CN104739661A - 壳聚糖含漱液 - Google Patents

Abstract

壳聚糖含漱液，其特征是含有：重量体积百分比0.1-5%的壳聚糖；亚硫酸盐，所述壳聚糖与亚硫酸盐的摩尔比为1:0.1-1；以及水和一种或几种药用辅料。

Description

壳聚糖含漱液

技术领域

本发明含漱液，特别是一种以氨基酸衍生物为活性成分的含漱液。

背景技术

复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。又叫复发性阿弗他溃疡〈阿弗他是希腊语"灼热和溃疡形成"之意〉或复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型:复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡，此外口腔溃疡是进行头颈部放疗的常见并发症，往往溃疡面积大，溃疡程度重，且迁延难愈，现有技术中用于治疗口腔溃疡的局部给药制剂主要采用的有散剂、膜剂、粘贴片剂以及含漱剂等，其中含漱剂由于可以全口腔给药，尤其适用于大面积的口腔溃疡。局部用药的活性成分则主要有抗生素、糖皮质激素激素、维生素类、局部麻醉药，以及其他非甾体消炎药等。

壳聚糖(chitosan)是由自然界广泛存在的甲壳素(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。甲壳素或壳聚糖及其衍生物在医药上的应用越来越广泛，可用作药物载体，如作控释剂和缓释剂，壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，壳聚糖及其衍生物有较好的抗菌活性，能抑制一些真菌、细菌、和病毒的生长繁殖。壳聚糖还具有激活机体系统、介导机体系统的系列生物学效应,能提高吞噬细胞的系统功能。由于壳聚糖的具有抗菌、抑菌作用且本身非抗生素，因此被制备成为含漱液，中国专利申请201210317756.X公开了一种壳聚糖含漱液，含有0.5-1.5%的壳聚糖。我们在研究中发现，壳聚糖的调节免疫系统作用在用于治疗复发性口腔溃疡这类自身免疫性疾病时，容易刺激免疫系统使得炎症反应加重，而中国文献“甲壳素和壳聚糖对小鼠免疫调节的研究”（黄俊明等，广东卫生防疫，1999年第1期，160-163）中也指出，壳聚糖可以增强实验动物的免疫反应，使得炎症加重，因此现有的壳聚糖含漱液，用于治疗非感染性的复发性口腔溃疡时，治疗效果往往不佳，制备一种局部抗炎效果更好的壳聚糖含漱液成为现有技术中主要存在的问题

技术内容

在研究中，我们惊奇的发现，采用一定配比的焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或亚硫酸钠与壳聚糖配制成为含漱液后，可以在显著提高壳聚糖的疗效，用提高壳聚糖对复发性口腔溃疡的治疗效果。

本发明提供了一种含漱液，其特征是含有：

重量体积百分比0.1-5%的壳聚糖；

亚硫酸盐，所述壳聚糖与亚硫酸盐的摩尔比为1:0.1-1；

以及水和一种或几种药用辅料。

所述的摩尔比是指壳聚糖中单体（β-(1，4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，分子量161.2）与亚硫酸根离子（SO₃ ^2-，分子量90）的摩尔比（1摩尔焦亚硫酸根离子相当于2摩尔亚硫酸根离子，），在计算摩尔比时，壳聚糖的摩尔数=壳聚糖质量/单体分子量，

所述的含漱液，所述亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种，更优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中一种或几种

所述的含漱液，优选壳聚糖含量为重量体积百分比0.5-3%

所述的含漱液，其特征是壳聚糖与亚硫酸盐的摩尔比为1:0.2-0.5。

所述的含漱液，其特征是所述药用辅料包括但不仅限于矫味剂、防腐剂、成膜剂、pH调节剂、局部麻醉剂中的一种或几种。

所述的矫味剂由质量比为1:0.2-0.6的甜味剂与香精组成，所述甜味剂为蔗糖，糖精纳，甜菊素，三氯蔗糖、木糖醇或赤藓糖醇；所述香精为草莓香精、桂花香精、薄荷香精或柠檬香精。

所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。

所述成膜剂选自、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种，成膜剂含量优选为重量体积比百分比0.5-3%。

所述pH调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸中的一种或几种，优选乙酸。所述含漱液的pH优选调节为5-6。

所述局部麻醉剂选自盐酸利多卡因。

本发明提供的含漱液，与现有的含有壳聚糖的含漱液相比，由于优选了亚硫酸盐与壳聚糖的比例，产生了更好的抗炎效果，在对比试验时我们发现更高或更低的亚硫酸盐比例制得的含漱液对实验动物自身免疫性的炎症反应治疗效果均不甚理想，说明合适比例的亚硫酸盐与壳聚糖，可以调节其对免疫系统的作用，使其抗炎作用发挥到最大，尤其适用于非感染性的口腔溃疡的治疗。

具体实施方式：

在配制含漱剂时采用如下方法

向处方量80%纯化水中加入处方量壳聚糖，搅拌混合后加入作为pH调节剂的乙酸调节至壳聚糖完全溶解，此时溶液pH5-6，加入处方量的亚硫酸盐，再加入处方量泊洛沙姆，搅拌至泊洛沙姆溶解，静置，过滤，滤液补足纯化水至处方量。

