CN104725324A - 一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制备方法 - Google Patents

一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的制备方法，乳清酸经酯化，还原，氯代得到6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮。本发明使用简便易得的乳清酸作为起始原料，避免使用剧毒试剂二氧化硒，对环境友好，反应易操作，安全性好，可工业化生产。

Description

一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种地匹福林盐酸盐关键中间体6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(I)的新制备方法，属于有机合成领域。
背景技术：
TAS-102是一种新型的核苷类抗癌药物，它含有三氟胸苷(trifluridine,FTD)和地匹福林盐酸盐(tipiracil hydrochloride,TPI)。其中，三氟胸苷是TAS-102的活性组成部分，能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能。但是三氟胸苷在体内会被胸腺嘧啶磷酸化酶大量降解为非活性状态，而地匹福林盐酸盐可以有效的减缓三氟胸苷的降解，最新研究表明，这样的药物组合可能会给新转移性结肠癌患者带来希望，并且可能会被用于结肠癌患者的早期治疗。此治疗也可能配合奥沙利铂或依立替康同时使用。研究表明TAS-102的前景十分光明。6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮是制备地匹福林盐酸盐的关键中间体。地匹福林盐酸盐和6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的分子结构式如下：
文献Nucleosides,Nucleotides and Nucleic Acids,2005,57,367–373中报道，用二氧化硒将6-甲基尿嘧啶氧化成6-尿嘧啶醛，然后用硼氢化钠还原将分子中的醛基转化成羟基，最后在二氯亚砜作用下得到6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮，三步总收率为72％。文献European Journal of Medicinal Chemistry,2013,70,400-410报道了同样的方法，但三步总收率只有28％。同样，文献Journal ofOrganic Chemistry.1972,26,4381-4386也报道了该方法。该现有的方法使用了剧毒品二氧化硒，因此它具有生产安全性差，对环境不友好，生产成本高，不利于工业化生产的弊端。
文献Synthetic Communications 2002,32(6)，851–855和HeterocyclicCommunications 2013,19(6),401-404中提到，用4-氯乙酰乙酸乙酯与脲素在微波的作用下一步得到6-氯甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，收率为81％。但由于该反应需用到微波，只能适用于基础实验研究，不利于放大反应，更不利于工业化生产。
因此，我们需要开发一种新的以廉价原料为起点，简便、安全、高效经济的合成路线，以利于用工业化生产的方法制备6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可工业化制备6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，HMDS表示六甲基二硅胺。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
其中，R为取代或未取代的C1-C6烷基，优选为甲基。
化合物II经酯化、还原、氯代得到化合物I。
更具体的，本发明的制备方法包含如下步骤：
1)乳清酸在DMF催化下，与醇反应制得化合物III。
其中R定义如前。
DMF与化合物II乳清酸的摩尔投料比为0.03～1：1，优选为0.01～1：1。
醇与化合物II乳清酸的体积投料比为1～30：1，优选为1～10：1。
醇可以是取代或未取代的C1-C6烷基醇，优选为甲醇。
所述的氯代试剂可以是二氯亚砜，草酰氯，优选为二氯亚砜。氯代试剂与化合物II乳清酸的摩尔投料比比为1～20：1，优选为1～6：1。
反应温度为室温至溶剂回流温度，较佳的为回流温度为60-65℃。
适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，氯仿等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是1,2-二氯乙烷。
2)化合物III在碱性条件下，还原试剂的作用，制得化合物IV。
其中R定义如前。
所述碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙酸钾等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱，其中优选的是氢氧化钠,所述碱与化合物III的摩尔投料比为0.01～0.1：1，优选为0.02～0.03：1。
所述还原试剂可以是硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，其中优选硼氢化钠。所述还原试剂与化合物III的摩尔投料比为20～1：1，优选为2.4～1：1。
反应温度为0～100度，较佳的为10～15度。
反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为1～1.5小时。
适合上述反应的溶剂为DMSO，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是水。
3)在溶剂的存在下，将化合物IV和氯代试剂混合，在DMF催化剂的作用下，生成2-氯甲基嘧啶。
所述的氯代试剂可以是二氯亚砜，草酰氯，优选为二氯亚砜。氯代试剂与化合物IV的摩尔投料比为1～20：1，优选为1～6：1。
DMF与化合物IV的摩尔投料比为0.03～1，优选为0.1～1：1。
反应时间以检测反应完成为止，通常为1～48小时，较佳的为20小时。
反应温度为0～100度，较佳的为40～45度。
适合上述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，氯仿等或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是1,2-二氯乙烷。
本发明方法的优点主要在于：
1)使用便宜易得的乳清酸作为起始原料，用于合成2-氯甲基嘧啶盐酸盐，生产成本低。
2)避免使用剧毒试剂二氧化硒，对环境友好，反应易操作，安全性好。
3)从中间体II到产品I，收率高达72％，操作简便，可工业化生产。
本方法是一条全新的可工业化的6-氯甲基嘧啶盐酸盐合成路线。同时，该路线对开发新的结肠直肠癌药物具有很好的方法学意义。
具体实施方案
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1：
10L三口瓶中加入1,2-二氯乙烷(6L)，乳清酸(600g，3.85mol，1eq)和SOCl2(2.5kg，23.08mol，6eq)，混合物充分搅拌均匀。一次性加入DMF(112g，1.54mol，0.4eq)，加完后观察到体系微升温，并开始逐渐变成黄色，反应体系升温到58-62℃反应。搅拌40hrs后，TLC检测反应完全。旋蒸浓缩得粘稠状混合物，滴加甲醇(1.5L，2.5V)，注意防倒吸，滴完后维持在50-60℃下反应3hrs.,抽滤，滤饼用甲醇(300ml)淋洗至pH＝5-6，收集固体。固体放入60℃的烘箱烘干，得到带粉色的黄色固体(615g，收率94.1％，纯度：98.3％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.41(1H,s),11.26(1H,s),6.04(1H,s),3.84(3H,s)ppm.ESI/MS:m/z＝171(M+H)+.
