CN104761439A - 邻茴香醛的制备方法 - Google Patents

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肖宇
周美玲
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刘巨涛
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    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds

Abstract

邻茴香醛的制备方法，向容器内加入甲苯、水杨醛及正丁胺，搅拌并在氩气保护下油浴加热回流5h，冷却后除去溶剂，用乙醇重结晶法得到水杨醛缩正丁胺亚胺；向容器内加入DMSO、水杨醛缩正丁胺亚胺、碳酸二甲酯及KOH，在氩气并搅拌条件下加热至85℃，恒温反应24h；将反应液冷却至室温，过滤除去KOH；滤液中加入HCl和乙酸乙酯，充分震荡，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，干燥、蒸发除去有机溶剂，以乙酸乙酯和石油醚混合溶剂作洗脱剂，通过改变溶剂的极性梯度，柱层析得无色晶体邻茴香醛。本发明工艺步骤简便，条件温和，好控制，操作安全，易工业化生产，收率高，生产成本低。

Description

邻茴香醛的制备方法
技术领域
本发明涉及一种邻茴香醛的制备方法。
背景技术
邻茴香醛（又称为2-甲氧基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛或水杨醛甲醚）是一种重要的有机合成中间体，主要用于染料、香料、医药及萤光增白剂的生产。例如邻茴香醛可用于生产拟肾上腺素药物喘咳宁、三苯甲烷染料和防蛀剂等。
根据文献1[章思规.实用精细化学品手册.北京：化学工业出版社，1996.1655]、文献2[高鸿宾，实用有机化学词典.北京：高等教育出版社，1997.745]及文献3[乔庆东，赵荟馨，蒲学勇.间四对甲氧基苯基卟啉的合成.精细化工，1999.16(1)：31]所述，已见报道的邻茴香醛合成方法如下：
（1） 
从上述可见：方法（1）步骤较多，条件不易控制，且后处理也比较繁琐、费时；方法（2）用高锰酸钾等强氧化剂氧化芳甲基到醛基，而后者有可能被进一步氧化成羧基，若使反应停留在醛阶段，反应条件的控制及操作比较困难；方法（3）具有操作安全、方便、条件温和及易工业化生产等特点，但产物的收率只有60%左右。而且方法（1）和（3）都用到了有毒的硫酸二甲酯，给实际生产带来了一定的不便和危险性。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简便、操作性性、好控制、安全可靠、收率高的邻茴香醛的制备方法，克服现有技术的不足。
本发明的邻茴香醛的制备方法，步骤如下：
a)、向容器内加入甲苯、水杨醛及正丁胺，加入磁搅拌子，装上分水器，在氩气保护并搅拌下，油浴加热回流5 h，反应毕，冷却反应液，旋转蒸发除去溶剂，用乙醇重结晶法得到水杨醛缩正丁胺亚胺；所述的水杨醛与正丁胺的摩尔比为1︰1，甲苯的用量为10.0 mL/0.016 mol正丁胺；
b)、向容器内加入DMSO、水杨醛缩正丁胺亚胺、碳酸二甲酯及KOH，加入磁搅拌子，氩气保护并搅拌下加热至85 ℃，恒温反应24 h；
所述的水杨醛缩正丁胺亚胺、碳酸二甲酯及KOH的摩尔比为1︰1︰1，DMSO的用量为15.0 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去KOH；
滤液中加入HCl和乙酸乙酯，充分震荡，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂，粗产物以乙酸乙酯和石油醚混合溶剂作洗脱剂，通过改变溶剂的极性梯度，柱层析得无色晶体邻茴香醛；
所述的HCl 的浓度为2 mol·L-1，用量为10 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；所述的乙酸乙酯的用量为10 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；
合成路线如下：
。
本发明的邻茴香醛的制备方法，与现有技术相比具有如下优点：工艺步骤简便，条件温和，好控制，操作安全，易工业化生产，收率高，生产成本低。
具体实施方式
本发明的邻茴香醛的制备方法，步骤如下：
a)、向容器内加入甲苯、水杨醛及正丁胺，加入磁搅拌子，装上分水器，在氩气保护并搅拌下，油浴加热回流5 h，反应毕，冷却反应液，旋转蒸发除去溶剂，用乙醇重结晶法得到水杨醛缩正丁胺亚胺；所述的水杨醛与正丁胺的摩尔比为1︰1，甲苯的用量为10.0 mL/0.016 mol正丁胺；
b)、向容器内加入DMSO、水杨醛缩正丁胺亚胺、碳酸二甲酯及KOH，加入磁搅拌子，氩气保护并搅拌下加热至85 ℃，恒温反应24 h；
所述的水杨醛缩正丁胺亚胺、碳酸二甲酯及KOH的摩尔比为1︰1︰1，DMSO的用量为15.0 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去KOH；
滤液中加入HCl和乙酸乙酯，充分震荡，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂，粗产物以乙酸乙酯和石油醚混合溶剂作洗脱剂，通过改变溶剂的极性梯度，柱层析得无色晶体邻茴香醛；
所述的HCl 的浓度为2 mol·L-1，用量为10 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；所述的乙酸乙酯的用量为10 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；
合成路线如下：
。
本发明的邻茴香醛的制备方法具体研发过程如下：
a) 第一步以水杨醛缩苯胺亚胺的合成为例：在50 mL三口圆底烧瓶中，加入10.0 mL甲苯，2 g水杨醛（1.7 mL，0.016 mol）及1.53 g（1.5 mL，0.016 mol）苯胺，加入磁搅拌子，装上分水器。氩气保护并搅拌下，油浴加热回流5 h。反应毕，冷却反应液，旋转蒸发除去溶剂，得黄色固体。用乙醇重结晶得到3.13 g黄色晶体，收率98%。
    按照上述同样方法，取0.016 mol的正丁胺（1.17 g，1.58 mL）或0.016mol的环己胺（1.59 g，1.85 mL）或0.016 mol的苄胺（1.71 g，1.74 mL）或0.016 mol的叔丁胺（1.17 g，1.70 mL）分别与0.016mol水杨醛（2 g，1.7 mL）反应，合成了水杨醛缩正丁胺亚胺、水杨醛缩环己胺亚胺、水杨醛缩苄胺亚胺及水杨醛缩叔丁胺亚胺，收率分别为97%、96%、98%及92%。
b) 以水杨醛缩苯胺亚胺合成邻茴香醛为例：在50 mL三口圆底烧瓶中，加入15.0 mL甲苯，2.96 g水杨醛缩苯胺亚胺（0.015 mol）及1.35 g（1.3 mL，0.015 mol）碳酸二甲酯及1.68 g（0.015 mol）叔丁醇钾，加入磁搅拌子。氩气保护并搅拌下加热至85 ℃，恒温反应24 h。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去叔丁醇钾，滤液中加入10 mL HCl （2 mol·L-1）和乙酸乙酯10 mL，充分震荡，分出有机层。水层用5×2 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去有机溶剂，粗产物以乙酸乙酯和石油醚混合溶剂作洗脱剂，通过改变溶剂的极性梯度，柱层析得0.92 g无色晶体邻茴香醛，收率45%。
按照上述同样方法，取0.015 mol（2.66 g）的水杨醛缩正丁胺亚胺或0.015 mol（3.05 g）水杨醛缩环己胺亚胺或0.015 mol（3.17 g）水杨醛缩苄胺亚胺或0.015 mol（2.66 g）水杨醛缩叔丁胺亚胺分别与0.015 mol（1.3 mL，1.35 g）碳酸二甲酯反应。所得结果列于下表中。
。
c) 上述分出的水溶液层加入10 mLNaOH（2 mol·L-1），10 mL乙酸乙酯，充分震荡，分出有机相，水层用5×2 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。除去溶剂得回收的苯胺，回收率达到99%。
d) 在溶剂为甲苯，添加剂碱为叔丁醇钾的情况下，利用不同的亚胺与碳酸二甲酯反应，所得到的邻茴香醛的收率汇总在下表中：
e) 以水杨醛缩正丁胺亚胺为底物，在溶剂固定为甲苯的情况下，与碳酸二甲酯反应，对常用添加剂碱的筛选如下表：
编号 碱 溶剂 邻茴香醛收率（%）
1 K2CO3 甲苯 5
2 K3PO4 甲苯 13
3 KOH 甲苯 67
4 KOBut 甲苯 51
5 NaOBut 甲苯 48
6 (C2H5)3N 甲苯 0
f) 以水杨醛缩苯胺亚胺为底物，在碱固定为氢氧化钾的情况下，与碳酸二甲酯反应，对常用溶剂的筛选如下表：
编号 碱 溶剂 邻茴香醛收率（%）
1 KOH DMSO 81
2 KOH DMF 27
3 KOH 甲苯 67
4 KOH 1,4-二氧六环 6
5 KOH THF 62
本发明提供的制备方法，其优点在于：从廉价易得的原料出发，在温和条件下，经过简单的两步反应，制备一种重要的有机合成中间体，并得到了优良的分离收率（81%）。反应中用到的胺类可以回收再利用，很好地降低了生产成本。
下面进一步描述本发明：
水杨醛缩胺类的制备：
以水杨醛缩苯胺亚胺的合成为例：在50 mL三口圆底烧瓶中，加入10.0 mL甲苯，2 g水杨醛（1.7 mL，0.016mol）及1.53 g（1.5 mL，0.016 mol）苯胺，加入磁搅拌子，装上分水器。氩气保护并搅拌下，油浴加热回流5 h。反应毕，冷却反应液，旋转蒸发除去溶剂，得黄色固体。用乙醇重结晶得到3.13 g黄色晶体，收率98%。按照同样方法分别合成了水杨醛缩正丁胺亚胺、水杨醛缩环己胺亚胺、水杨醛缩苄胺亚胺及水杨醛缩叔丁胺亚胺，收率分别为97%、96%、98%及92%。
邻茴香醛的制备：
以水杨醛缩苯胺亚胺合成邻茴香醛为例：在50 mL三口圆底烧瓶中，加入15.0 mL甲苯，3.0 g水杨醛缩苯胺亚胺（0.015 mol）及6.0 g（5 mL，0.067 mol）碳酸二甲酯及叔丁醇钾1.68 g（0.015 mol），加入磁搅拌子。氩气保护，在搅拌下油浴加热至85 ℃，恒温反应24 h。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去叔丁醇钾，滤液中加入10 mL HCl （2 mol·L-1）和10 mL乙酸乙酯，充分震荡，分出有机层。水层用5×2 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去有机溶剂，粗产物以乙酸乙酯和石油醚混合溶剂作洗脱剂，通过改变溶剂的极性梯度，薄层板检测，柱层析得无色晶体邻茴香醛0.92 g，收率45%。
胺类的回收：
以上述苯胺的回收为例：分出的水溶液层加入10 mL NaOH（2 mol·L-1），10 mL乙酸乙酯，充分震荡，分出有机层。水层用5×2 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥。除去溶剂得回收的苯胺，回收率达到99%。
不同代表性亚胺的筛选：
在溶剂固定为甲苯，添加剂碱固定为叔丁醇钾的情况下，利用五种代表性的亚胺与碳酸二甲酯反应，所得到的邻茴香醛的收率如下表所示。实验结果表明，使用水杨醛缩正丁胺作底物最佳，产物收率51%。
 
常用添加剂碱的筛选：
以水杨醛缩正丁胺亚胺为底物，在溶剂固定为甲苯的情况下，与碳酸二甲酯反应，对添加剂碱筛选如下表所示。筛选的结果证明，使用氢氧化钾作为添加剂最理想，产物收率67%。
。
常用溶剂的筛选：
以水杨醛缩正丁胺亚胺为底物，在碱固定为氢氧化钾的情况下，与碳酸二甲酯反应，对常用溶剂的筛选如下表所示。筛选研究表明利用的最好的溶剂是DMSO，产物收率达到了81%。
 
 由上述正交实验得出如下结论：
制备邻茴香醛新路线的最佳工艺条件是：使用水杨醛缩正丁胺亚胺为底物，碳酸二甲酯为试剂，添加剂碱利用KOH，溶剂为DMSO。

Claims (1)

1.一种邻茴香醛的制备方法，其特征在于：步骤如下：
a)、向容器内加入甲苯、水杨醛及正丁胺，加入磁搅拌子，装上分水器，在氩气保护并搅拌下，油浴加热回流5 h，反应毕，冷却反应液，旋转蒸发除去溶剂，用乙醇重结晶法得到水杨醛缩正丁胺亚胺；所述的水杨醛与正丁胺的摩尔比为1︰1，甲苯的用量为10.0 mL/0.016 mol正丁胺；
b)、向容器内加入DMSO、水杨醛缩正丁胺亚胺、碳酸二甲酯及KOH，加入磁搅拌子，氩气保护并搅拌下加热至85 ℃，恒温反应24 h；
所述的水杨醛缩正丁胺亚胺、碳酸二甲酯及KOH的摩尔比为1︰1︰1，DMSO的用量为15.0 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；
反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去KOH；
滤液中加入HCl和乙酸乙酯，充分震荡，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂，粗产物以乙酸乙酯和石油醚混合溶剂作洗脱剂，通过改变溶剂的极性梯度，柱层析得无色晶体邻茴香醛；
所述的HCl 的浓度为2 mol·L-1，用量为10 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；所述的乙酸乙酯的用量为10 mL/0.015 mol水杨醛缩正丁胺亚胺；
合成路线如下：
。
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