CN104740570B - 具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物及其制备方法和用途：肉桂、干姜、丁香、豆蔻分别粉碎，过筛，备用；雪莲花、秦艽花、石榴子、宽筋藤、决明子、红花、多剌绿绒蒿七味乙醇回流提取，合并滤液，浓缩为浸膏Ⅰ；黄精与醇提后药渣混合，加水煎煮，合并滤液，减压浓缩为浸膏Ⅱ，与浸膏Ⅰ合并，减压干燥，粉碎，过筛，再与肉桂、干姜、丁香、豆蔻细粉混匀，本发明所述药物具有显著的祛风除湿、消肿止痛作用，可用于治疗骨关节病，且制备工艺简单，成本低。

Description

具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种具有祛风除湿、消肿止痛作用的药物及其制备方法。

背景技术

骨关节病(骨关节病又称骨关节炎)是一种退行性病变，临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。目前临床上治疗骨关节炎的药物主要为：镇痛药，非甾体类抗炎药，类固醇，滑液补充剂和减轻症状的药物。由于没有一种根治的方法，骨关节炎仍然是一种棘手的疾病。当前的目标是缓解疼痛和维持关节的功能，延缓病程。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物及其制备方法和用途。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物，该药物包括33-39g肉桂、54-66g干姜、27-33g丁香、33-39g豆蔻以及组分A，所述组分A由170-190g雪莲花、110-130g秦艽花、170-190g石榴子、54-66g宽筋藤、54-66g决明子、27-33g红花、27-33g多剌绿绒蒿以及54-66g黄精制成。

所述药物还包括用于制剂的辅料。

所述药物的剂型为胶囊剂。

一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物的制备方法，包括以下步骤：

1)将肉桂、干姜、丁香以及豆蔻分别粉碎并过筛后得到肉桂粉、干姜粉、丁香粉以及豆蔻粉；

2)将170-190g雪莲花、110-130g秦艽花、170-190g石榴子、54-66g宽筋藤、54-66g决明子、27-33g红花以及27-33g多剌绿绒蒿混合后通过醇提法分离得到提取液以及药渣，将提取液减压浓缩得浸膏Ⅰ；

3)将54-66g黄精与药渣混合后加水煎煮，然后进行过滤，将过滤得到的滤液减压浓缩得浸膏Ⅱ；

4)将浸膏Ⅱ与浸膏Ⅰ合并后依次经减压干燥、粉碎、过筛得到组分A，将组分A与33-39g肉桂粉、54-66g干姜粉、27-33g丁香粉以及33-39g豆蔻粉混匀。

所述制备方法还包括以下步骤：将组分A与33-39g肉桂粉、54-66g干姜粉、27-33g丁香粉以及33-39g豆蔻粉的混合物制成软材，然后依次经制粒、干燥以及过筛整粒后装入胶囊。

所述制备方法具体包括以下步骤：

1)将肉桂、干姜、丁香以及豆蔻分别粉碎并过80目筛后得到肉桂粉、干姜粉、丁香粉以及豆蔻粉；

2)将180g雪莲花、120g秦艽花、180g石榴子、60g宽筋藤、60g决明子、30g红花以及30g多剌绿绒蒿七种原料药混合后用所述七种原料药10倍重量的65％乙醇进行2次回流提取，每次提取的时间为1h，每次提取后进行过滤分离，将过滤分离得到的提取液合并后减压浓缩(40～50℃,0.3mbar以下)得相对密度为1.30～1.33的浸膏Ⅰ；

3)将60g黄精与步骤2)过滤分离后得到的药渣混合并用黄精与药渣总重量10倍的水煎煮2次，每次煎煮的时间为1h，每次煎煮后进行过滤，将过滤得到的滤液合并后减压浓缩(50～60℃,0.3mbar以下)得相对密度为1.30～1.33的浸膏Ⅱ；