实施例2
10L三口瓶中加入H2O(5.5L)，NaOH(2.74g，0.0685mol，0.02eq)，充分溶解后，开始降温到12℃，在此温度下加入NaBH4(295g，7.75mol，2.4eq)，搅拌10分钟。维持在15-20℃的温度下，将化合物III悬浊液((550g，3.233mol，1eq)加到H2O(550ml)中，搅拌成浑浊液)缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中会有大量H2放出，全部加完后继续搅拌1h，自然回温至室温。TLC检测，反应完全后，滴加丙酮，同时控制温度＜30℃，混合物继续搅拌30分钟。过滤，滤液重新加入到10L瓶中，滴加浓盐酸(470ml)调pH值为1。大量白色固体析出，搅拌15分钟后抽滤，收集滤饼。将得到的固体用甲醇重结晶，得到浅黄色固体(368g，收率80％，纯度97.5％)
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(brs,1H),10.69(brs,1H),5.44(s,1H),4.13(s,2H)ppm.ESI/MS:m/z＝143(M+H)+.
实施例3：
5L三口瓶中，加入1,2-二氯乙烷(2L)、SOCl2(209.4g，1.76mol，1eq)，再加入化合物IV(250g，1.76mol，1eq)，混合物搅拌充分后，加入DMF(3.9g，0.053mol，0.03eq)，体系有微弱升温。反应体系在38-42℃的温度下反应15h，HPLC监测原料消失。减压浓缩，浓缩液转移到5L的圆底烧瓶瓶中。再缓慢滴加甲醇(250ml)，滴加完毕维持40℃以下搅拌1h，抽滤。滤饼用甲醇(250ml)淋洗后，固体在60℃的烘箱中烘干，得到黄色固体(260g，收率92％，纯度96％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(s,2H),5.6(s,1H),11.1(br,s,2H).13C NMR(DMSO-d6)δ163(c),151(C),150(C),100(CH),50(CHz).MS 160(M+,basepeak),162{(M+2)+,(34)},125(33),112(34).ESI/MS:m/z＝161(M+H)+.
实施例4：
10L三口瓶中加入1,2-二氯乙烷(6L)，乳清酸(600g，3.85mol，1eq)和SOCl2(2.5kg，23.08mol，6eq)，混合物充分搅拌均匀。一次性加入DMF(112g，1.54mol，0.4eq)，加完后观察到体系微升温，并开始逐渐变成黄色，反应体系升温到58-62℃反应。搅拌40hrs后，TLC检测反应完全。旋蒸浓缩得粘稠状混合物，滴加甲醇(1.5L)，注意防倒吸，滴完后维持在50-60℃下反应3hrs.,抽滤，滤饼用甲醇(300ml)淋洗至pH＝5-6，收集固体。固体放入60℃的烘箱烘干，得到黄色固体(682g，收率90％，纯度97.8％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.41(1H,s),11.26(1H,s),6.04(1H,s),2.69(1H,m),0.58(2H,m),0.34(2H,m)ppm.ESI/MS:m/z＝197(M+H)+.
