CN104761576B - 双氯芬酸锌配合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及两种具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物及其制备方法，属于配合物合成及药物化学技术领域。本发明提供的两种配合物，配合物1是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子四甲基乙二胺和一个锌离子。配合物2是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子1,3‑丙二胺和一个锌离子。经测试发现，本发明所述配合物1和2对大鼠足趾肿胀抑制率分别达到52.24％±1.33％和54.88％±5.5％，胃溃疡指数分别为4.75±0.95和11.8±2.179，双氯芬酸钠对大鼠足趾肿胀抑制率为36.08％，胃溃疡指数为24.4。相比之下，本发明的两种配合物均具有更好的抗炎活性和更低的胃副作用，可以用于制备抗炎药物。
Description
技术领域
本发明涉及两种具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物及其制备方法，属于配合物合成及药物化学技术领域。
背景技术
非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是全球使用最广泛的药物种类之一。此类药物不含皮质激素类抗炎药物的甾体结构，因此被称为非甾体抗炎药。双氯芬酸是一种应用非常广泛的NSAIDs，它通过抑制前列腺合成而发挥其药理作用，具有抗风湿、消炎、镇痛及解热作用，临床上应用于风湿及类风湿性关节炎的治疗。但是和其他NSAIDs一样，双氯芬酸有非常严重的胃肠副作用。文献资料表明，有些非甾体抗炎药与金属离子形成配合物后，消炎、镇痛及解热效果与未形成配合物时相当甚至更强，胃副作用降低，有的还具有其他的生物活性，比如抗氧化及抗癌等活性。
锌是人体必需的微量元素，不仅参与人体内许多金属酶的构成，还具有维持机体正常代谢、促进生长发育、促进食欲及参与免疫功能等重要生理功能。
配合物的合成中，第二配体的引进，能改变配合物的结构及其生物活性，为寻找高效低毒的药物提供了更多可能，是药物开发的重要手段。
基于以上考虑，我们以双氯芬酸为主配体，分别以四甲基乙二胺和1,3-丙二胺为第二配体，和锌盐反应，制备了两种配合物，培养了其单晶，利用单晶X射线衍射仪对其结构进行了表征，并测试了这两种配合物及其配体双氯芬酸钠的抗炎及胃副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供两种含双氯芬酸的锌配合物及其制备方法和用途。
本发明提供的两种配合物均以锌离子为中心离子，配合物1以双氯芬酸和四甲基乙二胺为配体，配合物2以双氯芬酸和1,3-丙二胺为配体。与配体双氯芬酸相比，本发明的两种配合物均具有更好的抗炎活性和更低的胃副作用,可以用于制备抗炎药物。
附图说明
图1是本发明实施例1所得配合物1的X-衍射单晶结构图。
图2是本发明实施例2所得配合物2的X-衍射单晶结构图。
本发明技术方案如下：
步骤1.配置0.1mmol/mL的双氯芬酸钠和乙酸锌溶液，1mmol/mL的四甲基乙二胺和1,3-丙二胺溶液。
步骤2.准确量取一定体积的双氯芬酸钠溶液和一定体积的乙酸锌溶液于烧杯或反应釜中，添加溶剂至一定体积，室温搅拌5分钟。
步骤3.往上述烧杯或反应釜中滴加一定体积的含氮小分子溶液，室温搅拌5分钟
步骤4.上述步骤3中烧杯用封口膜封口，封口膜用牙签扎眼，置室温静止缓慢挥发，几天后有无色透明针状晶体析出。
步骤5.上述步骤3反应釜置75℃干燥箱保温两天，把混合液用滤纸过滤，滤液放入小烧杯，烧杯用封口膜封口，封口膜用牙签扎眼，置室温静止缓慢挥发，几天后有无色透明针状晶体析出。
步骤6.上述步骤4和5烧杯中溶液过滤，弃滤液，所得无色针状透明晶体用冷乙醇冲洗，置真空干燥箱干燥。
步骤7.上述步骤所得晶体，用单晶X衍射仪进行结构测试，用大鼠足趾肿胀法测试其抗炎活性，通过大鼠胃溃疡指数评价其胃副作用。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：以双氯芬酸及四甲基乙二胺为配体的锌配合物(配合物1)的制备。
双氯芬酸钠溶液(0.1mmol/mL乙醇)的配制：准确称取双氯芬酸钠31.8g(10mmol)溶于100mL乙醇。乙酸锌溶液(0.1mmol/mL乙醇)的配制：准确称取乙酸锌2.19g(10mmol)溶于100mL乙醇。四甲基乙二胺溶液(1mmol/mL乙醇)的配制：准确称取四甲基乙二胺1.1621g溶于10mL乙醇。准确量取双氯芬酸钠溶液(0.1mmol/mL乙醇)10mL和ZnAc溶液(0.1mmol/mL乙醇)5mL于烧杯中，添加乙醇至60mL，室温搅拌5分钟，再滴加四甲基乙二胺溶液(1mmol/mL乙醇)0.5mL,用封口膜封口，封口膜用牙签扎眼，置室温静止缓慢挥发，几天后有无色透明针状晶体析出，溶液过滤，弃滤液，所得无色针状透明晶体用冷乙醇冲洗，置真空干燥箱干燥得到配合物1的晶体。经X-射线单晶衍射进行结构测试，晶体结构图如附图图1所示，晶体数据见表1，分子式为C34H36Cl4N4O4Zn，结构式如下：
