CN104784125B

CN104784125B - 一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104784125B
Application number: CN201510173320.1A
Authority: CN
Inventors: 陈益智; 黄国豪
Original assignee: Hainan Huanglong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Huanglong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-04-14
Filing date: 2015-04-14
Publication date: 2017-10-03
Anticipated expiration: 2035-04-14
Also published as: CN104784125A

Abstract

本发明提供一种质量可控、溶解性与稳定性好的注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法。每1000瓶所述注射用萘普生钠冻干粉针制剂由3000g的溶液冻干而成；所述溶液的pH值为9.5～9.8，含有275g萘普生钠、100g赋形剂，溶剂为注射用水。与现有技术相比，本发明具有以下优点：(1)配液中的萘普生钠浓度降低，冻干时萘普生钠与水共晶点下降，有助制品性状改善。采用回温冻干工艺，促使萘普生钠晶型、冻干骨架的改变，利于水分的升华及冻干后产品利于复溶。产品的复溶性好，有利于临床使用。(2)配液时调节pH至9.5‑9.8，配液pH值高，会减少萘普生产生，对成品不溶性微粒及浊度等质量指标有改善。

Description

一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种冻干制剂，特别是涉及一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法。

背景技术

注射用萘普生钠用于各种原因引起的发热及疼痛的对症治疗，常用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌腱炎、神经痛、痛风等症，尤其适用于上述疾病的急性发作期，另外也可用于原发性痛经及中、小手术后的止痛。

萘普生钠目前有片剂、胶囊剂、注射液等剂型。与水针相比，粉针采用冷冻干燥生产工艺，药物在密闭容器中，真空下低温干燥使药物不易氧化、避免了因高热而分解；经冷冻干燥制成的冻干粉针制剂，成品含水量低，有利于长期贮存。

注射用萘普生钠现有工艺技术中通常是使用萘普生钠粉末直接溶解于注射用水，调节溶液PH值在8.0-9.5，加溶液重量的0.05％(g/g)的针用活性炭吸附后，脱碳，定容(固形物浓度约为18.7％)，然后精过滤，滤液以2g/瓶进行灌装，经冷冻干燥制成，在真空状态下压塞，然后经轧盖、灯检、包装制成冻干粉针制剂。但注射用萘普生钠冻干后成品不溶性微粒偏高、浊度稳定性不好，因此要制得良好的注射用萘普生钠，需要解决不溶性微粒偏高、浊度稳定性不好的缺陷。另外，现有产品还存在外观性状不好(易形成凹槽)、复溶性不好的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术所存在的不足之处，提供一种质量可控、溶解性与稳定性好的注射用萘普生钠冻干粉针制剂。

本发明的另一个目的是提供该注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂，每1000瓶所述注射用萘普生钠冻干粉针制剂由3000g溶液冻干而成；所述溶液的pH值为9.5～9.8，每3000g溶液中含有275g萘普生钠、100g赋形剂，溶剂为注射用水。

进一步地，上述赋形剂优选为甘露醇。

上述注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法，每1000瓶注射用萘普生钠冻干粉针制剂由3000g溶液冻干而成；每3000g溶液中含有275g萘普生钠、100g赋形剂；每1000瓶注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)按配比称取萘普生钠、赋形剂，备用；

(2)将称量好的萘普生钠，加入2000g注射用水，搅拌至完全溶解；再加入称量好的赋形剂，搅拌至完全溶解；补加注射用水至2700g，搅拌至均匀；

(3)加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9.5～9.8；

(4)称取针用活性炭1.35g，加入溶液中，吸附30min；

(5)用孔径为0.45微米的过滤装置过滤，过滤后的药液补注射用水至2940g；测定溶液的pH值，若pH值非9.5～9.8，则加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9.5～9.8；补充pH9.5～9.8的缓冲溶液(以注射用水配制)至总重量3000g，然后用孔径为0.22微米的过滤装置过滤；