实施例5
10L三口瓶中加入H2O(5.5L)，NaOH(2.74g，0.0685mol，0.02eq)，充分溶解后，开始降温到12℃，在此温度下加入NaBH4(295g，7.75mol，2.4eq)，搅拌10min。维持在15-20℃的温度下，分5批加入化合物III-1悬浊液(633g，3.233mol，1eq)(缓慢地将每批化合物III-1加到H2O(550ml)中，搅拌成浑浊液)滴加到上述反应液中，注意在滴加过程中会有大量H2放出，全部加完后继续搅拌1h，自然回温至室温。TLC检测，反应完全后，滴加丙酮，同时控制温度T＜30℃，混合物继续搅拌30min。过滤，滤液重新加入到10L瓶中，滴加浓盐酸(470ml)调pH值为1。大量白色固体析出，搅拌15min后抽滤，收集滤饼。将得到的固体用甲醇重结晶，得到浅黄色固体(344g，收率75％，纯度98.1％。)
1H NMR(DMSO-d6)δ4.13(s,2H),5.44(s,1H),10.69(brs,1H).10.99(brs,1H)ppm.ESI/MS:m/z＝143(M+H)+.
实施例6
3L三口瓶中加入二氯甲烷(400mL)、SOCl2(837.76g，7.04mol，20eq)，体系降温至0℃，再加入化合物IV(50g，0.352mol，1eq)，混合物搅拌充分后，加入DMF(26.05g，0.352mol，1eq)，体系缓慢升温至100℃。反应体系在100℃的温度下反应1h，HPLC监测原料消失。减压浓缩，浓缩液转移到5L的圆底烧瓶瓶中。再缓慢滴加甲醇(250ml)，滴加完毕维持40℃以下搅拌1h，抽滤。滤饼用甲醇(50ml)淋洗后，固体在60℃的烘箱中烘干，得到黄色固体(47.5g，收率84.3％，纯度95.8％)。
实施例7
500mL三口瓶中加入二氯甲烷(200mL)，乳清酸(20g，0.128mol，1eq)和SOCl2(15.23g，0.128mol，1eq)，混合物充分搅拌均匀。一次性加入DMF(0.3g，0.004mol，0.03eq)，加完后观察到体系微升温，并开始逐渐变成黄色，反应体系升温到60℃反应。搅拌40hrs后，TLC检测反应完全。旋蒸浓缩得粘稠状混合物，滴加乙醇(20ml，1V)，注意防倒吸，滴完后维持在60℃下反应3hrs.，抽滤，滤饼用甲醇(10ml)淋洗至pH＝5-6，收集固体。固体放入60℃的烘箱烘干，得到黄色固体(18.1g，收率76.5％，纯度：98.1％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.42(1H,s),11.26(1H,s),6.01(1H,s),4.38(2H,t),1.31(3H,t)ppm.ESI/MS:m/z＝185(M+H)+.
实施例8
1L三口瓶中加入H2O(100mL)，甲醇(100ml)，NaOH(0.04g，0.001mol，0.01eq)，充分溶解后，开始降温到0℃，在此温度下加入NaBH4(3.71g，0.098mol，1eq)，搅拌10分钟。维持在0℃的温度下，将化合物III悬浊液((18.1g，0.098mol，1eq)加到H2O(20ml)中，搅拌成浑浊液)缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中会有大量H2放出，全部加完后继续搅拌1h，缓慢升温至100℃，反应1h。TLC检测，反应完全后，滴加丙酮，同时控制温度＜30℃，混合物继续搅拌30分钟。过滤，滤液重新加入到1L瓶中，滴加浓盐酸(15ml)调pH值为1。大量白色固体析出，搅拌15分钟后抽滤，收集滤饼。将得到的固体用甲醇重结晶，得到浅黄色固体(8.7g，收率62％，纯度97.1％)
1HNMR(DMSO-d6)δ10.99(brs,1H),10.69(brs,1H),5.44(s,1H),4.13(s,2H)ppm.ESI/MS:m/z＝143(M+H)+.
实施例9
250mL三口瓶中，加入二氯甲烷(90mL)、SOCl2(8.7g，73.2mmol，1.2eq)，反应体系降温至0℃，再加入化合物IV(8.7g，61mmol，1eq)，混合物搅拌充分后，加入DMF(0.5g，6.1mol，0.1eq)，保持0℃反应4小时，然后自然升温至室温，反应48小时，HPLC监测原料消失。减压浓缩，浓缩液转移到500mL的圆底烧瓶瓶中。再缓慢滴加甲醇(90ml)，滴加完毕维持40℃以下搅拌1h，抽滤。滤饼用甲醇(90ml)淋洗后，固体在60℃的烘箱中烘干，得到黄色固体(8.8g，收率90％，纯度95.7％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ4.3(s,2H),5.6(s,1H),11.1(br,s,2H).13C NMR(DMSO-d6)δ163(c),151(C),150(C),100(CH),50(CHz).MS 160(M+,basepeak),162{(M+2)+,(34)},125(33),112(34).ESI/MS:m/z＝161(M+H)+.
