CN104825393B - 一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及到一种兽药新剂型，具体涉及的是一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂及其制备方法。本发明所提供的硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂具有靶向性好、质量稳定、包封率高等优点。本发明所提供的硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体使用方便，具有主动与被动靶向作用，药物经注射后浓集于靶器官发生作用，降低了药物损失，提高疗效，并减少了对其他器官的毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及到一种兽药新剂型，具体涉及的是一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
头孢喹肟是动物专用第四代头孢类抗生素，是一种抗菌广谱、高效的头孢类抗生素，较第三代头孢具有更加广泛的抗菌谱和更强的杀菌作用。其内在抗菌活性强于前三代头孢菌素，与前三代头孢相比，四代头孢用量小、治疗细菌敏感性强、血浆半衰期长，五肾毒性。其对金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓假单孢菌、肠细菌科(大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏柠檬酸菌、粘质沙雷菌)都有极强的杀灭作用。对猪胸膜肺炎放射线杆菌、猪副嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪支原体、链球菌等细菌引起的呼吸道疾病(胸膜肺炎、肺炎)效果显著。对禽可控制由顽固性大肠杆菌、沙门氏菌、绿脓杆菌以及葡萄球菌等引起的拉稀、腹泻、心包炎肝周炎等症以及鸭浆膜炎也有特效。
目前上市销售的硫酸头孢喹肟制剂为油注射液，该剂型较粘稠，通针困难，注射时给动物带来疼痛并可能对注射部位照成损伤，形成局部组织坏死，且只有少量药物能达到病灶部位，造成药物浪费，增大产生毒副作用以及耐药性的可能，且制备成本较高。采用该技术方案制备出的酸头孢喹肟肺靶向脂质体，80％粒度分布于5-10μm，粒径分布均匀，质量稳定，同时具有主动与被动靶向作用，注射后浓集于靶器官发生作用，提高了疗效，降低了对其他器官的毒副作用。
发明内容
一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，由按重量份的下列组分组成：
所述磷脂为蛋黄卵磷脂或氢化蛋黄卵磷脂或大豆磷脂或氢化大豆磷脂中的一种；
所述抗氧化剂为维生素E或BHA或BHT或PG中的一种或几种；
所述肺导向分子为D-葡萄糖或D-甘露糖或甘露醇中的一种；
所述冻干保护剂为蔗糖或葡萄糖或乳糖或甘露醇或海藻糖中的一种；
优选的磷脂选自氢化大豆磷脂；
优选的抗氧化剂为维生素E；
优选的肺导向分子为D-葡萄糖；
优选的冻干保护剂为蔗糖。
一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制备方法，具体步骤如下：
1)称取处方量的磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶于氯仿-甲醇溶液中，置于反应容器中，于35℃下水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂,在器壁上形成均匀透明的空白脂质体薄膜；
2)将配方量的肺导向分子和硫酸头孢喹肟加入到注射用水溶液中，加入2mol/L氢氧化钠溶液至药物溶解，使用缓冲液调节至pH6～7，将溶液加入到步骤1)所得盛有脂质体薄膜的反应容器中，于25℃常压下搅拌乳化水合30min，再升温至30℃搅拌乳化1-2h，即得脂质体溶液，再将计量份的冻干保护剂溶解于上述溶液中，得混悬液；
3)将步骤2)所得的混悬液灌装于西林瓶后，放入冷冻干燥箱中，-40℃预冻2h，抽真空至13.33pa，板温以10℃/h的速度缓慢升温至-10℃，维持温度10h，以20℃/h的速度快速升温至30℃，维持温度至干燥结束；
4)将西林瓶封口压盖，以60Co射线10kGy剂量辐射灭菌5h，即得到成品。
步骤1)所述的氯仿-甲醇溶液，氯仿与甲醇的体积之比为10:1；
步骤1)所述的磷脂与氯仿-甲醇溶液的质量体积比为1:2g/ml；
步骤2)所述的缓冲溶液为0.2mol/L磷酸盐缓冲液；
步骤2)所述的硫酸头孢喹肟与注射用水的质量体积比为4-6:100g/ml。
本发明通过控制以下关键点，制备了一种质量更加稳定且疗效更加可靠的酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，克服了现有硫酸头孢喹肟注射液技术中的不足：
以磷脂为脂质体膜的主要膜材，通过调节磷脂与胆固醇的配比调节膜的流动性，提高包封率减少渗漏率，在冻干过程中加入保护剂，维持产品蓬松形态并保护药物有效成分。
