CN104784709A - 增强ct造影和被动靶向的金纳米粒子及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种增强CT造影和被动靶向的金纳米粒子及制备方法。金纳米粒子粒径为12～14nm；外可见光吸收峰位于510～530nm。金纳米粒子表面修饰含有巯基或/和氨基官能团的表面活性剂。该方法制得特定粒径范围内的金纳米粒子解决了金纳米粒子同时具有良好的被动靶向能力及优异CT造影能力的问题；金纳米粒子高度稳定，有效延长在体内的循环时间，有利于进一步表面功能化作为载体或靶向分布；该方法工艺简单，重复性好，绿色无污染，便于扩大规模生产。

Description

增强CT造影和被动靶向的金纳米粒子及制备方法

技术领域

本发明涉及一种适用于生物医学成像领域的非离子型造影剂，尤其是涉及一种在12～14nm粒径范围内具有增强CT造影和被动靶向的金纳米粒子及制备方法。

背景技术

X射线计算机断层扫描(X-ray Computed Tomography，CT)是临床最常用的非侵入性成像手段之一，其具有适用范围广泛、效率高、成本低等优点。通过CT造影剂的使用能够提高特定组织之间的CT值差异，提高造影能力，从而在病灶区域得到更好更精准的CT图像。

金纳米粒子作为CT造影剂是目前代替临床使用造影剂的最佳选择之一。金元素由于具有高密度和高原子序数，从而拥有良好的X射线衰减吸收，而且每单位质量的金元素提供的X射线衰减吸收是每单位质量的碘元素的约2.7倍。其还具有很好的化学稳定性、循环时间长等明显的优势。因此，金纳米粒子是理想的CT造影剂。另外，金纳米粒子很容易进行表面改性，通过表面改性能使金纳米粒子与相应的靶向细胞或组织结合并累积，因而能作为造影剂用于多种疾病的诊断。

目前，球形金纳米粒子的制备方法趋于成熟，而且其在CT成像领域的研究越来越多，但是现有报道的研究中，球形金纳米粒子的粒径对其CT造影能力的影响很不明确，研究者选用的金纳米粒子的粒径差异很大，然而适合于生物体内诊断应用的金纳米粒子的粒径是有一定要求的。这是因为粒径过大的金纳米粒子的进胞情况较差，不利于被动靶向，毒性也相应增大；粒径过小的粒子代谢较快，不利于被动靶向和体内长循环。

因此，有必要确定一个最佳的粒径范围使金纳米粒子既具有优异的CT造影效果，同时具有良好的被动靶向能力。我们在化学还原法的基础上进行改进，合成一系列不同粒径的金纳米粒子，通过研究分析可得，在相同条件下，金纳米粒子的粒径在12～14nm范围内具有明显优于其他粒径的CT造影能力。

发明内容

本研究的目的旨在提供一种在12～14nm粒径范围具有优异CT造影的球形金纳米粒子的制备方法，重点解决了金纳米粒子同时具有良好的被动靶向能力及优异CT造影效果的问题。

本发明的技术方案如下：

一种增强CT造影和被动靶向的金纳米粒子，金纳米粒子粒径为12～14nm；外可见光吸收峰位于510～530nm。

金纳米粒子表面修饰含有巯基或/和氨基官能团的表面活性剂。

合成的球形金纳米粒子，表面修饰含有巯基或/和氨基官能团的表面活性剂，分散性好，无沉淀或团聚现象，其粒径在12～14nm，有很好的进胞情况，不仅具有优于传统造影剂碘海醇的CT造影效果，而且相对于20nm以下的金纳米粒子都具有更优越的CT造影效果。

本发明主要原料为：金前驱体、还原剂、pH调节剂、具有巯基或/和氨基官能团的表面活性剂等。

本发明的球形金纳米粒子的制备方法，其步骤如下：

1)将浓度为2～5mmol/L的还原剂溶液和浓度为0.1～0.5mmol/L的pH调节剂溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8；通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在80～100℃温度下，边搅拌边加入浓度为20～30mmol/L的前驱体溶液，反应5～30min，得到紫红色透明溶液，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.06～0.20mmol/L表面活性剂的水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中；在20～30℃温度下，反应进行12～24h；

5)然后离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

所述的前驱体指含有金元素的盐，包括氯金酸、醋酸金中的一种或两种的组合。

所述的还原剂，包括柠檬酸钠、抗坏血酸、双氧水中的一种或几种的组合。

所述的pH调节剂，包括柠檬酸、氢氧化钠、盐酸中的一种或几种的组合。

所述的表面活性剂，包括末端巯基的聚乙二醇、巯基乙酸聚乙二醇酯、聚亚乙基亚胺中的一种或几种的组合。

所述金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为3～5:1。

所述的球形金纳米粒子的制备过程均是在氩气保护下进行。

所述的球形金纳米粒子为CT造影剂，应用于肿瘤的诊断和治疗的造影剂使用。

该方法中，通过化学还原法制备得到的金纳米溶胶具有良好的稳定性，以及在体外、体内优异的CT造影效果。

性能测试如下:

(1)pH稳定性测试

向所述金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3～10)，室温放置30min后,进行紫外可见光光谱测试，进行pH稳定性评价。本发明中制备得到的纳米粒子在510～530nm处出现了明显的吸收峰。这是金纳米粒子的表面等离子体共振(SPR)峰，表明本发明中成功制备得到了金纳米粒子，所述金纳米粒子在不同pH(3～10)条件下具有良好的稳定性。

(2)体外X-射线衰减性能测试

往所述金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制不同金浓度梯度(0.001～0.039M)的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，进行体外X-射线衰减性能测试。测试结果表明，所述金纳米粒子表现出优于传统造影剂碘海醇的X-射线衰减系数。参照说明书附图2。

(3)体内CT造影效果测试

取所述金纳米粒子溶解于无菌PBS缓冲液(pH＝7.2)中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙大，淋巴循环缺失，造成肿瘤区域具有增强高通透性和滞留效应(EPR效应)，因此纳米颗粒会在肿瘤区域累积即被动靶向。测试结果表明，注射12～14nm金纳米粒子的造影剂后，肿瘤区域的CT造影效果相对于注射20nm以下其它粒径金纳米粒子显著增强，这也表明12～14nm的金纳米粒子的被动靶向能力得到增强。

本发明的优点主要在于：(1)该方法制得特定粒径范围内的金纳米粒子解决了金纳米粒子同时具有良好的被动靶向能力及优异CT造影能力的问题；(2)该方法制得的金纳米粒子表面有一层末端巯基的聚乙二醇、巯基乙酸聚乙二醇酯或聚亚乙基亚胺为稳定剂，使得金纳米粒子高度稳定，有效延长在体内的循环时间，有利于进一步表面功能化作为载体或靶向分布；(3)该方法工艺简单，重复性好，绿色无污染，便于扩大规模生产。

附图说明

图1：实施例1中所述的球形金纳米粒子的透射电镜照片。

图2：实施例1中所述的金纳米粒子与碘海醇的体外X射线衰减系数比较。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作出详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，所给出的详细实施方式和过程，是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

实施例1：

1)将浓度为2.5mmol/L的柠檬酸钠溶液和浓度为0.2mmol/L的柠檬酸溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在90℃温度下，边搅拌边加入浓度为24mmol/L的氯金酸溶液，反应20min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.06mmol/L末端巯基的聚乙二醇水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为5:1。在27℃温度下，反应进行24h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为13.2nm；球形金纳米粒子的透射电镜照片如图1所示。

往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数,如图2所示。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射13.2nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

实施例2：

1)将浓度为2.5mmol/L的柠檬酸钠溶液和浓度为0.2mmol/L的柠檬酸溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在100℃温度下，边搅拌边加入浓度为30mmol/L的醋金酸溶液，反应30min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.12mmol/L的巯基乙酸聚乙二醇酯水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为4.5:1。在20℃温度下，反应进行12h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

制备的巯基乙酸聚乙二醇酯修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为14nm。往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，巯基乙酸聚乙二醇酯修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射14nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

实施例3：

1)将浓度为2.0mmol/L的抗坏血酸溶液和浓度为0.5mmol/L的柠檬酸溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在90℃温度下，边搅拌边加入浓度为24mmol/L的氯金酸溶液，反应5min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.08mmol/L末端巯基的聚乙二醇水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为4:1。在30℃温度下，反应进行12h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为13nm。往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射13nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

实施例4：

1)将浓度为2.0mmol/L的抗坏血酸溶液和浓度为0.1mmol/L的氢氧化钠溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在90℃温度下，边搅拌边加入浓度为24mmol/L的醋酸金溶液，反应20min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.08mmol/L的聚亚乙基亚胺水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为3.5:1。在25℃温度下，反应进行24h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

制备的聚亚乙基亚胺修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为13.5nm。往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，聚亚乙基亚胺修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射13.5nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

实施例5：

1)将浓度为5.0mmol/L的双氧水溶液和浓度为0.4mmol/L的柠檬酸溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在80℃温度下，边搅拌边加入浓度为20mmol/L的氯金酸溶液，反应20min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.06mmol/L末端巯基的聚乙二醇水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为3:1。在25℃温度下，反应进行12h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为12.8nm。往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射12.8nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

