CN104736151A - 纤维化的柚皮素和积雪草酸组合治疗 - Google Patents

纤维化的柚皮素和积雪草酸组合治疗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由于柚皮素和积雪草酸的组合使用而产生的先前未认识的协同效应的令人惊讶的发现。因此，提供了用于治疗或预防纤维化的新的方法和组合物。

Description

纤维化的柚皮素和积雪草酸组合治疗
相关申请
本申请要求2012年10月26日提交的美国临时专利申请第61/719,107号的优先权，所述临时专利申请的内容为了所有目的通过引用整体并入。
发明背景
纤维化为涉及在通常响应于损伤、疾病或其它外部刺激的器官中或解剖位置处纤维结缔组织过量形成的过程。此类过量的纤维组织倾向于破坏或甚至替换原始组织正常细胞结构，可导致正常组织或器官严重削弱或完全丧失生理功能。因为纤维化可在几乎所有器官中发生并且可显著地影响个体健康或甚至由于器官衰竭而引起死亡，所以在持续的医学研究中已经进行了许多努力致力于治疗或预防纤维化。
由于人体健康中纤维化的医学普遍性和重要性，仍急切需要开发新的且有效的用于治疗和预防纤维化的方法。本发明满足了该点和其它相关需求。
发明概述
柚皮素和积雪草酸已经单独地被认为参与和组织纤维化的形成相关的不同的信号传导途径。本发明人做出了令人惊讶的发现，当柚皮素和积雪草酸一起施用时，在抑制纤维化中实现协同效应。虽然柚皮素和积雪草酸的每一种在调节纤维化-相关的信号传导中的作用为先前已知的，但是两种化合物组合使用的此类协同效应直到现在才被认识到。因此，本发明提供有效治疗和预防纤维化的新型方法和组合物。
在一个方面，本发明提供抑制组织纤维化的新的方法。所述方法包括使组织与有效量的柚皮素和积雪草酸接触的步骤。组织可以为器官，诸如肝、肾或肺的一部分。在一些实施方案中，接触步骤包括皮下施用、肌内施用、静脉内施用、腹膜内施用或口服施用。在一些实施方案中，有效量为约5mg/kg体重至250mg/kg体重的柚皮素和1mg/kg体重至50mg/kg体重的积雪草酸。在一些实施方案中，柚皮素和积雪草酸以约10:1的重量比施用。在一些实施方案中，柚皮素和积雪草酸以单一组合物施用。在其它实施方案中，柚皮素和积雪草酸以两种单独的组合物施用。柚皮素和积雪草酸以任何适当的形式施用，包括但不限于溶液、粉剂、片剂或胶囊。
在另一方面，本发明提供新的组合物，所述组合物包含(1)有效量的柚皮素和积雪草酸以及(2)药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，柚皮素和积雪草酸以约10:1的重量比存在。在一些实施方案中，配制所述组合物用于皮下施用、肌内施用、静脉内施用、腹膜内或口服施用。例如，组合物可以呈溶液、粉剂、片剂或胶囊的形式。
在另一方面，本发明提供用于抑制纤维化的试剂盒。试剂盒含有至少两个容器：第一容器含有第一组合物，其包含柚皮素；第二容器含有第二组合物，其包含积雪草酸。在一些实施方案中，配制第一组合物用于皮下施用、肌内施用、静脉内施用、腹膜内施用或口服施用。在一些实施方案中，配制第二组合物用于皮下施用、肌内施用、静脉内施用、腹膜内施用或口服施用。在一些实施方案中，试剂盒还包含用于施用第一组合物和第二组合物的说明书。
在上述方面的任一者中，柚皮素和积雪草酸的协同疗效通过用积雪草酸的两种已知类似物---羟基积雪草酸和积雪草苷替代积雪草酸与柚皮素组合使用来实现。
附图简述
图1.积雪草酸和柚皮素的组合进一步减弱UUO-诱导的肾胶原蛋白I沉积。A.免疫组织化学结果表明单独的积雪草酸或柚皮素治疗减少梗阻性肾中的胶原蛋白I沉积，积雪草酸和柚皮素的组合进一步抑制蛋白质水平的UUO-诱导的胶原蛋白产生。B.实时PCR结果确认积雪草酸和柚皮素的组合很大程度上下调梗阻性肾病中的mRNA水平的胶原蛋白I合成。数据表示6-8只小鼠的平均值±SEM。对比假手术组，***P<0.001；对比UUO+DMSO组，#P<0.05，###P<0.001。AA:积雪草酸治疗；Nar:柚皮素治疗；CB:组合治疗。