4)将所述浸膏Ⅱ与浸膏Ⅰ合并后依次经减压干燥、粉碎、过80目筛得到组分A，将组分A与36g肉桂粉、60g干姜粉、30g丁香粉以及36g豆蔻粉混匀得混合物；所述减压干燥的温度为50～60℃；

5)经过步骤4)后，将混合物用80％乙醇制软材，然后依次经16目筛制粒、干燥以及14目筛整粒后装入0号胶囊。

上述具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物在制备消肿药物、止痛药物或者消肿止痛药物中的用途。

上述具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物在制备用于治疗骨关节痛的药物中的用途。

上述具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物在制备用于治疗骨关节肿胀的药物中的用途。

上述具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物在制备用于治疗骨关节病的药物中的用途。

本发明涉及的十二种原料药具体说明如下：

雪莲花为菊科植物水母雪莲花(Saussurea medusa.Maxim.)或绵头雪莲花(S.laniceps Hend.-Mazz)的干燥全草。

石榴子为安石榴科植物安石榴(Punica granatum L.)的干燥种子。

多刺绿绒蒿为罂粟科植物多刺绿绒蒿(Meconopsis horridula Hook.f.etThoms.)的干燥花或干燥全草。

秦艽花为龙胆科植物麻花秦艽(Gentiana Straminea Maxim.)的干燥花。

宽筋藤为防己科植物心叶宽筋藤(Tinospora cordifolia(wulld)Miers)或宽筋藤(T.lnensis(Lour.)Merr.)的干燥茎。

肉桂为樟科植物肉桂(Cinnamomum cassia Presl.)的干燥树皮。

干姜为姜科植物姜(Zingiber officinale Rosc.)的干燥根茎。

丁香为桃金娘科植物丁香(Eugenia caryophyllata Thunb.)的干燥花蕾。

红花为菊科植物红花(Carthamus yinctorius L.)的干燥花。

豆蔻为姜科植物白豆蔻(Amonum kravanh Pierre ex Gugnep.)或爪哇白豆蔻(Amonum compactum Soland ex Maton)的干燥成熟果实。

决明子为豆科植物决明(Cassia obtusifolia L.)或小决明(Cassia yora L.)的干燥成熟种子。

黄精为百合科植物滇黄精(Polygonatum kingianum coll.et Hemsl.)、黄精(Polygonatum sibiricum Red.)或多花黄精(Polygonatum cyrtonema Hua.)的干燥根茎。

本发明的有益效果体现在：

雪莲花温经散寒，祛风除湿，化瘀消肿，舒筋活络是为君药，秦艽花、石榴子、宽筋藤助雪莲花祛风止痛是为臣药，肉桂、干姜、多剌绿绒蒿、红花、黄精助雪莲花散寒止痛、温通经脉，舒筋活络是为佐药，丁香、豆蔻、决明子温中降逆、化湿行气以调和诸药是为使药。以上十二味药的合理配伍与科学制备，使制剂具有祛风除湿，消肿止痛之功效，可用于各种痹症，腰腿疼痛、肌肉关节疼痛、肿胀变形、骨节酸冷、四肢僵硬、屈伸不利、活动受限，以及风湿性关节炎、类风湿性关节炎见以上证候者。经过动物实验以及临床实验表明，本发明所述药物具有消肿、止痛、抗炎以及减轻软骨退变程度的作用，特别适合用于治疗骨关节病。

本发明所述药物采用的原料药容易取材，适合工业生产，可以制备为胶囊剂，服用、携带方便，剂量准确，生物利用度高，疗效好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例：胶囊剂

处方：

雪莲花：180g；秦艽花：120g；石榴子：180g；肉桂：36g；干姜：60g；丁香：30g；红花：30g；宽筋藤：60g；豆蔻：36g；决明子：60g；黄精：60g；多剌绿绒蒿：30g。

