CN102908633B - 一种多功能的金银核壳纳米颗粒及制备方法 - Google Patents
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Abstract
多功能金银核壳结构纳米颗粒，以银纳米壳层包裹的金纳米颗粒，并以巯基聚乙二醇分子对银核壳结构纳米颗粒进行表面修饰；其中金纳米核颗粒尺寸在3~20nm之间，银纳米壳厚度在2~12nm之间。尤其是以经过碱液活化的四羟甲基氯化磷为还原剂，首先还原氯金酸制备超细金纳米颗粒，再以该纳米粒子为晶核，还原硝酸银溶液，制备银纳米壳层包裹的金银核壳结构纳米粒子，再通过尾端巯基化修饰的聚乙二醇进行表面修饰，制备出具有长效血液循环时间同时兼具的抗感染能力的CT造影剂。粒径均一，水溶性好，无明显团聚，该核壳纳米颗粒的对X射线的耗散能力较强，优于传统造影剂碘佛醇的CT有效显影时间。并有效抑制细菌通过造影剂注射窗口的感染。
Description
技术领域
本发明涉及纳米颗粒的制备领域，特别是涉及一种兼具抗感染能力及CT造影功能的金银核壳纳米颗粒的室温原位制备方法。
背景技术
现代放射影像学成像技术的飞速发展，使得诸多传统医学难以根治疾病（如恶性肿瘤，动脉粥样硬化）的早期诊断成为了可能，其中，计算机断层扫描成像技术（Computed Tomography，CT）由于其单次成像时间短（小于10s），空间分辨率高（最低0.5mm），相对于磁共振成像，在保证图像精度的同时，可以有效减弱运动伪影对数据采集的影响。然而，由于人体组织及血液对X射线的耗散能力差别较小，病变部位与周围正常的基质较低的区分度使得在CT图像中难以有效辨识病灶边界，从而影响术中对病灶位置及切除范围的判断。CT造影剂的使用有效解决了这一问题，通过注射具有对X射线具有较强衰减能力的有机碘水溶液，利用病变部位和周围正常组织对造影剂吸收度的差别，来实现增强CT成像，然后，由于有机碘分子小分子化合物的本质，其血液循环时间短，快速的代谢不仅增大了肾脏毒性，同时削弱了有效机体显影时间，针对这一问题，虽然可以通过脂质体包埋，或者修饰高分子链段等方式延长其血液循环时间，但是繁琐的工艺以及较大的颗粒尺寸限制了其进一步临床应用。金纳米颗粒作为一种生物相容性良好的材料，由于同时兼具极高的X射线衰减能力以及成熟的表面修饰手段，其作为新型CT增强对比剂的应用受到研究者广泛关注。
Dongkyu Kim等以柠檬酸钠为还原剂，通过Frens法制备了平均粒径为30nm的金纳米颗粒，通过表面修饰末端巯基化的聚乙二醇分子，获得了血液循环时间为4h的血池CT造影剂，以原发性肝癌小鼠作为动物模型，表明该金纳米颗粒CT造影剂可以实现对病灶区域的有效区分（Dongkyu Kim,Sangjin Park,et al.J. AM.CHEM.SOC.2007,129,76617665）
Wolfgang Eck等同样采用Frens法制备了28nm及38nm两种粒径的金纳米颗粒，通过表面偶联F19单克隆抗体，制备了淋巴靶向的CT造影剂，以大白鼠为动物模型，可见淋巴结经尾静脉注射金纳米颗粒对比剂后CT下显著增强显影（Wolfgang Eck,Anthony I.Nicholson,et al,Nano Lett.2010,10,2318–2322）。史向阳等采用聚酰胺-胺（PAMAM）树枝状大分子为模板，以硼氢化钠为还原剂，控制性合成了金纳米颗粒包埋的高分子-无机物CT造影剂复合物，以荷瘤鼠为动物模型，采取瘤内注射和腹腔内注射两种方式，确认了该造影剂的X射线衰减性能。（Chen Peng,Xiangyang Shi,et al,Biomaterials 33(2012)1107-1119）（专利申请号：201010543835.3）。
然而上述的研究都忽视了一个问题，注射是临床上造影剂介入最常用的方式，难以避免会留下创口，统计发现，创口或者创伤位置病原体感染是抗生素耐受性细菌最重要的致病途径，以甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌为例，感染患者往往对一线及部分二线抗生素表现较强耐受，常规治疗方案通常对其无效，且预后较差，而同时兼具抗感染及X射线衰减能力的CT造影剂目前尚无相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种兼具抗感染能力及CT造影功能的多功能金银核壳纳米颗粒及制备方法，该方法制备过程简单，在室温下快速进行，制备的颗粒尺寸高度均一，可使金银纳米颗粒长时间均匀分散于水溶液当中，同时表面的银纳米壳层可以有效抑制病原体的增殖。