图2.积雪草酸和柚皮素的组合进一步降低UUO-诱导的α-SMA+肌成纤维细胞渗入。A.免疫组织化学结果表明单独的积雪草酸或柚皮素治疗降低梗阻性肾中的α-SMA+肌成纤维细胞渗入，积雪草酸和柚皮素的组合进一步减少渗透的α-SMA+肌成纤维细胞的数目；B.实时PCR结果显示积雪草酸和柚皮素的组合大体上下调梗阻性肾病中的mRNA水平的α-SMA。数据表示6-8只小鼠的平均值±SEM。对比假手术组，***P<0.001；对比UUO+DMSO组，#P<0.05,###P<0.001。M:积雪草酸治疗；Nar:柚皮素治疗；CB:组合治疗。
图3.积雪草酸和柚皮素的组合降低梗阻性肾中的Smad3信号传导，同时增加Smad7水平。A.蛋白质印迹分析结果表明积雪草酸和柚皮素的组合进一步降低UUO-诱导的Smad3磷酸化同时拮抗蛋白质水平的UUO-诱导的Smad7降解；B.实时PCR结果显示积雪草酸和柚皮素的组合下调梗阻性肾病中的mRNA水平的Smad3同时诱导Smad7合成。数据表示6-8只小鼠的平均值±SEM。对比假手术组，*P<0.05,**P<0.01；对比UUO+DMSO组，##P<0.01。AA:积雪草酸治疗；Nar:柚皮素治疗；CB:组合治疗。
图4.积雪草酸和柚皮素的组合进一步降低体外肝星状细胞和肾管状上皮细胞中TGF-β1-诱导的纤维化响应。A.积雪草酸和柚皮素的组合进一步下调肝星状细胞中响应于TGF-β1的Col.I和α-SMA mRNA水平；B.蛋白质印迹分析和半定量数据显示积雪草酸和柚皮素的组合阻断肾管状上皮细胞中TGF-β1-诱导的Col.I产生。数据表示3-4个体外独立实验的平均值±SEM。仅对比DMSO组，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；对比TGF-β1+DMSO组，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。AA:积雪草酸治疗；Nar:柚皮素治疗；CB:组合治疗。
定义
本文使用的术语“抑制(inhibiting)”或“抑制(inhibition)”是指对靶标生物过程或病理过程，诸如纤维化的开始或进展的任何可检测的不利作用或抑制作用。通常，当与对照相比时，抑制体现在靶标过程特有的特征(如纤维结缔组织的存在或新形成)减少至少10％、20％、30％、40％或50％。
术语“纤维化”描述在修复过程或反应过程中过量的纤维结缔组织在器官或组织中形成。纤维化不同于作为器官或组织的正常组分的纤维组织的形成。疤痕形成为消灭潜在的器官或组织的结构的融合性纤维化。纤维化可在几乎所有器官和组织类型中发生。纤维化的实例包括：肺纤维化(肺)；肝硬化(肝)；心内膜纤维化(心脏)；纵隔纤维化(纵隔的软组织)；骨髓纤维化(骨髓)；腹膜纤维化(腹膜的软组织)；进行性大块纤维化(肺)；肾源性系统性纤维化(肾)；克罗恩病(肠)；瘢痕疙瘩(皮肤)；陈旧性心肌梗塞(心脏)；和硬皮病/系统性硬化症(皮肤,肺)。
本文使用的术语“有效量”是指施用物质而产生疗效的物质的量。效果包括预防、校正或抑制疾病或病患症状的进展和相关并发症进展至任何可检测的程度。在两种或更多种物质用于期望效果的情况下,“有效量”可以以多于一种方式表示。例如，“有效量”可以以所有活性成分的总量表示，或以每种活性成分的单独的量表示，或以一种成分与另一种成分的比(如，重量比或体积比)表示。“有效量”的精确量将取决于治疗目的以及活性物质的形式和身份，并且将由本领域技术人员使用已知的技术确定(参见,如,Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；以及Pickar,Dosage Calculations(1999))。
“柚皮素”为系统(IUPAC)名称为5,7-二羟基-2-(4-羟基苯基)色满-4-酮和异名为4',5,7-三羟基黄烷酮(CAS编号480-41-1)的黄烷酮。其化学式为C15H12O5并且分子量为272.257。实际上，柚皮素最丰富地存在于葡萄柚、橙子和西红柿外皮中。高纯度的柚皮素可购自多个商业供应商。
“积雪草酸”为来源于植物积雪草(Centella asiatica)，通常被称为雷公根(Gotu Kola)的古老的、常规的中药提取物。其还被称为达玛醇酸(CAS编号464-92-6)。其化学式(Hill Notation)为C30H48O5，并且分子量为488.70。积雪草酸与其类似物---羟基积雪草酸和积雪草苷共有许多相似性。其可通过商业供应商诸如Sigma-Aldrich获得。