本发明采用薄膜分散法制备脂质体，因其能获得粒径较大的多室脂质体。通过选择合适的有机溶剂以及旋蒸温度，使得成膜均匀。
磷脂与胆固醇在氯仿-甲醇(10:1)溶剂中有较好的溶解性，伴随着溶剂的挥发易于成膜，多次实验证明，磷脂与氯仿-甲醇溶液质量体积比为1:2g/ml时成膜性最好；脂质体在PH至6-7磷酸盐缓冲液中水合，在此PH下脂质体性质最为稳定，过高或过低容易使脂质体膜材水解；实验证明当硫酸头孢喹肟与注射用水的质量体积比为4-6:100g/ml时包封率最高；通过控制乳化转速，既能使得脂质体分散均匀，又能获得粒径尽量大的脂质体，使得80％的脂质体粒度分布于5-10μm，维持了粒度与脂质体稳定性的平衡，注射后可被肺部毛细血管床机械性滤取而具有被动靶向性；同时选择具有中纬线3-0H和4-0H的单糖作为肺组织导向分子，与肺表面活性物质蛋白A和D特异性识别，对肺部具有主动靶向作用，且利用脂质体相变温度(41-54℃)与高温的病灶部位温度相近来控制脂质体在的释放，使之具有“双重主动靶向”功能。因药物特异浓集于肺病灶部位部，减少了对靶器官以外组织的损伤。
脂质体包封率在一定范围内，随温度升高而升高，但温度过高会使脂质体膜流动性增加而导致药物渗漏加速，反而会引起包封率降低，实验证明于25℃常压下搅拌乳化水合30min，再升温至30℃搅拌乳化1-2h可获得最佳包封率。因此本发明对乳化温度采用先低温后升温的原则，使脂质体在形成过程中包入更多的药物，提高包封率至85％以上，包封率高，质量稳定。
综上所述，本发明所提供的硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂具有靶向性好、质量稳定、包封率高等优点。本发明所提供的硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体使用方便，具有主动与被动靶向作用，药物经注射后浓集于靶器官发生作用，降低了药物损失，提高疗效，并减少了对其他器官的毒副作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例一：
一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，由按重量份的下列组分组成：
具体步骤如下：
(1)精密称取150g蛋黄卵磷脂、30g胆固醇、和0.02gPG溶于300ml氯仿-甲醇溶液中，置于反应容器中，35℃水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂,在器壁上形成均匀透明的薄膜；
(2)将1gD-甘露糖和20g硫酸头孢喹肟加入500ml注射用水中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液至药物溶解，加入0.2mol/L磷酸盐缓冲液调节pH至6.5,将溶液加入到步骤1)所得盛有脂质体薄膜的反应容器中，25℃常压下搅拌乳化水合30min，转速为300r/min，再升温至30℃搅拌乳化1h，即得脂质体溶液，再将5g蔗糖溶解于上述溶液中，得混悬液；
(3)将步骤2)所得的混悬液灌装于西林瓶后，放入冷冻干燥箱中，-40℃预冻2h，抽真空至13.33pa，板温以10℃/h的速度缓慢升温至-10℃，维持温度10h，以20℃/h的速度快速升温至30℃，维持温度至干燥结束；
(4)将西林瓶封口压盖，以60Co射线10kGy剂量辐射灭菌5h，即得到成品。
实施例二：
一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，由按重量份的下列组分组成：
具体步骤如下：
(1)精密称取180g蛋黄卵磷脂、50g胆固醇、和0.05gBHA溶于360ml氯仿-甲醇溶液中，置于反应容器中，35℃水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂,在器壁上形成均匀透明的薄膜；
(2)将2gD-甘露糖和25g硫酸头孢喹肟加入500ml注射用水中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液至药物溶解，加入0.2mol/L磷酸盐缓冲液调节pH至6.5,将溶液加入到步骤1)所得盛有脂质体薄膜的反应容器中，25℃常压下搅拌乳化水合30min，转速为300r/min，再升温至30℃搅拌乳化1h，即得脂质体溶液，再将8g甘露醇溶解于上述溶液中，得混悬液；
(3)将步骤2)所得的混悬液灌装于西林瓶后，放入冷冻干燥箱中，-40℃预冻2h，抽真空至13.33pa，板温以10℃/h的速度缓慢升温至-10℃，维持温度10h，以20℃/h的速度快速升温至30℃，维持温度至干燥结束；
(4)将西林瓶封口压盖，以60Co射线10kGy剂量辐射灭菌5h，即得到成品。
实施例三
一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，由按重量份的下列组分组成：
具体步骤如下：
