CN1047501A - 芳醚制法 - Google Patents

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Abstract

下式芳醚制法是将硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯与式Ar-OH的酚在无机碱存在下反应：

Description

本发明涉及下式芳醚制法：
Figure 90103715X_IMG7
其中Ar为必要时取代的芳基或杂环芳基。
式（Ⅰ）产品特别是可作为中间产物制取β-肾上腺素功能阻滞剂，其特点是存在3-烷基氨基-2-羟基丙氧基链，如醋丁酰心安，氨酰心安，心得宁，美多心安，噻吗心安，nadolol或Pindolol。
一般来说，β-肾上腺素功能阻滞剂可将伯胺与式（Ⅰ）环氧化物反应而得，而式（Ⅰ）化合物本身又可将表氯醇与下式酚反应而得
Ar-OH        （Ⅱ）
其中Ar如前定义。但必须用过量的表氯醇来限制副产物如Ar-O-CH2-CH（OH）-CH2-O-Ar的形成。虽然采用了过量表氯醇，但副产物的形成会大大降低式（Ⅰ）产物的产量和式（Ⅰ）产物所必须的纯度或用式（Ⅰ）产物获得的产品。
现已发现并且也是本发明的目的，式（Ⅰ）芳醚可将下式硫酸3-卤代-1，2-丙二醇酯与式（Ⅱ）酚反应而得，其中产量高，而且无副产物形成：
其中X为卤原子（氯，溴），而式（Ⅱ）中Ar定义同前，其中连续经过下式产物：
Figure 90103715X_IMG9
其中Ar和X定义同前，而M为氢原子或碱金属原子或铵离子，这不必进行分离。
一般来说，式（Ⅲ）环状硫酸酯与式（Ⅱ）酚的缩合在水或有机溶剂或含水有机介质中于0-80℃并在选自碱金属氢氧化物（氢氧化钠），碱金属碳酸盐或重碳酸盐（碳酸钠），氨或氢氧化季铵（氢氧化四丁基铵）的碱存在下进行。
有机溶剂可用腈（乙腈），酮（丙酮），醇（乙醇），酯（乙酸乙酯），酰胺（二甲基甲酰胺）或卤代脂肪烃（二氯甲烷）。
一般来说，可采用摩尔量稍为过量，优选近于10%过量的式（Ⅲ）环状硫酸酯，以式（Ⅱ）酚计。
在采用带可与式（Ⅲ）环状硫酸酯反应的式（Ⅱ）酚时，可有利地用适当保护基进行保护，而后续无需借助其它分予残基就可除去保护基。
式（Ⅰ）产品可用常规技术从反应混合物中分出。
式（Ⅲ）的硫酸3-卤代-1，2-丙二醇酯可将相应的亚硫酸酯氧化而得。
一般来说，氧化可用次卤酸盐（碱金属或碱土金属次氯酸盐或次溴酸盐），优选次氯酸钠，次氯酸钾或次氯酸钙并在催化量的优选自钌氧化物（Ⅳ）（RuO2）和氯化钌（RuCl3）的钌衍生物存在下进行。
该法可在含水或双相含水有机介质中进行。
在该法于双相含水有机介质中进行时，溶剂一般可选自脂肪烃或环脂烃，必要时可卤代，如己烷，环己烷，乙氯甲烷，氯仿，四氯化碳或二氯乙烷，以及酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯。
一般来说，钌衍生物的催化量为10-6-10-1mol/环状亚硫酸酯。
式（Ⅲ）环状硫酸酯可按已知方法从反应介质中分出。
环状亚硫酸3-卤代-1，2-丙二醇酯可按已知方法，特别是按见于D.S.Breslow        et        H.Solnik，“The        Chemistry        of        Heterocyclic        Compounds-Multi-Sulphur        and        Sulphur        and        Oxygen        5-and        6-Membered        Heterocycles”，1966，Part        I，p.1        et        Part        Ⅱ，P.663或H.F.Van        Woerden，Chem.Rev，63，557（1963）的方法制得。
含3-烷基氨基-2-羟基丙氧基的β-肾上腺素功能阻滞剂可按已知方法将伯胺与式（Ⅰ）的产品反应而制得。
该阻滞剂也可将伯胺与式（Ⅳ）产物在酸性或碱性介质中反应后用羟基代换硫酸残基（SO4H）而制得。
式（Ⅳ）产品为新产物，同时构成本发明另一目的，该产品可通过控制式（Ⅲ）环状硫酸酯与式（Ⅱ）酚的缩合反应而得。在所有环状硫酸酯均被消耗时，反应混合物酸化并分出式（Ⅳ）产物。
以下非限制性实例详述本发明。
实例
在装有搅拌器的反应器中，引入2.21g2-乙酰基-4-丁酰氨基酚（10mmol），2g硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯（11.5mmol）和30Cm3乙腈。然后加0.5g氢氧化钠的2.5Cm3水溶液。
20℃左右搅拌5小时直至获得均匀混合物。然后50℃下加热25分钟。滤出沉淀。之后加0.9g氢氧化钠的1.5Cm3水溶液。搅拌10分钟后，滤出沉淀。减压浓缩所得溶液。可得到2.5g1-（2-乙酰基-4-丁酰氨基苯氧基）-2，3-环氧丙烷，其特性同于比较样品
产量90%左右。
硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯制法如下：
在250Cm3园底烧杯中，引入4.96g亚硫酸3-氯-1，2-丙二醇（0.003mol）和25Cm3水。冷至0℃后加22.5Cm3次氯酸钠水溶液，其浓度为2mol/l（或0.045mol）其中含4.5mg氧化钌（Ⅳ）二水合物（0.027×10-3mol）同时进行搅拌。
然后在2℃下搅拌5分钟。2次用20Cm3二氯甲烷萃取反应混合物。有机相用0.5Cm3异丙醇处理后用15Cm3水洗涤。有机相干燥和减压浓缩（2mm汞，0.47KPa）后得3.95g无色液态硫酸3-氯-1，2-丙二醇酯。
产量为76.4%。

Claims (7)

1、式(I)芳醚制法
其中Ar为必要时取代的芳基或杂环芳基，其特征是将式(Ⅲ)硫酸3-卤代-1，2-丙二醇酯与式(Ⅱ)酚反应而得，
Figure 90103715X_IMG3
式(Ⅲ)中X为卤原子，选自氯或溴，式(Ⅱ)中Ar定义同上，其中经过下式产品：
Figure 90103715X_IMG4
Figure 90103715X_IMG5
其中Ar和X定义同前，而M为氢原子或碱金属原子或铵离子，这不必进行分离，操作在水或有机溶剂或加氢有机介质中于碱存在下进行。
2、权利要求1的方法，其特征是有机溶剂选自腈，醇，酯，酰胺和卤代脂肪烃。
3、权利要求1或2之一的方法，其特征是碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐或重碳酸盐，氨或氢氧化季铵。
4、权利要求1-3之一的方法，其特征是操作温度0-80℃。
5、权利要求1-4之一的产品用来制取带3-烷基氨基-2-羟基丙氧基链的β-肾上腺素功能阻滞剂。
6、下式产品：
其中Ar为芳基或杂环芳基，而X为选自氯或溴的卤原子，必要时该产品呈碱金属或铵盐。
7、权利要求6的产品用来制取带3-烷基氨基-2-羟基丙氧基链的β-肾上腺素功能阻滞剂，其特征在于在酸性或碱性介质中将权利要求6的产品与伯胺反应后用羟基代换硫酸根残基。
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