本文使用的术语“施用”涵盖将物质，如具有治疗效果或预防效果的药剂递送至受试者的任何方式，所述方式可以包括但不限于全身应用、区域应用和局部应用。“施用”的实例为注射(诸如通过皮下、肌内、静脉内或腹膜内方式)、口服摄取、通过鼻腔或通过眼睛或耳朵摄入、吸入、透皮递送以及肛门或阴道沉积等。
术语“药学上可接受的赋形剂”和“生理上可接受的赋形剂”可以互换使用，是指包含在含有实现某些特性的活性成分的组合物的制剂中，而本身不会不利影响活性成分的预期治疗效果或预防效果的惰性物质，所述某些特性为诸如更期望的pH、溶解度、稳定性、生物利用率、质地、一致性、外观、风味/味道、粘度等。
本文使用的术语“组织”是指其生物属性，诸如形态学和生物活性相似并且来自相同来源使得这些细胞一起执行特定功能的全体细胞。“器官”为以结构单元连接的行使共同功能的不同组织的集合。
本文使用的术语“约”描述引用值的正或负10％的范围。例如，“约10”的数值可为10±1范围内的任何数值，即9至11。
发明详述
I.导言
器官(肝、肾、肺和心脏等)纤维化或疤痕形成为导致晚期器官衰竭的主要原因和最终途径。组织纤维化的特征为肌成纤维细胞和细胞外基质的过度积聚。然而，至今纤维化的治疗很大程度上仍为无效的和非特异性的。因此，迫切需要搜寻和开发抗纤维化策略以便防止、停止或逆转纤维化。通常认为TGF-β/Smads介导纤维化。本研究中的发现示出TGF-β1通过其下游被称为Smad3的介质积极地介导组织疤痕形成，但通过Smad7消极地介导组织疤痕形成。在多种慢性器官疾病中，纤维化随着TGF-β/Smads的失衡而出现，如通过Smad3的过度活化而Smad7的损失所显示。因此，鉴定特异性药剂以特异性地抑制Smad3活性同时增强Smad7活性而不是阻断TGF-β的整体效果(由于增加炎症，这可为有害的)为本申请的新的发明。在本发明中，发明人发现从柠檬水果外皮纯化的被称为柚皮素的组分充当Smad3抑制剂以阻断Smad3-介导的纤维化，然而来自香草的另一纯化的产物积雪草酸通过上调Smad7而具有抗-纤维化活性。柚皮素和积雪草酸的组合使用恢复TGF-β/Smads的平衡并产生用于治疗和预防诸如在慢性肾病和肝病中见到的纤维化的协同疗效。
II.药物组合物和施用
本发明提供包含有效量的柚皮素和积雪草酸的药物组合物或生理组合物,所述组合物在预防和治疗应用中有效抑制组织或器官中的纤维化。此类药物组合物或生理组合物也包含一种或多种药学上或生理上可接受的赋形剂或载体。本发明的药物组合物适合用于多种药物递送体系。用于本发明的合适的制剂见于Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,第17版.(1985)。对于药物递送方法的简述综述，参见Langer,Science 249:1527-1533(1990)。
本发明的药物组合物可通过各种途径施用，如，口服、皮下、透皮、肌内、静脉内、鼻内或腹膜内。施用药物组合物的优选途径为对于70kg成人/天来说以每天约0.35-17.5g，优选为2.5-5.5g的柚皮素和约0.1-3.5g，优选为0.5-1.0g的积雪草酸的剂量局部递送至患有纤维化或处于形成纤维化风险的器官或组织中(如，腹膜内注射至器官)。适当的剂量可以单次日剂量施用或以适当的间隔，例如以每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量呈现的分份剂量施用。
为了制备含有柚皮素或积雪草酸，或含有两者的药物组合物，使用一种或多种惰性的和药学上可接受的载体。药物载体可为固体或液体。固体形式制剂包括，例如，粉剂、片剂、分散粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可为一种或多种也可充当稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；其也可为包封材料。
在粉剂中，载体通常为细粒固体，所述细粒固体在具有细粒活性组分，如柚皮素和/或积雪草酸的混合物中。在片剂中，活性成分(柚皮素和/或积雪草酸)与具有必需粘合性质的载体以合适的比例混合并压制成期望的大小和形状。