(6)将步骤(5)最终所得滤液按3.0g/瓶的剂量灌装入7ml的管制西林瓶中，并进行冷冻干燥；

(7)冷冻干燥结束后通入氮气并压塞，即得注射用萘普生钠冻干粉针制剂。

进一步地，步骤(6)中的冷冻干燥包括以下步骤：

(a)预冻：放入制品后，前箱制冷，设定导热油温度为-10℃；当制品中的溶液全部冻结后，设定导热油温度为25℃，打开电加热；当冻结的溶液完全融解后，保持2小时；设定导热油温度为10℃，打开电加热；当制品的温度降至12℃后，设定导热油温度，使得制品以2.5℃/20分钟降至0℃，保持半小时；再设定导热油为-36℃，当制品温度降至-30℃，保持3小时；后箱制冷，当后箱温度达到-55℃以下后开始抽真空；

(b)升华：当前箱真空度降至16Pa以下且稳定后，设导热油温度为-25℃，开启有限量泄漏(比如，参数设为16Pa，偏差±3Pa)；2小时后，设导热油温度为-20℃，保持3小时，然后设导热油温度为-10℃；2小时后，当后箱温度小于-55℃且相对稳定时，设导热油温度为0℃，保持至制品的冰晶全部消失后，再恒温3小时；

(c)干燥：设导热油温度为10℃，2小时后设导热油温为20℃，再过2小时后设导热油温为24℃，4小时后，当制品与搁板的温度相差低于2℃时，结束冻干。

设温度为-10℃能够确保冻结。然后升温溶解再将制品温度降温至-30℃，促使萘普生钠晶型、冻干骨架的改变，利于水分的升华及冻干后产品利于复溶。解决了产品易形成凹槽的缺陷，外观性状良好。

进一步地，上述制备方法中，赋形剂优选为甘露醇。

进一步地，上述制备方法中，酸碱度调节剂优选为氢氧化钠固体或氢氧化钠溶液。优选地，可使用1mol/L的氢氧化钠溶液。

与现有技术相比，本发明制备方法中，配液的注射用水用量提高，萘普生钠的浓度降低，冻干时萘普生钠与水共晶点下降，约在5℃左右，有助制品性状改善；配液时调节pH至9.5～9.8(比如，用适量的1mol/L NaOH溶液)，冻干后成品pH值会下降到符合规定范围；配液pH值高，会减少萘普生产生，对成品不溶性微粒及浊度等质量指标有改善。

本发明将注射用萘普生钠的配液的注射用水提高，即固形物浓度降低，配液pH值提高至9.5～9.8，并采用回温的冷冻干燥法生产粉针制剂，与现有技术相比，具有以下优点：

(1)通过调节溶液量和pH值，成品不溶性微粒及浊度等质量指标明显改善。

(2)采用回温冻干工艺，产品复溶性好，解决了产品易形成凹槽的缺陷，外观性状良好。

(3)冻干后充氮气保护压塞，有利于产品质量稳定。

具体实施方式

本发明涉及一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂，每1000瓶所述注射用萘普生钠冻干粉针制剂由3000g的溶液冻干而成，所述溶液的pH值为9.5～9.8，每3000g溶液中含有275g萘普生钠、100g赋形剂，溶剂为注射用水。

进一步地，上述赋形剂优选为甘露醇。

现结合实施例说明本发明注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法。

实施例1

制备一千瓶冻干前溶液总量为3000g的注射用萘普生钠冻干粉针制剂：

(1)分别准确称取275g萘普生钠、100g甘露醇，备用。

(2)将称量好的萘普生钠置于配液容器中，加入2000g注射用水，搅拌至完全溶解；再加入称量好的甘露醇搅拌至完全溶解，补加注射用水至2700g，搅拌至均匀。

(3)溶解完全并搅拌均匀后，测PH值，缓慢加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至9.5。

(4)称取针用活性炭1.35g，加入溶液中，吸附30min；

(5)吸附30min后，用孔径为0.45微米的过滤装置粗滤脱炭，过滤后的药液补注射用水至2940g；测定溶液的pH值，若pH值非9.5，则加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9.5；补充pH9.5的缓冲溶液至总重量3000g，再用孔径为0.22微米的过滤装置进行精滤除菌过滤后备用。