实施例10
500mL三口瓶中加入二氯甲烷(200mL)，乳清酸(20g，0.128mol，1eq)和SOCl2(304.6g，2.56mol，20eq)，混合物充分搅拌均匀。一次性加入DMF(9.47g，0.128mol，1eq)，加完后观察到体系微升温，并开始逐渐变成黄色，反应体系升温到65℃反应。搅拌40hrs后，TLC检测反应完全。旋蒸浓缩得粘稠状混合物，滴加异丙醇(600ml，30V)，注意防倒吸，滴完后维持在65℃下反应3hrs.，抽滤，滤饼用水(40ml)淋洗，然后用甲醇(20ml)淋洗至pH＝5-6，收集固体。固体放入60℃的烘箱烘干，得到黄色固体(22.4g，收率88.2％，纯度：98.1％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.41(1H,s),11.26(1H,s),6.01(1H,s),4.98(1H,m),1.54(2H，d),1.33(2H,d)ppm.ESI/MS:m/z＝199(M+H)+.
实施例11
500mL三口瓶中加入H2O(250mL)，NaOH(0.44g，0.011mol，0.1eq)，充分溶解后，开始降温到0℃，在此温度下加入NaBH4(85.43g，2.26mol，20eq)，搅拌10分钟。维持在0℃的温度下，将化合物III悬浊液((22.4g，0.113mol，1eq)到H2O(40ml)中，搅拌成浑浊液)缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中会有大量H2放出，全部加完后继续搅拌1h，自然回温至室温，反应48h。TLC检测，反应完全后，滴加丙酮，同时控制温度＜30℃，混合物继续搅拌30分钟。过滤，滤液重新加入到1L瓶中，滴加浓盐酸(30ml)调pH值为1。大量白色固体析出，搅拌15分钟后抽滤，收集滤饼。将得到的固体用甲醇重结晶，得到浅黄色固体(10.9g，收率68％，纯度97.5％)
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(brs,1H),10.69(brs,1H),5.44(s,1H),4.13(s,2H)ppm.ESI/MS:m/z＝143(M+H)+.
本发明提供了一种6-氯甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的方法，本方法是一条全新的可工业化的合成路线。使用简便易得的乳清酸作为起始原料，用于合成2-氯甲基嘧啶盐酸盐。避免使用剧毒试剂二氧化硒，对环境友好、收率高、操作简便、可工业化生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮制备方法,其特征在于包含以下步骤：
步骤1，有机溶剂中，乳清酸II酯化，制得化合物III；
步骤2，化合物III在碱性条件下，还原试剂的作用，制得化合物IV；
步骤3，有机溶剂中，催化剂的作用下，化合物IV在氯代试剂作用下，生成2-氯甲基嘧啶；
其中R为取代或未取代的C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述酯化反应包括乳清酸在DMF催化下通过氯代试剂制备酰氯，再醇解的步骤。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代试剂选自二氯亚砜，草酰氯，醇选自取代或未取代的C1-C6烷基醇，氯代试剂，DMF，醇与乳清酸的摩尔投料比为1～20：0.03～1：1～30：1，所述反应的溶剂为乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，氯仿或上述溶剂的任意组合，反应温度为室温至溶剂回流温度。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代试剂为二氯亚砜，醇为甲醇；氯代试剂，DMF，醇与乳清酸的摩尔投料比为1～6：0.1～1：1～10：1，溶剂是1,2-二氯乙烷，反应温度为溶剂回流温度。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述碱可以是无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，叔丁醇钾，叔丁醇钠，乙酸钾碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，所述还原试剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠。所述碱与化合物III的摩尔投料比为0.01～0.1：1，所述还原试剂与化合物III的摩尔投料比为20～1：1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱是氢氧化钠,其与化合物III的摩尔投料比0.02～0.03：1，所述还原试剂为硼氢化钠，其与化合物III的摩尔投料比为2.5～1：1。
7.如权利要求5-6所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自DMSO，乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶剂的任意组合，所述反应温度为0～100度。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为水，所述反应温度为10～15度。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述有机溶剂选自乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙醇，甲醇，四氢呋喃，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，氯仿或上述溶剂的任意组合，所述氯代试剂选自二氯亚砜，草酰氯，其与化合物IV的摩尔投料比为1～20：1；所述催化剂为DMF，其与化合物IV的摩尔投料比为0.03～1：1。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的氯代试剂为二氯亚砜，其与化合物IV的摩尔投料比为1～6：1，DMF与化合物IV的摩尔投料比为0.1～1：1，反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应温度为40～45度。
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