为了制备呈栓剂形式的药物组合物，低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物首先熔化，活性成分通过例如搅拌分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入尺寸方便的模具中并使其冷却和固化。
粉剂和片剂优选地含有约5重量％至约70重量％的柚皮素和/或积雪草酸活性成分。合适的载体包括例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
药物组合物可包含柚皮素和/或积雪草酸活性成分和作为载体的包封材料提供胶囊的制剂，其中活性成分(含有或不含其它载体)被载体包围,使得载体因此与活性成分缔合。以相似的方式，也可包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊也可用作适合于口服施用的固体剂型。
液体药物组合物包括例如，适合于口服施用或肠胃外施用的溶液，悬浮液和适合于口服施用的乳状液。活性组分(如,柚皮素和/或积雪草酸)的无菌水溶液或活性组分在包括水、缓冲水、盐水、PBS、乙醇或丙二醇的溶剂中的无菌溶液为适合于肠胃外施用的液体组合物的实例。组合物可以根据需要含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂、洗涤剂等。
无菌溶液可通过以下制备：将活性组分，诸如柚皮素和/或积雪草酸溶解在期望的溶剂系统中，然后使所得溶液通过膜滤器以对其灭菌或，作为另一种选择，在无菌条件下将无菌化合物溶解在先前灭菌的溶剂中。可以将所得水溶液包装用于原样使用，或冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。制剂的pH通常为3至11，更优选为5至9，并且最优选为7至8。
可施用含有柚皮素和/或积雪草酸活性成分的药物组合物用于预防性治疗和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，以足以预防、治愈、逆转或至少部分减缓或阻止纤维化的症状及其并发症的量将组合物施用于已经患有涉及纤维化的病患的患者。足以实现这些的量被定义为“治疗有效剂量”。有效用于该用途的量将取决于疾病或病患的严重度以及患者的体重和一般状态，但对于70kg的患者来说，范围通常为每天约0.35g至约17.5g的柚皮素和0.lg至约3.5g的积雪草酸，对于70kg的患者来说，更常用的剂量为每天约2.5g至约5.5g的柚皮素和0.5g至约l.0g的积雪草酸。
在预防性应用中，以足以延迟或预防纤维化-相关的症状开始的量将含有柚皮素和/或积雪草酸的药物组合物施用于易患其中存在纤维化的疾病或病患的患者或以其它方式处于患其中存在纤维化的疾病或病患的风险的患者。这样的量被定义为“预防有效剂量”。在这种用途中，柚皮素和积雪草酸的精确量再次取决于患者的健康状态和体重，但对于70kg的患者来说，范围通常为每天约0.35g至约5.5g的柚皮素和0.lg至约3.5g的积雪草酸，对于70kg的患者来说，更常见的为每天约2.5g至约5.5g的柚皮素和0.5g至约l.0g的积雪草酸。
组合物的单次施用或多次施用可伴随治疗医师选定的剂量水平和模式进行。在任何情况下，药物制剂应提供足以治疗性地或预防性地有效抑制患者中的纤维化的量的柚皮素和/或积雪草酸。
III.试剂盒
根据本发明的方法，本发明还提供用于抑制纤维化的试剂盒。试剂盒通常含有两个容器:第一容器含有包含柚皮素的组合物，第二容器含有包含积雪草酸的组合物。
作为另一种选择，试剂盒可以包含容器，所述容器含有具有有效量的柚皮素和积雪草酸的药物组合物(诸如本文详细描述的组合物)以及含有如何分配药物组合物的说明书的信息材料,包括可以被治疗的患者的类型的描述(如患有纤维化或处于形成纤维化风险的患者),时程(如剂量和频率)和施用途径等。
实施例
下述实施例仅通过示例方式而非通过限制性方式被提供。本领域技术人员将容易地认识到可变化或修改以得到基本上相同或相似结果的多个非关键性参数。
实施例1肾纤维化的柚皮素/积雪草酸组合治疗
