CN104817465A

CN104817465A - 索法地尔杂质a及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN104817465A
Application number: CN201510157986.8A
Authority: CN
Inventors: 赫亚征; 刘伟军; 周雄飞; 王磊; 邱建华; 余盛刚
Original assignee: PULUO MEDICINES TECH Co Ltd ZHEJIANG
Current assignee: APELOA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.; ZHEJIANG APELOA JIAYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2015-04-03
Publication date: 2015-08-05
Anticipated expiration: 2035-04-03
Also published as: CN104817465B

Abstract

本发明公开了一种索法地尔杂质A及其制备方法，属于医药化工领域。该索法地尔杂质A的结构如式(Ⅷ)所示。该索法地尔杂质A制备时，从2,3,5,6-四氟-4-甲基苯甲酸为原料，经七步反应得到杂质A。通过对索法地尔杂质A的合成，为索法地尔的质量控制提供合格的对照品。

Description

索法地尔杂质A及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物的杂质及其制备方法，尤其涉及一种索法地尔杂质A及其制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

索法地尔(Salfaprodil)，化学名为2-羟基-5-{[2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苄基]氨基}苯甲酸钾，其结构式如下所示：

索法地尔是一种中等强度的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也是一种强力的抗氧化剂，具备双重神经保护作用，可同时阻断NMDA受体介导的兴奋毒性和机体的氧化应激反应，其保护神经功能的效果可持续超过28天，提供了广泛的神经保护作用，扩大了治疗时间窗。

公告号为CN1309703C的中国专利申请公开了索法地尔可用于治疗脑血管和神经系统疾病和症状中的常规或病理性神经性疾病。具体而言，索法地尔用于预防和治疗血栓栓塞、缺血性中风、出血性中风、脑血管痉挛、脑老化、外伤性脑损伤、外伤性脊髓损伤、心搏停止、动脉低血压、低血糖症、缺氧症和组织缺氧。索法地尔还可以有效地用于缓解神经变性疾病，如亨廷顿症、阿尔茨海默氏症、老年痴呆、小脑退化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森症、唐氏综合症、癫痫、多发梗塞性痴呆和脑炎。

随着国内外检测水平的不断提高，对索法地尔质量提出了更高的要求，目前未见索法地尔相关杂质及制备工艺的报道。

发明内容

本发明提供了一种索法地尔杂质A及其制备方法，该索法地尔杂质A可以用作索法地尔的质量分析时的标准品。

一种索法地尔杂质A，其结构如式(Ⅷ)所示：

所述索法地尔杂质A的分子式为C₁₅H₉F₆NO₃。

该索法地尔杂质A为索法地尔生产过程中出现的一项杂质，其含量大小关系到索法地尔的成品的质量。本发明确定了该杂质的准确结构，从而可以对索法地尔中该杂质的含量进行准确的定量，可以帮助生产过程中对该杂质含量的控制。

所述索法地尔杂质A具有¹HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm):7.40(t,1H,CH),7.08(d,1H,Ar),6.94(dd,1H,Ar),6.78(d,1H,Ar),4.38(s,2H,CH₂)，其中各峰±0.1ppm。

所述索法地尔杂质A具有¹³CNMR(125MHz，DMSO)δ(ppm):171.95,153.35,140.18,122.04,121.93,121.76,117.64,112.55,111.26,110.99,109.11,107.20,36.14，其中各峰±0.1ppm。

本发明还提供了一种所述的索法地尔杂质A制备方法，包括以下步骤：

(A)化合物(Ⅰ)与醇进行酯化反应得到化合物(Ⅱ)；

(B)化合物(Ⅱ)与溴化试剂进行溴化反应得到化合物(Ⅲ)；

(C)化合物(Ⅲ)进行水解反应得到化合物(Ⅳ)；

(D)化合物(Ⅳ)与氟化试剂进行氟化反应得到化合物(Ⅴ)；

(E)在还原剂的作用下，化合物(Ⅴ)进行还原反应得到化合物(Ⅵ)；

(F)在碱的作用下，化合物(Ⅵ)和羟基保护试剂进行取代反应得到化合物(Ⅶ)；

(G)在碱的作用下，化合物(Ⅶ)和5-氨基水杨酸进行缩合反应得到所述的索法地尔杂质A；

步骤(A)中，所述的酯化反应在酸的作用下进行；

反应温度为50～70℃，所述的酸为硫酸、对甲苯磺酸、盐酸、磷酸、硼酸、二氯亚砜；优选为硫酸或对甲苯磺酸。

步骤(A)中，所述的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

步骤(B)中，所述溴化试剂选自溴素、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因，优选为N-溴代丁二酰亚胺或溴素，所用溶剂为四氯化碳或二氯甲烷。