本发明所述配合物1是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子四甲基乙二胺和1个锌离子。
实施例二：以双氯芬酸及1,3-丙二胺为配体的锌配合物(配合物2)的制备。
双氯芬酸钠溶液(0.1mmol/mL甲醇)的配制：准确称取双氯芬酸钠3.18g(10mmol)溶于100mL甲醇。0.1mmol/mL乙酸锌溶液(0.1mmol/mL甲醇)的配制：准确称取乙酸锌2.19g(10mmol)溶于100mL甲醇。1,3-丙二胺溶液(1mmol/mL甲醇)的配制：准确称取1,3-丙二胺0.74g(10mmol)溶于10mL甲醇。准确量取双氯芬酸钠溶液(0.1mmol/mL甲醇)1.5mL和ZnAc溶液(0.1mmol/mL甲醇)0.75mL于加热釜中，再滴加1,3-丙二胺溶液(1mmol/mL甲醇)75ul,添加甲醇至总体积10mL,75℃干燥箱保温两天后，把混合液用滤纸过滤，滤液放入小烧杯，烧杯用封口膜封口，封口膜用牙签扎眼，置室温静止缓慢挥发，几天后有无色透明针状晶体析出，溶液过滤，弃滤液，所得无色针状透明晶体用冷甲醇冲洗，置真空干燥箱干燥得到配合物2的晶体。经X-射线单晶衍射进行结构测试，晶体结构图如附图图2所示，晶体数据见表1，分子式为C31H30Cl4N4O4Zn，结构式如下：
本发明所述配合物2是一个6配位的单核结构，每个配合物分子含有2分子去质子化的双氯芬酸、1分子1,3-丙二胺和1个锌离子。
表1本发明所述列配合物主要晶体结构数据
实施例三：双氯芬酸锌配合物抗炎及胃副作用研究
1实验材料和方法
1.1药品与试剂
氯化钠双氯芬酸钠CMC-Na卡拉胶甲醛
1.2实验动物
SD大鼠
1.3试验方法
1.3.1抗炎活性测试
用卡拉胶注射大鼠足趾，导致大鼠足趾肿胀，建立引起大鼠急性炎症模型，对炎症大鼠给药，通过足趾肿胀率及足趾肿胀抑制率判断药物抗炎活性。
(1)大鼠的饲养和分组：SD大鼠，适应性饲养一周，标准温度(22±2℃)及湿度(55±10％)下饲养，每天光照和黑暗分别12小时。取体重180～200g雄性SD大鼠,随机分4组，正常(阴性对照)组、双氯芬酸纳(阳性对照即配体)组、本发明涉及2种配合物各1组，每组6只，实验前20小时禁食不禁水。
(2)灌胃给药：正常组照灌服2mL的CMC(羧甲基纤维素钠，1％w/v生理盐水)。本发明所述配合物的配体双氯芬酸本身就是一种很好的抗炎药，所以配体双氯芬酸可以作为阳性对照使用，阳性对照组灌服等体积CMC溶解的双氯芬酸钠，剂量为10mg药物/kg体重。配合物组分别灌服等体积的CMC溶解的配合物，剂量相当于10mg双氯芬酸钠/kg体重，即配合物组给药量中含的双氯芬酸的绝对量与阳性对照组相同。
(3)致炎：灌胃60分钟后，右后足足趾皮下注射0.1mL的卡拉胶(2％w/v生理盐水)。
(4)肿胀度测量及肿胀抑制率计算：致炎前和致炎后3小时分别用足趾容积测量仪测大鼠右后足趾体积并计算肿胀率。
足趾体积肿胀率＝(致炎后足趾体积-致炎前足趾体积)/致炎前足趾体积×100％
抑制率＝(阴性对照组肿胀率-药物处理组的肿胀率)/阴性对照组肿胀率×100％。
1.3.2胃副作用测试
1)大鼠饲养及灌胃方法同抗炎活性研究，致炎3小时后，每只大鼠测量足体积和厚度的后，处死大鼠，解剖取胃。
2)将取出的胃，用生理盐水冲洗干净，沿胃大弯切开，用生理盐水冲洗，置于10％的福尔马林溶液中浸泡10分钟，把胃展开，观察胃黏膜损伤程度，进行溃疡点数量的统计，并进行拍照，用游标卡尺测量溃疡点的大小，溃疡指数评计分方法：无病变计0分，溃疡点(线)长度小于lmm的计1分，l～2mm计2分，2～3mm计3分，3～4mm，计4分；大于4mm者，计5分；溃疡线宽度超过lmm时将计分按宽度的mm数加倍计算溃疡指数。比较配合物组和配体组胃副作用。
2实验结果
本发明所列两种配合物抗炎活性及胃副作用数据如表2。
表2本发明所述列配合物抗炎活性
从表2可知，与配体相比，服用本发明所述二种配合物的大鼠，其足趾肿胀率明显下降，肿胀抑制率明显提高，胃溃疡指数均明显低于配体双氯芬酸钠处理组，即与配体相比，本发明所述两种配合物具有更好的抗炎活性和更低的胃副作用。
Claims (4)
1.两种具有抗炎活性的双氯芬酸锌配合物，其结构如下：
。
2.一种权利要求1所述的具有抗炎活性的配合物1的制备方法，其特征在于：双氯芬酸钠、乙酸锌和四甲基乙二胺按照摩尔比2:1:1，溶于乙醇反应，置室温静止缓慢挥发制得。
3.一种权利要求1所述的具有抗炎活性的配合物2的制备方法，其特征在于：双氯芬酸钠、乙酸锌和1,3-丙二胺按照摩尔比2:1:1，溶于甲醇，置75℃干燥箱保温两天进行反应后，把混合液用滤纸过滤，滤液放入小烧杯，置室温静止缓慢挥发制得。
4.一种权利要求1所述的具有抗炎活性的配合物的用途，其特征在于：与配体相比，配合物具有更好的抗炎活性和更低的胃副作用，可以用于制备抗炎药物。
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