所述泊洛沙姆为泊洛沙姆F127。

所述亚硫酸盐均采用焦亚硫酸钠

所述的壳聚糖脱乙酰度≥85%

本发明实施例中除加入了泊洛沙姆作为成膜剂，以及在配制时加入了作为pH调节剂的乙酸以外，没有加入其它的附加剂，但是本领域技术人员可以本领域公知常识，加入说明书中所列出的附加剂。如防腐剂、矫味剂等。

实施例中百分比均为重量体积百分比，摩尔比计算方式说明书中所述。不同实施例配方如下表：

药理实施例1

采用中国专利申请CN103027891A说明书第四页公开“二、口腔溃疡含漱液的药效验证”的方法，对本发明提供的实施例以及对比例的含漱液进行药效验证。

药效验证：采用了⁶⁰Coγ射线照射实验动物口腔粘膜造模的方式对口腔溃疡含漱液的药效进行验证，同时对实验动物进行免疫反应实验。

实验动物：SD大鼠，雌雄各半，体重200±10g。

动物分组：实验动物随机组，每组10只，分为空白组、模型组和实施例1-6组及对比例1-2组，分别给药实施例1-6及对比例1-2得到的含漱液

适模与给药：5次/周，总吸收剂量为80Gy，最后一次照射次日分组给药，3次/天，连续给药7天。模型组仅造模，给药时用生理盐水代替，空白组造进行γ射线时按照其他组一样操作但不进行正式照射。模型组和实施例1-6组、对比例1-2组均在给药后第3天时给予用2％绵羊红细胞腹腔注射0.5mL致敏，空白组仅注射蒸馏水。

给药方式：在动物口腔溃处进行含漱液的涂抹，每次0.5ml。

试验结果：试验进行至第9天，后对实验动物口腔粘膜状况进行评分，评分标准如下：0分：黏膜正常，无充血、糜烂；1分：黏膜出现红斑，但无糜烂；2分：黏膜出现严重的红斑、充血，形成表浅的糜烂；3分：黏膜出现严重的红斑、充血，形成一个或多个溃疡，但范围不超过颊黏膜的1/4；4分：形成溃疡面积接近颊黏膜的1/2；5分：颊黏膜完全的片状溃疡，黏膜丧失柔软性。

实验动物评分如下：

实验动物足跖肿胀度变化见下表，计算各组动物的足跖厚度（mm）变化

实施例号

1

2

3

4

5

6

足跖厚度（mm）

0.518±0.018

0.487±0.017

0.490±0.015

0.492±0.016

0.499±0.019

0.515±0.019

实施例号

对比1

对比2

对比3

对比4

空白

模型

足跖厚度（mm）

0.567±0.021

0.548±0.021

0.555±0.017

0.549±0.018

0.478±0.017

0.552±0.019

足跖肿胀实验表明，采用本发明实施例提供的含漱液能够明显抑制实验动物足跖部在致敏后的继发肿胀，尤其是实施例2-5提供的含漱液，效果更为明显，而单独使用壳聚糖及采用其他焦亚硫酸钠比例的对比例这种效果均不明显，说明适当的配比能够更好的发挥壳聚糖的免疫调节作用。

此试验结果表明，本发明实施例提供的含漱液对于实验动物放射性口腔溃疡的治疗效果，因为优选了壳聚糖亚硫酸盐的比例，优于相同壳聚糖含量的对比例，而且在实施例中，优选的壳聚糖含量范围和壳聚糖亚硫酸盐比例，其治疗效果也更好，说明本发明提供的配方，尤其是优选的配方，对于实验动物的口腔溃疡具有更好的治疗效果。

Claims (10)

1.一种含漱液，其特征是含有： 

重量体积百分比0.1-5%的壳聚糖； 

亚硫酸盐，所述壳聚糖与亚硫酸盐的摩尔比为1:0.1-1； 

以及水和一种或几种药用辅料。 

2.如权利要求1所述的含漱液，其特征是所述亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。 

3.如权利要求1所述的含漱液，其特征是壳聚糖含量为重量体积百分比0.5-3% 

4.如权利要求1所述的含漱液，其特征是壳聚糖与亚硫酸盐的摩尔比为1:0.2-0.5。 

5.如权利要求1所述的含漱液，其特征是所述药用辅料包括但不仅限于矫味剂、防腐剂、成膜剂、pH调节剂、局部麻醉剂中的一种或几种。 

6.如权利要求6所述的含漱液，其特征是所述的矫味剂由质量比为1:0.2-0.6的甜味剂与香精组成。 

7.如权利要求8所述的含漱液，其特征是所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。 

8.如权利要求6所述的含漱液，其特征是所述成膜剂选自聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种，成膜剂含量优选为重量体积比百分比0.5-3%。 

9.如权利要求6所述的含漱液，其特征是所述pH调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸中的一种或几种。 

10.如权利要求1-9任一所述的含漱液，其特征是所述含漱液的pH优选调节为5-6。