CN104825459A - 一种甘草次酸组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘草次酸组合物，其特征在于，包括18α-甘草次酸和18β-甘草次酸，且所述的18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔质量比为：（2-15）：1。本发明所述的甘草次酸组合物的治疗效果明显优于甘草次酸单一组分，且在有效剂量范围中的相当用药剂量下效果优势明显。本发明同时公开了上述的甘草次酸组合物在制备治疗癌症药物上的应用。采用本发明所述的甘草次酸组合物用于治疗癌症不但减少了用药的总剂量，从而降低了毒副作用所带来的有害效应，且本发明所述组合物充分应用了不同构型成分的特性，为甘草次酸能够得到更加广泛及有效的应用提供依据。此外，本发明制备方法简单、成本低且无环境污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种甘草次酸组合物及其应用，属于医药化学技术领域。
背景技术
甘草次酸是从天然植物药甘草（Glycyrrhiza Uralensis）的根中提取的甘草酸经过水解后精制而得。药理实验证明，甘草次酸作为甘草酸在体内代谢的产物，在血液中能够得到很好的吸收，其药理应用因而也比较广泛。甘草次酸通过诱导肿瘤细胞的凋亡和分化、阻滞细胞周期、抑制肿瘤多药耐药性以及抑制促癌剂的诱癌作用等方式，对肝癌、肺癌、胃癌及白血病等多种肿瘤细胞系的体外生长具有广泛的抑制作用，同时对正常体细胞的毒性较小。
天然甘草中的甘草酸存在两种差向异构体18α体和18β体，其中以18β体为主。
由于构型上的差异，18α体的位阻效应，使其亲脂性大于18β体，在体内易与受体蛋白结合。根据药代动力学研究表明18α-甘草次酸吸收后能迅速分布，并且集中分布于肝脏组织中，且短时间内肝脏的药物浓度要明显高于18β-甘草次酸，但是在其他脏器及血液中的药物浓度却都比18β-甘草次酸要低。因而，如果想要达到理想的治疗效果，不得不增加剂量，从而也就增加了用药的风险。
发明内容
为了克服现有技术问题，本发明的目的在于提供一种能够单独使用、治疗效果好、毒副作用小的甘草次酸组合物及其应用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种甘草次酸组合物，其特征在于，包括18α-甘草次酸和18β-甘草次酸，且所述的18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔质量比为：（2-15）：1。
进一步，所述的18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔质量比优选为：（5-15）：1。更为优选为所述的18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔质量比为（5-10）：1。
一种上述的甘草次酸组合物在制备治疗癌症药物上的应用。
进一步，所述的甘草次酸组合物的有效治疗剂量为20-500mg。优选为：所述的甘草次酸组合物的有效治疗剂量为20-200mg。进一步优选为所述的甘草次酸组合物的有效治疗剂量为50-100mg。
本发明的有益效果为：本发明所述的甘草次酸组合物的治疗效果明显优于甘草次酸单一组分，且在有效剂量范围中的相当用药剂量下效果优势明显。采用本发明所述的甘草次酸组合物用于治疗癌症不但减少了用药的总剂量，从而降低了毒副作用所带来的有害效应，且本发明所述组合物充分应用了不同构型成分的特性，为甘草次酸能够得到更加广泛及有效的应用提供依据。此外，本发明制备方法简单、成本低且无环境污染。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明。
实施例1：
制备18α-甘草次酸：
取18α-甘草酸二铵盐100kg，加入400kg质量分数18%硫酸乙醇溶液，加热回流8小时，冷却，过滤，晾干，得到18α-甘草次酸酯41.2kg。上述甘草次酸酯中加入123.6kg质量分数为15%的氢氧化钠水溶液，加热回流至溶液澄清，冷却，加盐酸调至pH2-3，过滤，得18α-甘草次酸36.5kg，经检测符合国家相关药品质量标准。
实施例2：
制备18β-甘草次酸：
取18β-甘草酸100kg，加入6倍量30%硫酸水溶液，于100℃ 回流6小时，伴随剧烈搅拌；反应结束后放冷、抽滤，并用去离子水洗涤至pH不变化。置于50℃烘干后，即得18β-甘草次酸粗品；18β-甘草次酸粗品用10倍量氯仿溶解，加热至沸腾并保温10min后趁热过滤，滤液浓缩至干，置于50℃烘干；再将烘干品8倍量30%乙醇于80℃水浴溶解，低温冷析结晶，过滤烘干，即得成品18β-甘草次酸46.6kg，经检测符合国家相关药品质量标准。
实施例3：
取18α-甘草次酸90 mg和18β-甘草次酸10 mg，经充分混匀后得到甘草次酸组合物。
实施例4：
取18α-甘草次酸60 mg和18β-甘草次酸20 mg，经充分混匀后得到甘草次酸组合物。
实施例5：