为达到上述目的，本发明是通过下述技术方案加以实现的：金银核壳结构纳米颗粒，超细金纳米颗粒，以银纳米壳层包裹的金金纳米颗粒的银核壳结构纳米粒子，并以尾端巯基化修饰的聚乙二醇分子对银核壳结构纳米颗粒进行表面修饰。其中金纳米核颗粒尺寸在3～20nm之间，银纳米壳厚度在2～12nm之间。
所述X射线衰减能力较强的金银核壳结构纳米颗粒，是以经过碱液活化的四羟甲基氯化磷为还原剂，首先还原氯金酸制备超细金纳米颗粒，再以该纳米粒子做为晶核，还原硝酸银溶液，制备银纳米壳层包裹的金银核壳结构纳米粒子，再通过尾端巯基化修饰的聚乙二醇分子对金银核壳结构纳米颗粒进行表面修饰，制备出具有长效血液循环时间同时兼具的抗感染能力的CT造影剂
本发明一种兼具抗感染能力及CT造影功能的金银核壳纳米颗粒的制备方法，是室温原位制备方法，它包括以下步骤：
（1）量取（如20-100μL）四羟甲基氯化磷溶液，加入0.05～0.9mol/L的氢氧化钾或氢氧化钠水溶液中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液。
（2）在上述步骤（1）的溶液中加入氯金酸溶液，搅拌条件下反应5-20min后，再加入硝酸银溶液，继续搅搅拌反应0.5-2h，将反应后的溶液离心纯化后，弃去上清液，产物用去离子水洗涤分散后，重复上述洗涤过程，最终得到纯化产品：其中金纳米核颗粒尺寸在3～20nm之间，银纳米壳厚度在2～12nm之间，核壳纳米颗粒的粒径在5～30nm之间。
优选的，所述的一种兼具抗感染能力及CT造影功能的金银核壳纳米颗粒的室温原位制备方法，它包括以下步骤：
（1）量取5～40μL四羟甲基氯化磷溶液，加入10～50mL浓度为0.05～0.9mol/L的氢氧化钾水溶液或20～100mL浓度为0.05～1mol/L氢氧化钠水溶液中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液。
（2）在上述步骤（1）的溶液中加入50～400μL浓度为0.01～0.1mol/L的氯金酸溶液，搅拌条件下反应5-20min后，再加入浓度为0.01～0.1mol/L硝酸银溶液50～300μL，其中氯金酸与硝酸银物质量比在5：1～1：4之间，而后继续搅拌反应0.5-2h，将反应后的溶液离心纯化后，弃去上清液，产物用去离子水洗涤分散后，重复上述洗涤过程，最终得到纯化产品：其中金纳米核颗粒尺寸在3～20nm之间，银纳米壳厚度在2～12nm之间。
（3）在上述步骤（2）离心纯化前的溶液加入尾端巯基化的聚乙二醇（巯基聚乙二醇），分子量在2～10kDa之间，搅拌过夜后，可得到表面聚乙二醇修饰的金银核壳结构纳米颗粒，其中单个颗粒表面聚乙二醇平均包覆数量为30～500个。
本发明的有益效果在于，制备过程简单，反应迅速无能耗，以此制得的金银核壳结构复合物纳米颗粒呈球形，尺寸均一，粒径均一，水溶性好，无明显团聚，平均粒径在5～30nm之间，通过表面聚乙二醇修饰后，能够均匀长时间分散于水溶液中；经静脉注射体内分布实验表明，其血液循环时间最长可达4h，体内器官CT数值表明其具备良好X射线衰减能力，体外抗菌试验表明，该金银核壳纳米颗粒具备广谱抗菌能力，有效细菌增殖抑制能力可保持72h，对大肠杆菌，铜绿假单胞菌，枯草芽孢菌，金黄色葡萄球菌的致死率分别为98%～100%，92%～100%，94%～100%。90%～100%。该核壳纳米颗粒的对X射线的耗散能力较强，体内试验证明，其有效血池显影时间可达到30min，优于传统造影剂碘佛醇的CT有效显影时间。体外营养肉汤稀释以及琼脂糖稀释抗菌试验比表明，金银核壳纳米颗粒具备优异的杀菌能力，可有效抑制细菌通过造影剂注射窗口对机体的感染。
附图说明
图1为金银核壳结构纳米颗粒透射电镜图；
图2为金银核壳结构纳米颗粒水溶液紫外-可见光吸收光谱图；
图3为金银核壳结构纳米颗粒X射线光电子能谱图；
图4为金银核壳结构纳米颗粒增强CT数据。
具体实施方法
下面对本发明具体实施方式进行详细说明，但是以下实施例仅仅是作为例证，并不对本发明构成任何限制，实施例1-3为本发明的制备例，实施例4为体内增强CT实验，实施例5-6为抗菌效果实验
实施例1
量取20uL四羟甲基氯化磷溶液，加入20mL 0.05mol/L氢氧化钾水溶液当中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液，搅拌5min后静置待用。
将50μL 0.01mol/L氯金酸溶液迅速加入到上述还原性有机磷前体溶液当中，搅拌条件下反应10min后，加入200μL 0.01mol/L硝酸银溶液，而后继续搅拌反应2h，将反应后的溶液离心纯化，弃去上清液，产物经过去洗涤后重新分散在去离子水中，重复上述洗涤再分散过程至少三次，最终得到纯化产品，重新分散在无水乙醇当中，得到棕黄色金银核壳结构纳米颗粒溶胶，平均粒径为15nm，其中金纳米核尺寸为5nm，银纳米壳层厚度为10nm。
实施例2
量取30uL四羟甲基氯化磷溶液，加入30mL 0.07mol/L氢氧化钠水溶液当中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液，搅拌10min后静置待用。
将100μL 0.05mol/L氯金酸溶液迅速加入到上述还原性有机磷前体溶液当中，搅拌条件下反应20min后，加入150μL 0.05mol/L硝酸银溶液，而后继续搅拌反应1.5h，将反应后的溶液离心纯化，弃去上清液，产物经过去洗涤后重新分散在去离子水中，重复上述洗涤再分散过程至少三次，最终得到纯化产品，重新分散在无水乙醇当中，得到红棕色金银核壳结构纳米颗粒溶胶，采用紫外-可见光吸收光谱对其进行分析，所制备的金银核壳结构纳米颗粒水溶液在XXnm处具有最大吸收，吸收峰形状为尖峰，证明所制备的纳米粒子尺寸分布很窄。
实施例3
量取40μL四羟甲基氯化磷溶液，加入50mL 0.45mol/L氢氧化钾水溶液当中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液，搅拌20min后静置待用。
将200μL 0.08mol/L氯金酸溶液迅速加入到上述还原性有机磷前体溶液当中，搅拌条件下反应8min后，加入300μL 0.08mol/L硝酸银溶液，而后继续搅拌反应1h，将反应后的溶液离心纯化，弃去上清液，产物经过去洗涤后重新分散在去离子水中，重复上述洗涤再分散过程至少三次，最终得到纯化产品，重新分散在无水乙醇当中，得到橙黄色金银核壳结构纳米颗粒溶胶，采用X射线光电子能谱对其进行表面组成元素进行分析，再全谱扫描中可见属于金及银单质的特征吸收峰，可见作为核的金纳米颗粒特征峰是由于作为纳米壳的银厚度为5nm，小于X射线光电子能谱的10nm检测限度，使得作为内核的金元素被探测到。
实施例4
量取40μL四羟甲基氯化磷溶液，加入50mL 0.45mol/L氢氧化钾水溶液当中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液，搅拌20min后静置待用。
将200μL 0.08mol/L氯金酸溶液迅速加入到上述还原性有机磷前体溶液当中，搅拌条件下反应8min后，加入300μL 0.08mol/L硝酸银溶液，而后继续搅拌反应1h，向该溶液中加入10mg分子量5KDa末端巯基化的聚乙二醇分子，搅拌过夜后，将反应后的溶液离心纯化，弃去上清液，产物经过无水乙醇洗涤后重新分散在去离子水中，重复上述洗涤再分散过程至少三次，最终得到纯化产品，重新分散在磷酸缓冲溶液中，以成年健康Wista大鼠为模式动物（250g），首先采集大白鼠CT平扫图像，而后经静脉注射1ml金银核壳结构纳米颗粒磷酸缓冲溶液分散液后（金含量10mg/mL），30min后采集大白鼠的增强CT扫描图像，分析造影剂注射前后相应器官的增强情况可以发现，主动脉，下腔静脉，肺静脉等大血管均获得不同程度的明显增强，肝实质相对较低的信号上升提示改核壳结构CT造影剂肝内巨噬细胞吞噬程度较低，对应更长的血液循环时间。
实施例5
量取40μL四羟甲基氯化磷溶液，加入50mL 0.45mol/L氢氧化钾水溶液当中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液，搅拌20min后静置待用。
将400μL 0.1mol/L氯金酸溶液迅速加入到上述还原性有机磷前体溶液当中，搅拌条件下反应8min后，加入250μL 0.08mol/L硝酸银溶液，而后继续搅拌反应30min，向该溶液中加入10mg分子量5KDa末端巯基化的聚乙二醇（巯基聚乙二醇），搅拌过夜后，将反应后的溶液离心纯化，弃去上清液，产物经过无水乙醇洗涤后重新分散在去离子水中，重复上述洗涤再分散过程至少三次，最终得到纯化产品，重新分散在磷酸缓冲溶液中，采用营养肉汤稀释法检验该金银核壳纳米颗粒的抑菌能力，银元素浓度为25μg/mL时，可有效抑制106CFU/mL的大肠杆菌，铜绿假单胞菌，枯草芽孢杆菌，金黄色葡萄球菌的增殖，四种细菌的致死率分别为99%，100%，95%，94%。