制备方法：

1)肉桂、干姜、丁香、豆蔻分别粉碎，过80目筛，称取各处方量细粉，备用。

2)雪莲花、秦艽花、石榴子(破皮)、宽筋藤、决明子(破皮)、红花、多剌绿绒蒿七味加10倍重量65％乙醇(即体积分数65％的乙醇水溶液)回流提取2次，每次1小时；合并滤液(药渣另器保存)，减压回收乙醇，继续浓缩至相对密度为1.30～1.33(60℃测)的浸膏Ⅰ。黄精与醇提后药渣混合，加水煎煮2次，每次加10倍重量水煎煮1小时。合并滤液(药渣弃去)，减压浓缩至相对密度为1.30～1.33(60℃测)的浸膏Ⅱ，与浸膏Ⅰ合并，减压干燥(50～60℃)，粉碎，过成80目细粉，再与肉桂、干姜、丁香以及豆蔻的细粉混匀，用80％乙醇(即体积分数80％的乙醇水溶液)制软材，16目筛制颗粒，低温(50℃)干燥，14目筛整粒，装入0号胶囊，每粒胶囊含0.30g药物。

肉桂、丁香、豆蔻、干姜均含有药理作用的挥发性成分，在大生产中，如果采用多功能提取罐提取只能得到芳香水，要获得挥发油还需作进一步处理，为了保障挥发油的稳定性又必须用β-CD(油的5～6倍量)进行包合，既增加辅料用量和服用量，又加大了生产周期和成本。因此，本发明工艺设计将肉桂、丁香、豆蔻、干姜打粉入药，既能最大限度地保留其中的有效成分，又可兼作赋型剂，以避免胶囊剂内容物吸潮、结块现象发生，有利于制剂成型、崩解和稳定。

实验例1：大鼠膝骨关节炎动物模型软骨组织形态学影响实验

1.1药物组合物的制备

处方参照实施例。雪莲花：180g；秦艽花：120g；石榴子：180g；肉桂：36g；干姜：60g；丁香：30g；红花：30g；宽筋藤：60g；豆蔻：36g；决明子：60g；黄精：60g；多剌绿绒蒿：30g。

1)肉桂、干姜、丁香、豆蔻分别粉碎，过80目筛；称取各处方量细粉，备用。

2)雪莲花、秦艽花、石榴子(破皮)、宽筋藤、决明子(破皮)、红花、多剌绿绒蒿七味加10倍重量65％乙醇(即体积分数65％的乙醇水溶液)回流提取2次，每次1小时；合并滤液(药渣另器保存)，减压回收乙醇，继续浓缩至相对密度为1.30～1.33(60℃测)的浸膏Ⅰ。黄精与醇提后药渣混合，加水煎煮2次，每次加10倍重量水煎煮1小时。合并滤液(药渣弃去)，减压浓缩至相对密度为1.30～1.33(60℃测)的浸膏Ⅱ，与醇提浸膏Ⅰ合并，减压干燥(50～60℃)，粉碎，过成80目细粉，再与步骤1)制得的肉桂细粉、干姜细粉、丁香细粉以及豆蔻细粉混匀，以蒸馏水配制成所需浓度的溶液。