(6)将步骤(5)最终所得滤液按3.0g/瓶的剂量分别灌装入7ml的管制西林瓶中；将灌装药液的管制西林瓶置于冷冻干燥箱制品室板层上，进行冷冻干燥：

(7)步骤(6)结束后通入氮气并压塞，即得所述注射用萘普生钠冻干粉针制剂。

步骤(6)中，冷冻干燥的过程包括以下步骤：

(a)预冻：放入制品后，按操作规程开始给前箱制冷，设定导热油温度为－10℃；当制品中的溶液全部冻结后，设定导热油温度为25℃，打开电加热；当冻结的溶液完全融解后，保持2小时；恒温结束后设定导热油温度为10℃，打开电加热；当制品温度降至12℃后，设定导热油温度，使得制品以2.5℃/20分钟降至0℃，保持半小时；再设定导热油为－36℃，当制品温度降至-30℃，保持3小时；恒温结束后，后箱制冷，当后箱温度达到－55℃以下后开始抽真空。

(b)升华：当前箱真空度降至16Pa以下且稳定后，可开始升温，设导热油温度为-25℃，开启有限量泄漏，参数设定为16Pa、偏差±3Pa；2小时后，设导热油温度为-20℃，保持3小时，然后设导热油温度为-10℃；2小时后，当后箱温度小于-55℃且相对稳定时，可设导热油温度为0℃，保持至冰晶全部消失后，再恒温3小时。

(c)干燥：设导热油温为10℃，2小时后设导热油温为20℃，再过2小时后设导热油温为24℃，4小时后，当制品与搁板的温度相差低于2℃时，关闭掺气阀、中隔阀，观察前箱真空度变化，1分钟内变化低于3.0pa，结束冻干。

实施例2

与实施例1过程基本相同，区别在于，步骤(3)和(5)中，各pH值对应的数值为9.65。

实施例3

与实施例1过程基本相同，区别在于，步骤(3)和(5)中，各pH值对应的数值为9.8。

对照例1

与实施例1过程基本相同，区别在于，步骤(3)和(5)中，各pH值对应的数值为9.0。

对照例2

与实施例1过程基本相同，区别在于，步骤(3)和(5)中，各pH值对应的数值为10.5。

对照例3

按照现有技术方法制备一千瓶冻干前溶液总量为2000g的注射用萘普生钠冻干粉针制剂：

(1)分别准确称取275g萘普生钠、100g甘露醇，备用。

(2)将称量好的萘普生钠置于配液容器中，加入1300g注射用水搅拌至完全溶解；再加入称量好的甘露醇搅拌至完全溶解，补加注射用水至1800g，搅拌至均匀。

(3)溶解完全并搅拌均匀后，测PH值，缓慢加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至9.0。

(4)称取针用活性炭0.9g，加入溶液中，吸附30min；

(5)吸附30min后，用孔径为0.45微米的过滤装置粗滤脱炭，过滤后的药液补注射用水至1960g；测定溶液的pH值，若pH值非9.0，则加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9.0；补充pH9.0的缓冲溶液至总重量2000g，再用孔径为0.22微米的过滤装置进行精滤除菌过滤后备用。

(6)将步骤(5)中最终所得滤液按2.0g/瓶的剂量分别灌装入7ml的管制西林瓶中；将灌装药液的管制西林瓶置于冷冻干燥箱制品室板层上，进行冷冻干燥：

(7)步骤(6)结束后通入氮气并压塞，即得所述萘普生钠冻干粉针制剂。

步骤(6)中，冷冻干燥的过程包括以下步骤：

(a)预冻：放入制品后，按操作规程开始给前箱制冷，设定导热油温度为－42℃，当制品温度降至-38℃，保持2小时；恒温结束后后箱制冷，当后箱温度达到－55℃以下后开始抽真空。