(1)精密称取20Kg蛋黄卵磷脂、6Kg胆固醇、和10gBHT溶于40L氯仿-甲醇溶液中，置于反应容器中，35℃水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂,在器壁上形成均匀透明的薄膜；
(2)将300g甘露醇和3Kg硫酸头孢喹肟加入50L注射用水中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液至药物溶解，加入0.2mol/L磷酸盐缓冲液调节pH至6.5,将溶液加入到步骤1)所得盛有脂质体薄膜的反应容器中，25℃常压下搅拌乳化水合30min，转速为300r/min，再升温至30℃搅拌乳化1h，即得脂质体溶液，再将1Kg海藻糖溶解于上述溶液中，得混悬液；
(3)将步骤2)所得的混悬液灌装于西林瓶后，放入冷冻干燥箱中，-40℃预冻2h，抽真空至13.33pa，板温以10℃/h的速度缓慢升温至-10℃，维持温度10h，以20℃/h的速度快速升温至30℃，维持温度至干燥结束；
(4)将西林瓶封口压盖，以60Co射线10kGy剂量辐射灭菌5h，即得到成品。
硫酸头孢喹肟脂质体靶向性评价
小鼠静脉注射2mg/kg硫酸头孢喹肟靶向脂质体和肌肉注射市售注射液12h后小鼠血液、心、肝脏、脾脏、肺、肾脏的生物利用度AUC和消除半衰期T1/2β参数对比见下表-1。
分别以相对摄取率re,靶向效率te和峰浓度比Ce来衡量硫酸头孢喹肟脂质体的靶向性。相对摄取率是硫酸头孢喹肟注射液和脂质体在各器官或组织的AUC的比值,re＝AUC脂质体/AUC注射液。靶向效率指各器官的AUC与全血的AUC的比值,te＝AUC组织器官/AUC血液。峰浓度比是溶液和脂质体在各器官或组织的AUC的比值,Ce＝(Cmax)脂质体/(Cmax)注射液。结果见表-2。
表-1
表-2
上表结果表明:①硫酸头孢喹肟注射液在小鼠心、肝、脾、肺、肾组织中分布明显高于血液中的分布,而且在所有组织中的半衰期都较长。②与注射液组相比,硫酸头孢喹肟靶向脂质体组肝、脾中的分布较高。这是因为肝脾组织中富含网状内皮细胞,脂质体混悬液中部分小于5μm的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取。③硫酸头孢喹肟靶向脂质体在肺中的分布远远高于其他组织,与注射液组相比,硫酸头孢喹肟浓度大大提高,同时AUC值增加了7.4倍,消除半衰期从16h提高到24h,说明硫酸头孢喹肟靶向脂质体在小鼠肺部有一定的缓慢释放。④与注射液组相比,脂质体组在血液中的分布大大减少,AUC值为35％,T1/2β也从原来的34h降低到20.6h。这是因为硫酸头孢喹肟靶向脂质体更容易被富含网状内皮细胞的肝脾组织摄取,而且由于主动和被动靶向,大多数分布在肺部,从而进入血液中的药量减少。用靶向性评价参数进行靶向性分析,比较靶向系数te发现,脂质体给药后,显著改变了硫酸头孢喹肟在体内组织的分布,注射液组体内组织靶向分布趋势为脾,肝、肾、肺、心、血液,肺中的靶向百分比仅为11％,脂质体组体内组织靶向分布改变为肺、肝、脾、肾、心和血液,其中肺部靶向百分比提高到122.55％。脂质体组相对于注射液组对硫酸头孢喹肟的相对摄取率re为8.397(>1)；峰浓度比Ce为14.10(>1)远远高于其他组织。实验表明,硫酸头孢喹肟靶向脂质体不仅提高了肺部靶向性,在肺部还具有一定的缓释作用。
硫酸头孢喹肟靶向脂质体质量评价
形态及粒径分布
使用透射电镜照片可见脂质体外观圆整，通过激光粒径分布仪器测得其粒径90％以上在5-10μm。
含量测定
检测波长的确定
取少量硫酸头孢喹肟对照品，以磷酸盐缓冲液溶解，以磷酸盐缓冲液为空白对照，200-400nm扫描；再取少量硫酸头孢喹肟靶向脂质体透析液同上扫描，最大吸收波长为270nm。
标准曲线的制备
精密称取硫酸头孢喹肟标准品2.5mg,用缓冲液(磷酸盐缓冲,pH6.5)溶解，使用50mL容量瓶定容。分别移取0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0mL定容液于7个10mL容量瓶,并用磷酸盐缓冲定容(即浓度依次为0、5、10、15、20、25、30μg/mL),空白对照采用制备脂质体中用的磷酸盐缓冲(pH＝6.5),紫外分光光度计于270nm处测定吸光度(A),以吸光度(A)对浓度(C)线性回归,得回归方程A＝0.048C+0.0113,R2＝0.9999(n＝7)。结果显示:硫酸头孢喹肟-0.2mol/L磷酸盐缓冲液浓度在5～30ug/mL范围内吸光度与浓度呈较好的线性关系。
含量测定
取硫酸头孢喹肟靶向脂质体10mL/瓶,加入5ml无水乙醇破膜,PH6.5磷酸盐缓冲缓冲液定容至50mL,在270nm处测吸光值A,带入回归方程，计算出m。
包封率的测定
采用透析法分离-紫外比色方法测定硫酸头孢喹肟靶向脂质体包封率,吸取硫酸头孢喹肟靶向脂质体10mL,加入5ml无水乙醇破膜,并定容至50mL,在270nm处测吸光值,记为A1,同时另取硫酸头孢喹肟靶向脂质体10mL,加入一定长度的透析袋内,两端用绳子固定,放在盛有15mL相应磷酸盐缓冲透析介质的烧杯中,将此烧杯置于定时恒温磁力搅拌器上搅拌1小时,共3次,将透析液合并定容至50mL,在270nm处测吸光值，记为A2，带入回归方程，计算出m总和m游，按下式计算包封率：包封率＝(m总-m游)/m总×100％。