1.2实验方法和结果

SD品系大鼠62只，雌雄各半，随机分为6组：①空白对照组；②模型对照组；③阳性对照组(归龙筋骨宁片0.1g/kg)；④药物组合物大剂量组(0.8g/kg)；⑤药物组合物中剂量组(0.4g/kg)；⑥药物组合物小剂量组(0.2g/kg)。除模型对照组12只外，其余每组各10只。实验大鼠术前12h禁食，用少量乙醚将其麻醉，4％木瓜蛋白酶溶液与0.3mol/L半胱氨酸溶液1∶1混置0.5h后，分别在造模的第1、3、7d将混合液20μL注入模型对照组、阳性对照组、药物组合物大剂量组、中剂量组以及小剂量组各大鼠右后膝关节腔内进行造模。4周后模型成功(取3只大鼠剖取膝关节软骨组织做病理切片，空白对照组1只，模型对照组2只)，开始分组灌胃给药，模型对照组和空白对照组给予等体积的生理盐水，每天1次，连续给药8周后切开大鼠膝关节囊，膝胫骨上端截取胫骨平台，去除半月板和周围组织，将软骨组织置入10％的多聚甲醛溶液中固定，经脱钙、脱水、石蜡包埋后，切片，HE染色，光镜下观察，按Mankin’s评分标准(见表1)进行评分，结果见表2。蛋白多糖含量测定：另取关节软骨约15mg放于1mL的生理盐水中，-20℃保存，进行蛋白多糖含量测定，测定方法如下(采用二甲基亚甲蓝(DMB)法)：取出样本(关节软骨)5mg后测其湿重，60℃干燥3天后测其干重，将样本放于1mL缓冲液中浸泡过夜，加入10μL木瓜蛋白酶(0.5g/L，溶解于0.05mmol/L醋酸钠中)，6h/60℃孵育。在96孔培养板中加入10μL标准品和10μL样本溶液。加入200μLDMB(二甲基亚甲蓝)，1min后，用分光光度计测定690/540nm处的吸光度，计算结果，实验数据以均数±标准差(±s)表示，采用SPSS13.0统计软件，各组组间比较采用组间t检验，结果见表3。

表1 Mankin’s评分标准

表2 各组关节软骨Mankin’s评分

注：与模型对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表3 各组关节软骨中蛋白多糖含量的表达

注：空白对照组与模型对照组比较：^##P＜0.01；各给药组与模型对照组比较：

^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实验例2：蛋清致大鼠足肿胀影响实验

2.1药物组合物制备

同1.1。

2.2实验方法和结果

SD品系大鼠50只，雄性，随机分为5组，每组10只：①模型对照组；②阳性组(醋酸地塞米松片2.0mg/kg)；③药物组合物大剂量组(0.8g/kg)；④药物组合物中剂量组(0.4g/kg)；⑤药物组合物小剂量组(0.2g/kg)。以上大鼠灌胃给药，每天1次，连续7天，模型对照组给予等体积的生理盐水，于最后一次给药后，在大鼠踝关节处用红笔画一圆圈确定位置，测定每只大鼠右后足跖正常体积，30min后分别在大鼠右后足跖部皮下注射10％新鲜蛋清，每只大鼠注射0.1mL，注射后以鼠踝关节为基线、用足测量器在造模后1、2、4、6h时间点分别测量大鼠右后足体积，致炎前后足体积的差值为肿胀度，给药组与模型组比较，组间t检验处理，结果见表4。

表4 对蛋清致大鼠足肿胀的影响

注：与模型对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实验例3：醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高影响实验

3.1药物组合物制备

同1.1。

3.2实验方法和结果

KM品系小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只：①模型对照组；②阳性对照组(醋酸地塞米松片2.0mg/kg)；③药物组合物大剂量组(1.2g/kg)；④药物组合物中剂量组(0.6g/kg)；⑤药物组合物小剂量组(0.3g/kg)。各组均灌胃给药(模型对照组给予等体积的生理盐水)，每天1次，连续给药7天。末次给药1h后，各组小鼠均尾静脉注射0.5％伊文思蓝溶液10mL/kg，随即每组腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2mL/只，20min后脱颈椎处死小鼠，打开腹腔，用6mL生理盐水分数次冲洗腹腔，用吸管吸出全部洗液，3000rpm离心15min，取上清液用分光光度计于590nm处比色测定吸光度值(OD_590nm)，实验结果各给药组与模型对照组比较，组间t检验处理，结果见表5。