步骤(C)中，所述化合物(Ⅲ)在第一溶剂中回流。所述的第一溶剂选自吡啶衍生物，所述化合物(Ⅲ)和吡啶衍生物作用，转变为不稳定的双吡啶衍生物盐，该盐遇到水后，很容易水解为羰基化合物。

进一步的，所述吡啶衍生物选自吡啶、甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶，

步骤(C)中，所述化合物(Ⅲ)经回流原料全部转化消失，得到回流产物；得到的回流产物与水混合进行水解，水中搅拌半个小时后得到水解产物。

作为优选，步骤(C)操作过程如下：将化合物(Ⅲ)在吡啶中回流，待原料全部消失，将反应液倒入水中进行水解。

作为优选，步骤(D)中，所述的氟化试剂为双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或二乙胺基三氟化硫。

步骤(E)中，所述的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化锂、二异丁基氢化铝和红铝中的至少一种。作为优选，所述的还原剂为氢化铝锂，反应温度为-20～0℃。

步骤(F)中，所述的酰化试剂选自对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯。

步骤(F)中，所述酰化反应结束后用盐酸调节溶液的pH，二氯甲烷萃取，浓缩后得到磺酰化产物。

步骤(G)中，所述缩合反应中所用的碱选自无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述的有机碱为三乙胺或吡啶。

步骤(G)中，所述缩合反应结束后，经过水洗，减压浓缩有机溶剂得到粗产品，在经过柱层析精制得到杂质A。

作为优选，步骤(F)和步骤(G)中，所用碱独立地选自三乙胺和吡啶中的一种。

本发明所述索法地尔杂质A的制备方法，反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应；各步的反应溶剂和反应试剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和反应试剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂和反应试剂的用量；各步骤的反应溶剂可根据本领域技术人员的知识进行选择，如醇类、酮类、醚类等；各步骤的后处理方法可根据本领域技术人员的知识进行选择，如萃取，蒸馏等。

本发明还提供了一种所述的索法地尔杂质A在索法地尔的质量控制中的应用，所述的索法地尔杂质A作为对照品。采用该索法地尔杂质A作为对照品，可以对索法地尔中的杂质进行定性和定量分析，该定性和定量分析方法为HPLC法。

本发明提供的索法地尔杂质A及其制备方法，其有益效果是：合成高纯度的索法地尔杂质A，可作为索法地尔成品检测分析中的杂质A标准品，从而提升索法地尔成品检测分析对杂质A的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高索法地尔成品质量；同时，可以研究该杂质对药物活性和毒副作用的影响。

附图说明

图1为实施例8中的索法地尔的HPLC图谱；

图2为实施例8中的索法地尔杂质A的HPLC图谱；

图3为实施例8中的混合样品的HPLC图谱。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1化合物(Ⅱ)的合成

将2.0g 2,3,5,6-四氟-4-甲基苯甲酸溶于40mL甲醇中，加入几滴浓硫酸，回流1个小时，减压浓缩除去溶剂，饱和碳酸钠水溶液调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用水洗，无水硫酸钠干燥；过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩的到化合物(Ⅱ)2.1g，收率100％。

实施例2化合物(Ⅲ)的合成

将0.5g化合物(Ⅱ)溶于7mL四氯化碳中，向其中加入4.8g N-溴代丁二酰亚胺和催化量的偶氮二异丁腈，回流反应4个小时；冷却至室温，过滤，滤液无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品未经纯化，直接用于下一步化合物(Ⅳ)的制备。

实施例3化合物(Ⅳ)的合成

向实施例2得到的2.3mmol化合物(Ⅲ)中加入5mL 2,6-二甲基吡啶，回流反应，待原料消失后，将反应液倒入水中搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱柱层析，得化合物(Ⅳ)0.34g，两步收率63％。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm):10.34(s,1H,CHO),4.04(s,3H,CH₃)。

实施例4化合物(Ⅴ)的合成

向0.23g化合物(Ⅳ)中加入1.80g二乙胺基三氟化硫，反应完成后，向其中加入大量二氯甲烷，随后加入水淬灭反应，有机相经饱和碳酸钠洗涤一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥；过滤后，滤液浓缩，粗品经硅胶柱柱层析，得化合物(Ⅴ)0.22g，收率85％。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm):7.44(t,1H,CH),3.95(s,3H,CH₃)。