实施例6：

1)将浓度为3.0mmol/L的双氧水溶液和浓度为0.4mmol/L的柠檬酸溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在100℃温度下，边搅拌边加入浓度为28mmol/L的醋酸金溶液，反应20min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.20mmol/L的聚亚乙基亚胺水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为3:1。在25℃温度下，反应进行18h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

制备的聚亚乙基亚胺修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为12nm。往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，聚亚乙基亚胺修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射12nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

实施例7：

1)将浓度为2.5mmol/L的柠檬酸钠和抗坏血酸溶液和浓度为0.2mmol/L的柠檬酸溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在100℃温度下，边搅拌边加入浓度为24mmol/L的氯金酸和醋酸金溶液，反应20min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.10mmol/L的巯基乙酸聚乙二醇酯与末端巯基的聚乙二醇水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为5:1。在27℃温度下，反应进行20h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

巯基乙酸聚乙二醇酯与末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为13nm。往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，巯基乙酸聚乙二醇酯与末端巯基的聚乙二醇修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射13nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

实施例8：

1)将浓度为2.5mmol/L的双氧水溶液和浓度为0.5mmol/L的氢氧化钠溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8以内。通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在100℃温度下，边搅拌边加入浓度为25mmol/L的氯金酸和醋酸金溶液，反应20min，得到紫红色透明溶液，停止加热，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.12mmol/L末端巯基的聚乙二醇与聚亚乙基亚胺水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中，其中金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为4:1。在25℃温度下，反应进行12h；

5)将最终合成的产物离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

末端巯基的聚乙二醇与聚亚乙基亚胺修饰的金纳米粒子分散性好，无沉淀或团聚现象，能长期保持稳定，其平均粒径约为14nm。往金纳米溶胶中滴加0.1M的盐酸或氢氧化钠调节其pH值(3.0、5.0、7.0、10.0)，室温放置30min后,其紫外可见光谱图没有发生明显的偏移和改变，表明其具有良好的稳定性。

往金纳米溶胶中添加一定量的去离子水，配制金浓度梯度为0.039、0.034、0.030、0.025、0.020、0.015、0.010、0.008、0.006、0.004、0.002、0.OO1M的样品。同时，以临床用碘海醇为对照材料，用去离子水稀释出相应碘浓度的样品，对这两组材料进行CT成像测试，末端巯基的聚乙二醇与聚亚乙基亚胺修饰的金纳米粒子表现出优于碘海醇的X射线衰减系数。

取所述金纳米粒子分散于无菌PBS缓冲液中，制备金浓度为0.1M的造影剂溶液。取三只建立了人宫颈癌肿瘤模型的裸鼠(约25g)，通过尾静脉注射0.2mL的造影剂溶液，24小时后进行肿瘤模型CT成像测试。测试结果表明，注射14nm金纳米粒子的造影剂后，在肿瘤区域CT造影效果显著增强，这也说明该金纳米粒子具有优良的被动靶向能力。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种增强CT造影和被动靶向的金纳米粒子，其特征是金纳米粒子粒径为12～14nm；外可见光吸收峰位于510～530nm。

2.如权利要求1所述的粒子，其特征是金纳米粒子表面修饰含有巯基或/和氨基官能团的表面活性剂。

3.本发明所述的球形金纳米粒子的制备方法，其特征步骤如下：

1)将浓度为2～5mmol/L的还原剂溶液和浓度为0.1～0.5mmol/L的pH调节剂溶液加入带有加热和搅拌装置的密闭反应器中，调节pH至6～8；通入惰性气体氩气，排除空气；

2)在80～100℃温度下，边搅拌边加入浓度为20～30mmol/L的前驱体溶液，反应5～30min，得到紫红色透明溶液，降至室温，离心洗涤；

3)配制浓度为0.06～0.20mmol/L表面活性剂的水溶液；

4)将步骤2)的产物添加到步骤3)的体系中；在20～30℃温度下，反应进行12～24h；

5)然后离心洗涤，溶解于去离子水中，配制成金纳米溶胶。

4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的前驱体指含有金元素的盐，包括氯金酸、醋酸金中的一种或两种的组合。

5.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的还原剂，包括柠檬酸钠、抗坏血酸、双氧水中的一种或几种的组合。

6.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的pH调节剂，包括柠檬酸、氢氧化钠、盐酸中的一种或几种的组合。

7.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的表面活性剂，包括末端巯基的聚乙二醇、巯基乙酸聚乙二醇酯、聚亚乙基亚胺中的一种或几种的组合。

8.如权利要求3所述的方法，其特征是所述金纳米粒子中金与表面活性剂的摩尔比为3～5:1。

9.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的球形金纳米粒子的制备过程均是在氩气保护下进行。

10.增强CT造影和被动靶向的金纳米粒子应用于肿瘤的诊断和治疗的CT造影剂。