表5 对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

注：与模型对照组比较：^*P＜0.05,^**P＜0.01。

实验例4：甲醛致大鼠疼痛影响实验

4.1药物组合物制备

同1.1。

4.2实验方法和结果

取SD品系大鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只：①模型对照组；②阳性对照组(阿司匹林泡腾片0.2g/kg)；③药物组合物大剂量组(0.8g/kg)；④药物组合物中剂量组(0.4g/kg)；⑤药物组合物小剂量组(0.2g/kg)。各组均灌胃给药(模型对照组给予等体积的生理盐水)，每天1次，连续给药7天。末次给药30min后用微量注射器于大鼠右后足底皮下注射5％的甲醛0.1mL。随后放置于5000mL烧杯内进行观察评分(大鼠足底注入甲醛引起的反应可分为两个时相：0-5min(Ⅰ相)和10-60min(Ⅱ相)。Ⅰ相急性伤害性反应是短暂的急性痛反应，是由于甲醛直接刺激足底伤害性感受器所致；Ⅱ相主要是继发性炎症刺激反应，是大鼠外周炎症发展而引起的中枢敏感化的结果，依赖于外周的炎症及中枢神经系统的共同参与)。实验数据以均数±标准差表示，采用SPSS13.0统计软件，各组组间比较采用组间t检验，实验结果见表6。

评分方法

表6 对甲醛致大鼠疼痛的镇痛作用

注：与模型对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实验例5：化学刺激引起小鼠疼痛反应影响(扭体法)实验

5.1药物组合物制备

同1.1。

5.2实验方法和结果

KM品系小鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只：①空白对照组(生理盐水10mL/kg)；②阳性对照组(阿司匹林泡腾片0.2g/kg)；③药物组合物大剂量组(1.2g/kg)；④药物组合物中剂量组(0.6g/kg)⑤药物组合物小剂量组(0.3g/kg)。灌胃给药容积为10mL/kg，每天1次，连续3天，末次给药1h后，小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.2mL/只，注射后立即观察15min内小鼠的扭体次数(小鼠腹部贴地、内凹、伸展后肢、扭曲、臀部抬高)。各组与空白对照组比较，计算扭体抑制率(％)，结果见表7。

表7 对醋酸所致小鼠扭体次数的影响

注：与空白对照组比较：^**P＜0.01。

实验例6：热刺激引起小鼠疼痛反应影响(热板法)实验

6.1药物组合物制备

同1.1。

6.2实验方法和结果

KM品系小鼠60只，雌性，适应实验室环境3天后，用超级恒温器，温度控温在55±0.5℃，首先测定痛阈(即痛反应潜伏期，指小鼠接触热板至舔后足的时间)。痛反应潜伏期在5～30s内为合格鼠，选定合格小鼠50只(凡舔足时间小于5s或大于30s或跳跃者弃之不用)，称重编号，随机均衡分为5组，每组10只：①空白对照组(生理盐水10mL/kg)；②阳性对照组(阿司匹林泡腾片0.2g/kg)；③药物组合物大剂量组(1.2g/kg)；④药物组合物中剂量组(0.6g/kg)；⑤药物组合物小剂量组(0.3g/kg)。灌胃给药每天1次，连续5天，末次给药后30、60、90min分别将小鼠置于热板上测定小鼠痛阈，以60s为限，求出各组动物不同时间的痛阈，与给药前进行比较。

表8 对小鼠热刺激引起疼痛反应的影响

注：与给药前比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实验例1-6结论：通过建立大鼠骨关节炎模型、蛋清致大鼠足肿胀模型、醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高模型、甲醛致大鼠疼痛模型、化学刺激及热刺激引起小鼠疼痛模型，观察了药物组合物对大鼠软骨组织形态、大鼠足肿胀、小鼠毛细血管通透性、甲醛致大鼠疼痛、化学刺激及热刺激引起小鼠疼痛作用的影响。药效学试验结果显示，本发明可以有效地防止蛋白多糖含量的减少，减轻软骨退变程度，缓解对软骨细胞的破坏，对大鼠骨关节炎具有一定的抑制作用；对蛋清致炎大鼠具有显著的抗炎作用；对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的增高有明显的抑制作用；对甲醛引起的大鼠疼痛、化学刺激及热刺激引起的小鼠疼痛均具有显著的镇痛作用。试验结果表明本发明具有一定的抗炎、镇痛作用。药物组合物大、中剂量组的抗炎、镇痛作用及对大鼠骨关节炎的抑制作用与阳性对照组相比无显著性差异。