(b)升华：当前箱真空度降至13Pa以下且稳定后，可开始升温，设导热油温度为-30℃，开启有限量泄漏，参数设定为真空13Pa、偏差3Pa，以5℃/小时升至-10℃，再以5℃/3小时升至0℃观察制品升华情况，当冰晶完全消失后恒温2小时。

(c)干燥：恒温结束后，设导热油温为10℃，1小时后设导热油温为20℃，再过1小时后设导热油温为30℃。当制品温度接近隔板温度后，关闭有限量泄漏，进行终点判断,当前箱真空变化1分钟内≤3pa,压塞关机。

将实施例1～3及对照例1～3所得产品按国家食品药品监督管理局标准的相关项目进行检测，即在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5的条件下放置6个月，分别于第0个月、第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样检测其性状、酸碱度、有关物质、干燥失重、含量测定、澄清度和不溶性微粒。产品指标检测及稳定性分析结果见表一。

由表一可知，实施例1～3制得的产品，经温度40±2℃，相对湿度75％±5的条件下放置6个月，其性状、酸碱度、有关物质、干燥失重、含量测定、澄清度、复溶均和不溶性微粒未发生显著性变化；对照例1制得的产品，经温度40±2℃，相对湿度75％±5的条件下放置6个月，其性状、酸碱度、有关物质、干燥失重、含量测定未未发生显著性变化，但不溶性微粒偏高，澄清度虽在规定范围，但已接近1号标准浊度；对照例2，配液pH值为10.5时，冻干后成品的pH值为9.7，超过法定标准8.0～9.5的范围，制得的产品，经温度40±2℃，相对湿度75％±5的条件下放置6个月，其性状、酸碱度、有关物质、干燥失重、含量测定、澄清度、复溶均和不溶性微粒未发生显著性变化；对照例3制成的产品，0月时，各项指标都在合格范围内，其制得的产品，经温度40±2℃，相对湿度75％±5的条件下放置6个月，其性状、酸碱度、有关物质、干燥失重、含量测定未未发生显著性变化，但不溶性微粒偏高，澄清度不在规定范围。

实验一、溶液配制方法的选择：

实施例4，冻干前溶液的配制方法同实施例2，冻干过程同对照例3.

实施例4与对照例3的对比，成品的检查情况见表二。

表二两种配制方法，在相同的冻干工艺曲线下成品的检查情况

项目	对照例3	实施例4
			配液pH值	9.0	9.6
外观性状	易形成凹槽	易形成凹槽
			pH	8.3	9.1
不溶性微粒	1585个/5ml	308个/5ml
			澄清度	小于0.5号标准浊度液	澄清
复溶性	不符合要求	不符合要求
			有关物质	0.07％	0.05％
干燥失重	1.7％	1.9％
			含量	98.7％	99.8％
无菌及其他项目	符合规定	符合规定

由以上试验数据可知，在相同的冻干工艺条件下，实施例4的方法进行生产，得到的成品的不溶性微粒较少，澄清度满足要求，复溶性不满足要求。按对照例3的方法进行生产，得到的成品的外观性状、不溶性微粒、澄清度及副溶性都不是很好。