加速稳定性试验
加速试验在40℃，75％±5％条件下进行
从加速6月试验数据可以看出，各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，有效说明了本发明制的的样品质量稳定，符合标准要求。
Claims (8)
1.一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，由按重量份的下列组分组成：
所述磷脂为蛋黄卵磷脂或氢化蛋黄卵磷脂或大豆磷脂或氢化大豆磷脂中的一种；
所述抗氧化剂为维生素E或BHA或BHT或PG中的一种或几种；
所述肺导向分子为D-葡萄糖或D-甘露糖或甘露醇中的一种；
所述冻干保护剂为蔗糖或葡萄糖或乳糖或甘露醇或海藻糖中的一种；
所述的硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制备方法，具体步骤如下：
1)称取处方量的磷脂、胆固醇、抗氧化剂溶于氯仿-甲醇溶液中，置于反应容器中，于35℃下水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂,在器壁上形成均匀透明的空白脂质体薄膜；
2)将处方量的肺导向分子和硫酸头孢喹肟加入到注射用水溶液中，加入2mol/L氢氧化钠溶液至药物溶解，使用缓冲液调节至pH6～7，将溶液加入到步骤1)所得盛有脂质体薄膜的反应容器中，于25℃常压下搅拌乳化水合30min，再升温至30℃搅拌乳化1-2h，即得脂质体溶液，再将计量份的冻干保护剂溶解于上述溶液中，得混悬液；
3)将步骤2)所得的混悬液灌装于西林瓶后，放入冷冻干燥箱中，-40℃预冻2h，抽真空至13.33pa，板温以10℃/h的速度缓慢升温至-10℃，维持温度10h，以20℃/h的速度快速升温至30℃，维持温度至干燥结束；
4)将西林瓶封口压盖，以60Co射线10kGy剂量辐射灭菌5h，即得到成品；
步骤2)所述的硫酸头孢喹肟与注射用水的质量体积比为4-6:100g/ml。
2.如权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，所述的磷脂选自氢化大豆磷脂。
3.如权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，所述的抗氧化剂为维生素E。
4.如权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，所述肺导向分子为D-葡萄糖。
5.如权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，所述冻干保护剂为蔗糖。
6.如权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，步骤1)所述的氯仿-甲醇溶液，氯仿与甲醇的体积之比为10:1。
7.如权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，步骤1)所述的磷脂与氯仿-甲醇溶液的质量体积比为1:2g/ml。
8.如权利要求1所述的一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂，其特征在于，步骤2)所述的缓冲溶液为0.2mol/L磷酸盐缓冲液。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 272073 Shandong city of Jining province high tech Zone Shixian Road No. 1688 Applicant after: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Address before: 272073 Shandong city of Jining province Shixian Road No. 1688 Applicant before: SHANDONG LUKANG RECORD PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A lung targeted liposome preparation of cefquinoxime sulfate and its preparation method Effective date of registration: 20231027 Granted publication date: 20171110 Pledgee: Bank of Communications Ltd. Jining branch Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2023980063066 |