在通过结扎左侧输尿管保持七天的单侧输尿管梗阻(UUO)的小鼠模型中诱导肾间质纤维化。患病的小鼠接受每天腹膜内注射积雪草酸(AA,5mg/kg/BW)或柚皮素(Nar.50mg/kg/BW)，或AA(5mg/kg/BW)加Nar(50mg/kg/BW)的两种中药化合物的组合保持七天。肾纤维化通过组织学、免疫组织化学、蛋白质印迹以及mRNA的实时PCR和细胞外基质包括胶原蛋白I和α-平滑肌肌动蛋白的蛋白质表达，以及TGFβ/Smad信号传导的激活评估。积雪草酸(20μΜ)、柚皮素(50μΜ)或它们的组合对TGF-β1(2ng/ml)刺激的纤维化响应的体外抑制效应在大鼠肝星状细胞和肾管状上皮细胞中测试，并通过如上所述的实时PCR和蛋白质印迹分析检查。发现示出，当与单独的AA或Nar治疗相比时，AA和Nar的组合在抑制TGF-βΙ-诱导的纤维化响应中远更有效，从而在胶原蛋白I细胞外基质产生中产生大于30％的进一步降低。而且，已经显示柚皮素抑制Smad3转录，而积雪草酸通过诱导Smad7基因转录和蛋白质表达抑制Smad3磷酸化。因此，通过积雪草酸和柚皮素的组合增强的疗效可以归因于，通过柚皮素对Smad3的直接的抑制效应以及还通过增加Smad7以经由负反馈环反向调节Smad3–介导的纤维化充分阻断Smad3激活。因此，TGF-/Smad信号传导的重新平衡可以为一种关键机制，积雪草酸和柚皮素治疗的组合通过所述机制对肾纤维化产生累加效应。
本申请中引用的所有专利、专利申请和其它出版物，包括GenBank登录号为了所有目的通过引用整体并入。

Claims (17)

1.用于抑制器官纤维化的方法，所述方法包括使所述器官与有效量的柚皮素和积雪草酸接触的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述器官为肝。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述器官为肾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述器官为肺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中接触步骤包括皮下施用、肌内施用、静脉内施用、腹膜内施用或口服施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述有效量为约5mg/kg体重至250mg/kg体重的柚皮素和1mg/kg体重至50mg/kg体重的积雪草酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中柚皮素和积雪草酸以约10:1的重量比施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中柚皮素和积雪草酸以单一组合物施用。
9.根据权利要求1所述的方法，其中柚皮素和积雪草酸以两种单独的组合物施用。
10.根据权利要求1所述的方法，其中柚皮素和积雪草酸以溶液、粉剂、片剂或胶囊的形式施用。
11.组合物，所述组合物包含(1)有效量的柚皮素和积雪草酸以及(2)药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中柚皮素和积雪草酸以约10:1的重量比存在。
13.根据权利要求11所述的组合物，所述组合物被配制用于皮下施用、肌内施用、静脉内施用、腹膜内施用或口服施用。
14.根据权利要求11所述的组合物，所述组合物为溶液、粉剂、片剂或胶囊。
15.用于抑制纤维化的试剂盒，所述试剂盒包含第一容器和第二容器，所述第一容器含有包含柚皮素的第一组合物，所述第二容器含有包含积雪草酸的第二组合物。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其中所述第一组合物或第二组合物被配制用于皮下施用、肌内施用、静脉内施用、腹膜内施用或口服施用。
17.根据权利要求12所述的试剂盒，所述试剂盒还包含用于施用所述第一组合物和第二组合物的说明书。
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