实验二、冻干工艺曲线的选择：

溶液配制方法1(制备一千瓶冻干前溶液总量为2000g的注射用萘普生钠冻干粉针制剂)：冻干前溶液配制过程与对照例3相同。

溶液配制方法2(制备一千瓶冻干前溶液总量为3000g的注射用萘普生钠冻干粉针制剂)：冻干前溶液配制过程与实施例2相同。

冻干工艺曲线(一)：与对照例3的冻干过程相同。

冻干工艺曲线(二)：与实施例1的冻干过程相同。

成品的检查情况见表三、表四。

表三配制方法1在不同的冻干工艺曲线下成品的检查情况

项目	溶液配制方法1	溶液配制方法1
			配液pH值	9.0	9.0
冻干工艺	冻干工艺曲线(一)	冻干工艺曲线(二)
			外观性状	易形成凹槽	外观平整，好看
pH	8.3	8.5
			不溶性微粒	1585个/5ml	1106个/5ml
澄清度	小于0.5号标准浊度液	小于0.5号标准浊度液

复溶性	不符合要求	符合要求
			有关物质	0.07％	0.07％
干燥失重	1.7％	1.5％
			含量	98.7％	99.5％
无菌及其他项目	符合规定	符合规定

由以上试验数据可知，在溶液配制方法1的条件下，按冻干工艺曲线(二)的方法进行生产，得到的成品的外观性状、及成品的复溶性都很好但不溶性微粒偏高；按冻干工艺曲线(一)的方法进行生产，得到的成品的外观性状、复溶性、及澄清度都不是很好。

表四配制方法2在不同的冻干工艺曲线下成品的检查情况

项目	溶液配制方法2	溶液配制方法2
			配液pH值	9.6	9.6
冻干工艺	冻干工艺曲线(一)	冻干工艺曲线(二)
			外观性状	易形成凹槽	外观平整，好看
pH	9.1	9.2
			不溶性微粒	308个/5ml	96.5个/5ml
澄清度	澄清	澄清

复溶性	不符合要求	符合要求
			有关物质	0.05％	0.05％
干燥失重	1.9％	1.5％
			含量	99.8％	98.6％
无菌及其他项目	符合规定	符合规定

由以上试验数据可知，在溶液配制方法2的条件下，按冻干工艺曲线(二)的方法进行生产，得到的成品的外观性状、复溶性及成品的澄清度都很好；按冻干工艺曲线(一)的方法进行生产，得到的成品的澄清度符合要求，但外观性状、复溶性都不是很好。

试验方法及检测方法：

表五实验仪器列表

序号	仪器名称	仪器编号
			1	STATER3100型酸度计	QC-B031
2	GWF-8JA微粒测定仪	QC-B009
			3	瑞士万通787型水分测定仪	QC-B032
4	BS110S型电子天平	QC-B036
			5	戴安V3000型液相色谱仪	QC-C001
6	GH-200型电子天平	QC-B002

1、性状

1.1用目测观察的方法。

1.2限度：本品为白色或类白色疏松块状物。

2、鉴别

2.1化学鉴别

取本品1瓶，加水5ml使溶解，加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀；滤过，滤液按“2.3钠盐鉴别”项检查。

2.2液相鉴别

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰应与对照品溶液的主峰的保留时间一致。

2.3钠盐鉴别

2.3.1试剂和材料

(1)铂丝、盐酸(AR)、试管、玻棒、冰水

(2)15％碳酸钾溶液；

(3)焦锑酸钾试液：取焦锑酸钾2g，在85ml热水中溶解，迅速冷却，加入氢氧化钾溶液(3→20)10ml；放置24小时，滤过，加水稀释至100ml，即得。

2.3.2分析步骤：

(1)取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。(2)取本品约100mg，置10ml试管中，加水2ml溶解，加15％碳酸钾溶液2ml，加热至沸，应不得有沉淀生成；加焦锑酸钾试液4ml，加热至沸；置冰水中冷却，必要时，用玻棒摩擦试管内壁，应有致密的沉淀生成。