实施例6
量取40uL四羟甲基氯化磷溶液，加入50mL 0.45mol/L氢氧化钾水溶液当中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液，搅拌20min后静置待用。
将200μL 0.03mol/L氯金酸溶液迅速加入到上述还原性有机磷前体溶液当中，搅拌条件下反应5min后，加入300μL 0.1mol/L硝酸银溶液，而后继续搅拌反应1h，向该溶液中加入10mg分子量10KDa末端巯基化的聚乙二醇分子，搅拌过夜后，将反应后的溶液离心纯化，弃去上清液，产物经过无水乙醇洗涤后重新分散在去离子水中，重复上述洗涤再分散过程至少三次，最终得到纯化产品，重新分散在磷酸缓冲溶液中，采用琼脂糖稀释法检验该金银核壳纳米颗粒的抑菌能力，银元素浓度为43μg/mL时，可有效抑制108CFU/mL的大肠杆菌，铜绿假单胞菌，枯草芽孢杆菌，金黄色葡萄球菌的增殖，四种细菌的致死率分别为100%，100%，98%，96%。
下表为金银核壳结构纳米颗粒增强CT数据：
Claims (4)
1.多功能金银核壳结构纳米颗粒，其特征是以银纳米壳层包裹的金纳米颗粒，并以巯基聚乙二醇分子对银核壳结构纳米颗粒进行表面修饰；其中金纳米核颗粒尺寸在3～20nm之间，银纳米壳厚度在2～12nm之间；所述的金银核壳纳米颗粒在室温下原位制备，以下述方法制备：(1)量取5～40μL四羟甲基氯化磷溶液，加入10～50mL浓度为0.05～0.9mol/L的氢氧化钾水溶液或20～100mL浓度为0.05～1mol/L氢氧化钠水溶液中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液；(2)在上述步骤(1)的溶液中加入50～400μL浓度为0.01～0.1mol/L的氯金酸溶液，搅拌条件下反应5-20min后，再加入浓度为0.01～0.1mol/L硝酸银溶液50～300μL，其中氯金酸与硝酸银物质量比在5：1～1：4之间，而后继续搅拌反应0.5-2h，将反应后的溶液离心纯化后，弃去上清液，产物用去离子水洗涤分散后，重复上述洗涤过程，最终得到纯化产品：其中金纳米核颗粒尺寸在3～20nm之间，银纳米壳厚度在2～12nm之间；核壳纳米颗粒的粒径在5～30nm之间；在上述步骤(2)离心纯化前的溶液加入尾端巯基化的聚乙二醇，分子量在2～10kDa之间，搅拌过夜后，得到表面聚乙二醇修饰的金银核壳结构纳米颗粒，其中单个颗粒表面聚乙二醇平均包覆数量为30～500个。
2.根据权利要求1所述的多功能金银核壳结构纳米颗粒在制备具有4h的长效血液循环时间同时兼具抗感染能力的CT造影剂的应用。
3.多功能的金银核壳纳米颗粒的制备方法，其特征是步骤如下：所述的金银核壳纳米颗粒在室温下原位制备，它包括以下步骤：(1)量取5～40μL四羟甲基氯化磷溶液，加入10～50mL浓度为0.05～0.9mol/L的氢氧化钾水溶液或20～100mL浓度为0.05～1mol/L氢氧化钠水溶液中活化，制备具有还原活性的有机磷前体溶液；(2)在上述步骤(1)的溶液中加入50～400μL浓度为0.01～0.1mol/L的氯金酸溶液，搅拌条件下反应5-20min后，再加入浓度为0.01～0.1mol/L硝酸银溶液50～300μL，其中氯金酸与硝酸银物质量比在5：1～1：4之间，而后继续搅拌反应0.5-2h，将反应后的溶液离心纯化后，弃去上清液，产物用去离子水洗涤分散后，重复上述洗涤过程，得到纯化产品：其中金纳米核颗粒尺寸在3～20nm之间，银纳米壳厚度在2～12nm之间；核壳纳米颗粒的粒径在5～30nm之间；在上述步骤(2)离心纯化前的溶液加入尾端巯基化的聚乙二醇，分子量在2～10kDa之间，搅拌过夜后，得到表面聚乙二醇修饰的金银核壳结构纳米颗粒，其中单个颗粒表面聚乙二醇平均包覆数量为30～500个。
4.根据权利要求3所述的多功能的金银核壳纳米颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所有反应溶剂均为去离子水，所有洗涤溶剂均为无水乙醇。
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