取18α-甘草次酸150mg和18β-甘草次酸70 mg，经充分混匀后得到甘草次酸组合物。
1、甘草次酸组合物对人肝癌HepG2细胞增殖的实验研究一：
1.1药品
三组不同摩尔比的甘草次酸组合物，18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔比分别为： 3：1（A组）， 9：1（B组）， 15：1（C组）；
人肝癌HepG2细胞购自中科院上海细胞库。
1.2实验方法
分别设置正常对照组、18α-甘草次酸组和18β-甘草次酸组以及各甘草次酸组合物组（A组、B组和C组），，药物均按实验要求配制成50 umol/L浓度，将配置好的各组药物溶液分别作用于培养的人肝癌HepG2细胞上，通过MTT法检测各组药物对人肝癌HepG2细胞增殖的影响，并对结果进行组间t检验，见表1：
表1 甘草次酸组合物对人肝癌HepG2细胞增殖的影响（Mean±SEM，n=3）
注：a，各药物组与正常对照组相比较，p＜0.05；b，组合物各组分别与每个单药组比较，p＜0.05。
检测结果表明，18α-甘草次酸、18β-甘草次酸及其组合物对人肝癌HepG2细胞的增殖均有显著的抑制作用；甘草次酸组合物组对人肝癌HepG2细胞的增殖抑制作用较两药独用更好，有显著性差异（组合物A除外）。另外，在三种甘草次酸组合物组中，又以B组的抑制作用最显著，即18α-甘草次酸和18β-甘草次酸摩尔比为9：1时效果最好。
2、甘草次酸组合物对人肝癌HepG2细胞增殖的实验研究二：
将浓度依次为1umol/L、10umol/L、25umol/L、50umol/L、100umol/L的甘草次酸组合物B组药液，分别加入培养的人肝癌HepG2细胞上，通过MTT法检测各组药物对人肝癌HepG2细胞增殖的影响，并对结果进行统计学分析，见表2：
表2 甘草次酸组合物对人肝癌HepG2细胞增殖的影响（Mean±SEM，n=3）
上述结果表明，甘草次酸组合物B组对于人肝癌HepG2细胞的增殖抑制作用呈现出剂量依赖性关系；用回归法求出甘草次酸组合物B组对HepG2细胞增殖的半数抑制浓度为32.7 umol/L，均低于18α-甘草次酸的38.5umol/L和18β-甘草次酸的41.7umol/L。
综合上述实验结果可知：甘草次酸组合物较单独运用18α-甘草次酸、18β-甘草次酸来说，一方面其一定程度上提高了对人肝癌细胞增殖的抑制作用，从而更有助于改善肝癌治疗的疗效，另一方面其用药剂量也相对减少，从而有助于降低副反应的发生率及危害程度。
甘草次酸组合物对裸鼠移植瘤凋亡的影响实验：
3.1 试剂、细胞及动物
羧甲基纤维素钠（CMC-Na），购自国药集团。人肝癌HepG2细胞购自中科院上海细胞库。3周龄BALB/C雄性裸鼠，购自上海斯莱克实验动物中心。
3.2 实验方法
用人肝癌HepG2细胞建立裸鼠移植瘤模型，待皮下移植瘤形成后，将裸鼠随机分为组合物干预组和模型对照组，每天分别给予组合物混悬液（2%CMC-Na助悬）和对照溶剂，干预3周，末次给药后24小时，处死裸鼠，剥离移植瘤，称重、测量长短径，按公式：IR=（1-组合物干预组瘤重/对照组瘤重）×100%，计算抑瘤率。数据及结果见表3、表4：
表3 甘草次酸组合物对于HepG2裸鼠移植瘤体积的影响（mm 3 ）
表4 甘草次酸组合物对于HepG2裸鼠移植瘤重量的影响（g）
上述结果经过统计学分析表明，药物组和阳性对照组相比，移植瘤体积、重量均显著性地小于对照组（p＜0.05），根据公式计算抑瘤率为33.66%±1.98%，即甘草次酸组合物对人肝癌细胞株HepG2裸鼠皮下移植瘤具有生长抑制作用。
本发明按照上述实施例进行了说明应当理解，上述实施例不以任何形式限定本发明，凡采用等同替换或等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种甘草次酸组合物，其特征在于，包括18α-甘草次酸和18β-甘草次酸，且所述的18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔质量比为：（2-15）：1。
2.根据权利要求1所述的一种甘草次酸组合物，其特征在于，所述的18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔质量比为：（5-15）：1。
3.根据权利要求1或2所述的一种甘草次酸组合物，其特征在于，所述的18α-甘草次酸和18β-甘草次酸的摩尔质量比为：（5-10）：1。
4.一种如权利要求1所述的甘草次酸组合物在制备治疗肝癌药物上的应用。
5.根据权利要求4所述的一种甘草次酸组合物在制备治疗癌症药物上的应用，其特征在于，所述的甘草次酸组合物的有效治疗剂量为20-500mg。
6.根据权利要求4或5所述的一种甘草次酸组合物在制备治疗癌症药物上的应用，其特征在于，所述的甘草次酸组合物的有效治疗剂量为20-200mg。
7.根据权利要求6所述的一种甘草次酸组合物在制备治疗癌症药物上的应用，其特征在于，所述的甘草次酸组合物的有效治疗剂量为50-100mg。
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