3、检查

3.1碱度

3.1.1试剂和材料：磷酸盐标准缓冲液、硼砂标准缓冲液

3.1.2分析步骤

仪器用上述标准缓冲液校正后，取本品5瓶，每瓶加水2ml溶解，按《pH值测定法》(中国药典2010年版二部附录ⅥH)测定pH值。pH值应为8.0～9.5。

3.2溶液的澄清度

检查方法：溶液澄清度检查法(中国药典2010年版二部附录IX B)。

3.2.1试剂与试液：注射用水、硫酸肼、乌洛托品。

3.2.2仪器与用具：紫外-可见分光光度计、电子分析天平、电热鼓风干燥箱、电子恒温水浴锅、容量瓶、移液管。

3.2.3 1号浊度标准液的制备

3.2.3.1浊度标准贮备液：称取于105℃干燥至恒重的硫酸肼1.00g，置100ml量瓶中，加水适量使溶解，必要时可在40℃水浴中温热溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，放置4～6h：取此溶液与等容量的10％乌洛托品溶液混合，摇匀，于25℃避光静置24h，即得。该溶液置冷处避光保存，可在2个月内使用，用前摇匀。

3.2.3.2浊度标准原液：取浊度标准贮备液15.0ml，置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，取适量，置1cm吸光池中，照紫外-可见分光光度法(IVA)，在550nm的波长处测定，其吸光度应在0.12～0.15范围内，该溶液应在48h内使用，用前摇匀。

3.2.3.3 1号浊度标准液：取浊度标准原液5.0ml与水95.0ml混匀，即得。(临用现配)

3.2.4测定法

取本品5瓶，分别加水2ml，振摇使溶解，观察。

3.2.5结果判定：溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，均不得更浓。

3.3水分

检查方法：水分测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A)

3.3.1试剂与试液：无水甲醇、卡尔费休试剂、纯化水。

3.3.2仪器与用具：电子分析天平、水分测定仪。

3.3.3纯化水标定：

精密称取蒸馏水10mg，用水分测定仪直接标定。按下式计算：

其中，

F为每1ml费休氏试液相当于水的重量，mg；

W为称取蒸馏水的重量，mg；

V为滴定所消耗费休氏试液的体积，ml；

V_O为空白所消耗费休氏试液的体积，ml；

3.3.4水分测定：

精密称取供试品0.2g，置干燥的滴定杯中，加无水甲醇溶剂适量，在不断搅拌下用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色(或自动水分滴定仪，电位测定终点)；另做空白试验，按下式计算：

其中，

V为供试品所消耗费休氏试液的体积，ml；

Vo为空白消耗费休氏试液的体积，ml；

F为每1ml费休氏试液相当于水的重量，mg；

W为供试品的重量，mg。

3.3.5限度：

货架期标准为含水分不得过4.0％。

放行标准为含水分不得过3.8％。

3.4有关物质

色谱条件同含量测定项下。

3.4.1供试品溶液制备：取本品2支，加流动相溶解后转移至50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，精密量取1.2ml置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

3.4.2对照溶液制备：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

3.4.3测定：取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再取供试品溶液与对照溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。

3.4.4结果判定：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5％，内控0.4％)；各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积(1.0％，内控0.8％)。

3.5细菌内毒素

取本品，按《细菌内毒素检查法》(中国药典2010年版二部附录ⅪE)操作，应符合规定(每1mg萘普生钠中含内毒素的量小于0.75EU)。

3.6无菌

取本品，用薄膜过滤法处理，按《无菌检查法》(中国药典2010年版二部附录ⅪH)操作，应符合规定。

3.7装量差异

取本品，按《注射剂检查法》中装量检查法操作，差异限度±7％(内控±6％)。取5瓶检查，每一瓶的装量与平均装量相比较，应在差异限度内，如有一瓶不符合规定，应另取10瓶复试，均应符合规定。

3.8可见异物

取5瓶，按《可见异物检查法》(照中国药典2010年版二部附录ⅨH，第一法)中注射用无菌粉末项下方法检查，均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2㎜纤毛和块状物等明显外来的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。其他可见异物(如2㎜以下的短纤毛及点、块等)如有检出，应≤4个/瓶。

