化合物 | |
| CN1063436C (zh) | 氟烷基/链烯基取代的苯甲酰基胍，其制备方法和用途 | |
| CN105439889B (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN103965202B (zh) | 二环稠合杂环化合物、其制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170315 Termination date: 20180601 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |