CN104744359A - 一种环吡酮的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学精制技术领域，特别是一种环吡酮的精制方法，该方法是将环吡酮粗品溶解于有机溶剂中，与有机碱反应得到环吡酮络合物固体，然后用酸将环吡酮游离出来，再通过结晶得到环吡酮精品。采用本发明的环吡酮精制方法的技术方案，能够有效降低环吡酮中有关杂质的含量，所得环吡酮精品的溶液色泽符合美国药典要求，精制收率80％以上，所得环吡酮的纯度达99.8％以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量小于0.1％，易于在大规模工业化生产上应用。

Description

一种环吡酮的精制方法
技术领域
本发明涉及化学精制技术领域，特别是一种环吡酮的精制方法。
背景技术
环吡酮化学名为6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮，英文名为Ciclopirox，在国内环吡酮为抗真菌药环吡酮胺的中间体，在国外，其本身也是广谱抗真菌药。
环吡酮及环吡酮胺作用机理相同，其化学结构与传统的咪唑类无关，属吡酮类衍生物，是由联邦德国药厂(Hoechst AG F.R.G)首先发现的一种新型广谱的外用抗真菌药。环吡酮胺于1980年首次上市，目前已经被英国药典、欧洲药典、美国药典、中国药典收载，上市剂型包括霜剂、软膏、栓剂、洗剂等；另外2003年2月，美国FDA批准了公司的环吡酮洗发香波(Shampoo，1％),Stiefel Laboratories Pty Ltd生产的环吡酮胺洗发水(StieproxLiquid，1.5％w/w)也于2003年在澳大利亚注册上市，两者均用于头皮屑及脂溢性皮炎的治疗。
环吡酮的制备方法主要有两种：(1)3-甲基-2-丁烯酸甲酯与环己基甲酰氯缩合得3-甲基-4-环己甲酰基-2-丁烯酸甲酯，再和盐酸羟胺环合得环吡酮；(2)3-甲基-2-丁烯酸甲酯与环己基甲酰氯缩合得3-甲基-4-环己甲酰基-2-丁烯酸甲酯，先在碱性条件下反应生成6-环己基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮，然后再和盐酸羟胺反应得环吡酮，目前使用较多的是方法(1)。
由于欧洲和美国药典的环吡酮胺及环吡酮的质量标准要求较高，尤其是对产品中有关物质的含量及产品的溶液色泽有严格的要求，按上述两种方法制备得到的环吡酮都需要进行多次精制才能符合要求。因此，开发一种精制周期短、收率高的环吡酮精制方法是当前要研究的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种精制周期短、收率高的环吡酮精制方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种环吡酮的精制方法，该方法包括以下步骤：
(1)将环吡酮粗品溶解于溶剂一中，然后加入有机碱，加完后保温反应；
(2)冷却结晶；
(3)过滤，所得固体用水溶解，然后将溶液体系调整酸性，用溶剂二萃取，萃取液合并，减压浓缩；
(4)用溶剂三溶解浓缩残留物，溶清后，冷却结晶；
(5)过滤，烘干，得环吡酮精品。
进一步，所述步骤(1)中溶剂一为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种；有机碱为异丙胺、叔丁胺或乙醇胺中的一种；保温反应温度为20～50℃，反应时间为30～90min。
进一步，所述步骤(2)中结晶温度为-5～10℃，结晶时间为1～3h。
进一步，所述步骤(3)中调至酸性是指调pH＝2～6，所用的酸为甲酸、乙酸、丙酸或盐酸中的一种；萃取用溶剂二为乙酸乙酯或二氯甲烷。
进一步，所述步骤(4)中的溶剂三是丙酮、丁酮或乙腈中的一种，溶剂三用量为环吡酮粗品的3～5倍量；结晶温度为-5～10℃，结晶时间3～5h。
进一步优选，所述步骤(1)中溶剂一为二氯甲烷；有机碱为乙醇胺；保温反应温度为30～40℃，反应时间为60min。
进一步优选，所述步骤(2)中结晶温度为0～5℃，结晶时间为2h。
进一步优选，所述步骤(3)中调至酸性是指调pH＝3～4，所用的酸为盐酸；萃取用溶剂二为二氯甲烷。
进一步优选，所述步骤(4)中的溶剂三是丙酮，溶剂三用量为环吡酮粗品的4倍量；结晶温度为0～5℃，结晶时间为4h。
有益效果：与现有技术相比，采用本发明的环吡酮精制方法的技术方案，能够有效降低环吡酮中有关杂质的含量，所得环吡酮精品的溶液色泽符合美国药典要求，精制收率80％以上，所得环吡酮的纯度达99.8％以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量小于0.1％，易于在大规模工业化生产上应用。
附图说明
图1是本发明实施例一所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱；
图2是本发明实施例二所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱；
图3是本发明实施例三所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱；
图4是本发明实施例四所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明不局限于下述具体实施例。
实施例1
环吡酮粗品80g溶解于400ml二氯甲烷中，室温下加入乙醇胺35g，然后于30～40℃之间保温1h。保温结束后，冷却到0～5℃，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后用6N的盐酸调pH＝3～4，然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷，浓缩，用320ml丙酮溶解残留物，溶清后冷却到0～5℃，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品68.6g，由附图1所示，该环吡酮精品纯度99.8％以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量小于0.1％，溶液色泽符合美国药典要求。
实施例2
环吡酮粗品80g溶解于600ml乙酸乙酯中，室温下加入乙醇胺35g，然后于30～40℃之间保温1h。保温结束后，冷却到0～5℃，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后用6N的盐酸调pH＝3～4，然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷，浓缩，用320ml丙酮溶解残留物，溶清后冷却到0～5℃，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品65.0g，由附图2所示，该环吡酮精品纯度99.8％以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量小于0.1％，溶液色泽符合美国药典要求。
实施例3
环吡酮粗品80g溶解于400ml二氯甲烷中，室温下加入丙胺35g，然后于30～40℃之间保温1h。保温结束后，冷却到0～5℃，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后用6N的盐酸调pH＝3～4，然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷，浓缩，用320ml丙酮溶解残留物，溶清后冷却到0～5℃，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品64.3g，由附图3所示，该环吡酮精品纯度99.8％以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量小于0.1％，溶液色泽符合美国药典要求。
实施例4
环吡酮粗品80g溶解于400ml二氯甲烷中，室温下加入乙醇胺，然后于30～40℃之间保温1h。保温结束后，冷却到0～5℃，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后用乙酸调pH＝3～4，然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷，浓缩，用320ml丙酮溶解残留物，溶清后冷却到0～5℃，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品66.4g，由附图4所示，该环吡酮精品纯度99.8％以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量小于0.1％，溶液色泽符合美国药典要求。

Claims (9)

1.一种环吡酮的精制方法，其特征是：该方法包括以下步骤：
(1)将环吡酮粗品溶解于溶剂一中，然后加入有机碱，加完后保温反应；
(2)冷却结晶；
(3)过滤，所得固体用水溶解，然后将溶液体系调整酸性，用溶剂二萃取，萃取液合并，减压浓缩；
(4)用溶剂三溶解浓缩残留物，溶清后，冷却结晶；
(5)过滤，烘干，得环吡酮精品。
2.如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(1)中溶剂一为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种；有机碱为异丙胺、叔丁胺或乙醇胺中的一种；保温反应温度为20～50℃，反应时间为30～90min。
3.如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(2)中结晶温度为-5～10℃，结晶时间为1～3h。
4.如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(3)中调至酸性是指调pH＝2～6，所用的酸为甲酸、乙酸、丙酸或盐酸中的一种；萃取用溶剂二为乙酸乙酯或二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(4)中的溶剂三是丙酮、丁酮或乙腈中的一种，溶剂三用量为环吡酮粗品的3～5倍量；结晶温度为-5～10℃，结晶时间3～5h。
6.如权利要求1或2所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(1)中溶剂一为二氯甲烷；有机碱为乙醇胺；保温反应温度为30～40℃，反应时间为60min。
7.如权利要求1或3所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(2)中结晶温度为0～5℃，结晶时间为2h。
8.如权利要求1或4所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(3)中调至酸性是指调pH＝3～4，所用的酸为盐酸；萃取用溶剂二为二氯甲烷。
9.如权利要求1或5所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤(4)中的溶剂三是丙酮，溶剂三用量为环吡酮粗品的4倍量；结晶温度为0～5℃，结晶时间为4h。
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CN1907971A (zh) * 2006-08-29 2007-02-07 丽珠集团常州康丽制药有限公司 环吡酮胺晶体及其制备方法
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吕加国等: "环吡司胺的研究", 《中国医药工业杂志》 *

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