本发明所述药物服用方法为：口服，成人每次3粒胶囊(每粒0.30g)，每日3次。

Claims (7)

1.一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物，其特征在于：该药物包括33-39g肉桂、54-66g干姜、27-33g丁香、33-39g豆蔻以及组分A，所述组分A由170-190g雪莲花、110-130g秦艽花、170-190g石榴子、54-66g宽筋藤、54-66g决明子、27-33g红花、27-33g多剌绿绒蒿以及54-66g黄精制成。

2.根据权利要求1所述一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物，其特征在于：所述药物还包括用于制剂的辅料。

3.根据权利要求1所述一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物，其特征在于：所述药物的剂型为胶囊剂。

4.一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)将肉桂、干姜、丁香以及豆蔻分别粉碎并过筛后得到肉桂粉、干姜粉、丁香粉以及豆蔻粉；

2)将170-190g雪莲花、110-130g秦艽花、170-190g石榴子、54-66g宽筋藤、54-66g决明子、27-33g红花以及27-33g多剌绿绒蒿混合后通过醇提法分离得到提取液以及药渣，将提取液减压浓缩得浸膏Ⅰ；

3)将54-66g黄精与药渣混合后加水煎煮，然后进行过滤，将过滤得到的滤液减压浓缩得浸膏Ⅱ；

4)将浸膏Ⅱ与浸膏Ⅰ合并后依次经减压干燥、粉碎、过筛得到组分A，将组分A与33-39g肉桂粉、54-66g干姜粉、27-33g丁香粉以及33-39g豆蔻粉混匀。

5.根据权利要求4所述一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括以下步骤：将组分A与33-39g肉桂粉、54-66g干姜粉、27-33g丁香粉以及33-39g豆蔻粉的混合物制成软材，然后依次经制粒、干燥以及过筛整粒后装入胶囊。

6.根据权利要求4所述一种具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括以下步骤：

1)将肉桂、干姜、丁香以及豆蔻分别粉碎并过80目筛后得到肉桂粉、干姜粉、丁香粉以及豆蔻粉；

2)将180g雪莲花、120g秦艽花、180g石榴子、60g宽筋藤、60g决明子、30g红花以及30g多剌绿绒蒿七种原料药混合后用所述七种原料药10倍重量的65％乙醇进行2次回流提取，每次提取的时间为1h，每次提取后进行过滤分离，将过滤分离得到的提取液合并后减压浓缩得相对密度为1.30～1.33的浸膏Ⅰ；

3)将60g黄精与步骤2)过滤分离后得到的药渣混合并用黄精与药渣总重量10倍的水煎煮2次，每次煎煮的时间为1h，每次煎煮后进行过滤，将过滤得到的滤液合并后减压浓缩得相对密度为1.30～1.33的浸膏Ⅱ；

4)将所述浸膏Ⅱ与浸膏Ⅰ合并后依次经减压干燥、粉碎、过80目筛得到组分A，将组分A与36g肉桂粉、60g干姜粉、30g丁香粉以及36g豆蔻粉混匀得混合物；所述减压干燥的温度为50～60℃；

5)经过步骤4)后，将混合物用80％乙醇制软材，然后依次经16目筛制粒、干燥以及14目筛整粒后装入0号胶囊。

7.一种如权利要求1所述具有祛风除湿以及消肿止痛作用的药物在制备用于治疗骨关节病的药物中的用途。