实施例5化合物(Ⅵ)的合成

将0.26g化合物(Ⅴ)溶于5mL四氢呋喃中，在-20℃下，加入100mg氢化铝锂，随后升温至0℃，反应两个小时，向其中加入5mL稀盐酸(1mol/L)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱柱层析，得化合物(Ⅵ)0.19g，收率83％。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ(ppm):6.95(t,1H,CH),4.87(d,2H,CH₂),2.06(brs,1H,OH)

实施例6化合物(Ⅶ)的合成

将0.19g化合物(Ⅴ)溶于5mL二氯甲烷中，向其中加入0.1g三乙胺，随后，加入0.21g对甲苯磺酰氯，反应4个小时，用5mL稀盐酸(1mol/L)淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，并用水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品未经纯化，直接用于下一步化合物(Ⅳ)的制备。

实施例7化合物(Ⅷ)的合成

将0.33g 5-氨基水杨酸，0.83mmol化合物Ⅶ和适量0.3g三乙胺溶于10mL二氯甲烷中，反应一个小时后，反应液水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱柱层析，得化合物(Ⅷ)0.26g，收率86％，纯度为99.7％。

¹HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm):¹HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm):7.40(t,1H,CH),7.08(d,1H,Ar),6.94(dd,1H,Ar),6.78(d,1H,Ar),4.38(s,2H,CH₂)。

¹³CNMR(125MHz，DMSO)δ(ppm):171.95,153.35,140.18,122.04,121.93,121.76,117.64,112.55,111.26,110.99,109.11,107.20,36.14。

实施例8索法地尔杂质A的定性分析

参照专利CN1309703C的合成方法制得索法地尔样品，采用HPLC测得该索法地尔样品的图谱，见图1。

采用HPLC测得实施例7获得化合物(Ⅷ)的图谱，见图2。

最后向索法地尔样品中加入少量的化合物(Ⅷ)，采用HPLC分析获得HPLC图谱，见图3。

从图1～图3可以看出索法地尔杂质A的出峰位置为6.7min，该杂质为索法地尔样品中6.7min处杂质。

Claims

1.一种索法地尔杂质A，其特征在于，结构如式(Ⅷ)所示：

2.根据权利要求1所述索法地尔杂质A，其特征在于，具有¹HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：7.40(t,1H,CH),7.08(d,1H,Ar),6.94(dd,1H,Ar),6.78(d,1H,Ar),4.38(s,2H,CH₂)，其中各峰±0.1ppm；

具有¹³CNMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：171.95,153.35,140.18,122.04,121.93,121.76,117.64,112.55,111.26,110.99,109.11,107.20,36.14，其中各峰±0.1ppm。

3.一种如权利要求1或2所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(A)化合物(Ⅰ)与醇进行酯化反应得到化合物(Ⅱ)；

(B)化合物(Ⅱ)与溴化试剂进行溴化反应得到化合物(Ⅲ)；

(C)化合物(Ⅲ)进行水解反应得到化合物(Ⅳ)；

(D)化合物(Ⅳ)与氟化试剂进行氟化反应得到化合物(Ⅴ)；

(E)在还原剂的作用下，化合物(Ⅴ)进行还原应得到化合物(Ⅵ)；

4.根据权利要求3所述索法地尔杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(A)中，所述的酯化反应在酸催化作用下进行；

反应温度为50-70℃，所述的酸为硫酸或对甲苯磺酸。

5.根据权利要求3所述索法地尔杂质A的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素，所用溶剂为四氯化碳或二氯甲烷。

6.根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤(C)操作过程如下：将化合物(Ⅲ)在吡啶中回流，待原料全部消失，将反应液倒入水中进行水解。

7.根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤(D)中，所述的氟化试剂为双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或二乙胺基三氟化硫。

8.根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤(E)中，所述的还原剂为四氢铝锂，反应温度为-20-0℃。

9.根据权利要求3所述的索法地尔杂质A制备方法，其特征在于，步骤(F)和步骤(G)中，所用碱独立地选自三乙胺和吡啶中的一种。

10.一种如权利要求1或2所述的索法地尔杂质A在索法地尔的质量控制中的应用，其特征在于，所述的索法地尔杂质A作为对照品。