3.9不溶性微粒

检查方法：光阻法检查(照中国药典2010年版二部附录IX C不溶性微粒检查法的第一法)。

3.8.1试剂与试液：微粒检查用水。

3.8.2仪器与用具：不溶微粒分析仪。

3.8.3试验环境：试验操作环境不得引入微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。

3.8.4操作方法：取供试品1瓶，用水将容器外壁洗净，小心开启瓶盖，精密加入5ml微粒检查用水，小心盖上瓶盖，缓缓振摇使内容物溶解，静置2分钟脱气，小心开启容器，直接将供试品容器置于取样器上，开启搅拌，使溶液混匀(避免产生气泡)，由仪器直接抽取适量溶液(4ml)，测定并记录数据。平行测定4瓶供试品，第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算。

3.8.5结果判定：

3.8.5.1货架期标准为：每瓶供试品中含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒。

3.8.5.2放行标准(内控)为：每瓶供试品中含10μm以上的微粒不得过5000粒，含25μm以上的微粒不得过500粒。

4、含量测定

4.1试剂与材料

(1)高效液相色谱仪、量瓶、电子天平

(2)色谱柱：C18柱；

(3)流动相：醋酸-醋酸铵缓冲液(取醋酸铵7.7g，加水50ml溶解后，加冰醋酸6ml与适量的水使成100ml，调PH值为4.5，即得。)-甲醇(25：75)；

4.2分析步骤

4.2.1系统适应性：设置检测波长为318nm；取下述的对照品溶液进样，理论塔板数按萘普生钠峰计算应不低于2000。

4.2.2对照品溶液制备：取萘普生钠对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。(50μg/ml)

4.2.2供试品溶液制备：

方法一：取装量差异项下的内容物约35mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得(50μg/ml)。采用公式一计算。

方法二：取本品1瓶，加流动相溶解后转移至100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置于50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得(55μg/1ml)。采用公式二计算。

4.2.4测定：精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

4.2.5计算公式

其中：

A_样品为供试品的峰面积；

A_对照为对照品的峰面积；

C_对照为对照品的含量；

M_对照对照品的称样量，g；

M_样品供试品的称样量，g。

4.3含量限度：按平均装量计算，含萘普生钠(C₁₄H₁₃NaO₃)应为标示量的93.0％～107.0％。(内控：95.0％～105.0％)。

Claims

1.注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，每1000瓶注射用萘普生钠冻干粉针制剂由3000g溶液冻干而成；所述溶液的pH值为9.5～9.8，每3000g溶液中含有275g萘普生钠、100g赋形剂；每1000瓶注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法包括以下步骤：

(1)按配比称取萘普生钠、赋形剂，备用；

(3)加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9.5～9.8；

(4)称取针用活性炭1.35g，加入溶液中，吸附30min；

(5)用孔径为0.45微米的过滤装置过滤，过滤后的溶液补注射用水至2940g；测定溶液的pH值，若pH值非9.5～9.8，则加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9.5～9.8；补充pH9.5～9.8的缓冲溶液至总重量3000g，然后用孔径为0.22微米的过滤装置过滤；

(7)冷冻干燥结束后通入氮气并压塞，即得所述注射用萘普生钠冻干粉针制剂；

其中，所述步骤(6)中的冷冻干燥包括以下步骤：

(b)升华：当前箱真空度降至16Pa以下且稳定后，设导热油温度为-25℃，开启有限量泄漏；2小时后，设导热油温度为-20℃，保持3小时，然后设导热油温度为-10℃；2小时后，当后箱温度小于-55℃且相对稳定时，设导热油温度为0℃，保持至制品的冰晶全部消失后，再恒温3小时；

2.如权利要求1所述的注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇。

3.如权利要求1所述的注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于，所述酸碱度调节剂为氢氧化钠固体或氢氧化钠溶液。

4.如权利要求1～3任一所述的制备方法制备得到的注射用萘普生钠冻干粉针制剂。