CN104721253B - 治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物，该中药组合物是由下述重量份的原料药治成的药剂：黄芪10‑30份、北沙参10‑30、灵芝10‑30。本发明中药组合物适用于慢性淋巴细胞性甲状腺炎的气阴不足，本虚不固的证型患者。治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床研究显示，抗甲状腺球蛋白抗体(TG‑Ab)和抗甲状腺过氧话物酶抗体(TPo‑Ab）指标的降低及症状改变有效率达80%。本发明还公开了该中药组合物颗粒剂的制备方法。

Description

治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocyticthyroiditis，CLT又称自身免疫性甲状腺炎)的中药组合物；本发明还涉及中药组合物的制备方法。

背景技术

近年来由于遗传因素、饮食因素、生活节奏紧张、工作压力加大等环境因素，自身免疫性甲状腺疾病发病率逐年上升，其中以桥本甲状腺疾病最为常见。日本九州大学Hashimoto首先(1912)在德国医学杂志上报道了4例而命名为Hashimoto(桥本)甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis，HT)，为临床中最常见的甲状腺炎症。近年来发病率迅速增加，有报道认为已与甲亢的发病率相近。本病是儿童及青少年甲状腺肿大及获得性甲状腺功能减退症最常见的原因。目前该疾病病因尚不清楚。由于有家族聚集现象，常在同一家族的几代人中发生，并常合并其他的自身免疫性疾病，如恶性贫血、糖尿病、肾上腺功能不全等，故认为该病是环境因素和遗传因素共同作用的结果。环境因素的影响主要包括感染和膳食中的碘化物。近年来，较多的研究表明，易感基因在发病中起一定作用。其发病机制主要有以下几个方面：1.遗传因素：由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识。甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。在欧洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多见，而日本人则以HLA-B35多见。2.免疫学因素免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚。目前多倾向于以下几种机制：(1)先天性免疫监视缺陷：导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量和质量异常，T淋巴细胞可直接攻击甲状腺滤泡细胞。(2)体液免疫介导的自身免疫机制：HK细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞，当抗原抗体结合时，其复合物存在于靶细胞靶面，激活的HK细胞与抗体的Fc片段起反应，而杀伤靶细胞。这种抗体依赖性HK细胞所参与的细胞毒性反应，在CLT中是被甲状腺球蛋白—甲状腺球蛋白抗体复合物所激活，具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞。此外，TPOAb本身就在甲状腺组织中发挥细胞毒作用。(3)与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。(4)先有淋巴细胞介导毒性，抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。(5)CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，Ⅰ型糖尿病、慢性活动性肝炎等，也证明自身免疫因素的存在。3.环境因素感染和膳食中的碘化物是CLT发生的两个主要环境因素。Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia细菌抗体时发现，这种抗体出现的频数明显高于非自身免疫性甲状腺疾病患者与正常对照组，说明小肠和结肠感染Yersinia细菌与CLT的发生有关。在碘缺乏地区或富含碘的地区，CLT的发病率均上升，说明碘在CLT发病中有重要作用。过量时，遗传易感的动物可发生甲状腺炎。但如碘在甲状腺内不耗竭，可阻止发展成严重的甲状腺炎，其机制尚未阐明。

目前无特殊治疗方法，原则上一般不宜手术治疗，临床确诊后，应视甲状腺大小及有无压迫症状而决定是否治疗。如甲状腺较小，又无明显压迫症状者，可暂不治疗而随访观察，甲状腺肿大明显并伴有压迫症状时，应进行治疗。对于伴有甲状腺功能异常时，应根据实验室指标对症治疗，近几年有学者提出补硒治疗桥本甲状腺炎，虽有一定降低抗体含量的功效，但不能改善临床症状。随着桥本甲状腺炎的患病率逐年增高，导致甲状腺功能异常，影响患者生活治疗，开发治疗该疾病的疗效好，改善患者临床症状及有效降低患者实验室指标，保护甲状腺功能的中药制剂势在必行。

纵观近10年来中医药对桥本甲状腺炎的研究，多为个案报道，缺乏严谨的科研设计，多数病例未设对照组，缺乏前瞻性、系统的临床研究。综合各位医家的研究可概括为四类：(1)临床研究均为桥本甲状腺炎伴有甲状腺机能异常等的对症治疗，对于降低甲状腺抗体含量并无较好的西医治疗措施，也缺乏一定的中医研究；(2)按临床表现分型辨治；(3)按是否伴有甲状腺异常论治；(4)既不分型又不分期概用某种方验方。虽然均取得一定的疗效，但具有较多的片面局限性，缺乏系统完整性。

纵观近几年来，就诊于申请人单位的桥本甲状腺炎患者，一大部分为甲状腺功能正常但实验室指标中示：甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体明显增高，患者普遍存在乏力、疲劳，机体免疫力低下等特征。申请人在多年治疗该类疾病的临床实践中体会到，桥本甲状腺炎的患者多气阴不足，本虚不固。

本病属于中医“瘿病”范畴。早在公元前3世纪，我国已有关于瘿病的记载。《诸病源候论》记载颈前方出现状如樱桃之肿块是为“瘿”，故称之为“瘿瘤”，云：“瘿者，由忧恚气结而生”，“动气增患”。《济生方·瘿瘤论治》曰：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉，……，气凝血滞，为瘿为瘤。”《外科正宗·瘿·瘿瘤论》云：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏淤血、浊气、痰滞而成”。《肘后方》、《千金方》《外台秘要》等记载数十个治疗瘿病的方剂，常用药有昆布、海藻、羊靥、鹿靥等。《外科正宗》论及治疗瘿病“初起自无表里之证相兼，但结成形者，宜行散气血。已成无痛无痒，或硬或软色白者，补肾气、活血消坚”。先贤无论是在病因病机还是在治则治法上已经有了较系统的认识，随着近代科学的发展，当今诸学者对本病又有了进一步的认识。

发明内容

针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提出一种治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎疗效显著的中药组合物，使用该中药组合物治疗桥本甲状腺炎，不仅可以改变患者临床症状，降低患者者实验室指标，并伴有甲状腺肿的患者，甲状腺也有不同程度的缩小；还希望提出上述中药组合物的制备方法。

根据实施例，本发明提供的治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物，是由以下重量份的原料药制备而成的药剂：黄芪10-30份、北沙参10-30、灵芝10-30。

作为优选技术方案，本发明上述原料药的重量份最好为：生黄芪30份、北沙参30份、灵芝30份。

本发明上述中药组合物可制成任何一种药剂学上所说的剂型，但最好制成颗粒剂，颗粒剂的制备方法包括如下步骤：

(1)按比例称取原料药，置于合适的容器中，加入4-10倍量的水或体积浓度为75-90％的乙醇作为溶剂浸没原料药；如以水为溶剂，加热至沸腾，保持微腾1-2小时后滤出煎液，再次煎煮，合并煎出药液；若以乙醇作为溶剂，回流提取，每次1-2小时，滤过，合并滤出药液，回收乙醇至无醇味。

(2)将药液浓缩至80℃的相对密度为1.35的清膏。

(3)加入适量糊精，制粒，过14-16目筛，在80℃下真空干燥，整粒，分装。

随后的试验例将证明，本发明中药组合物适用于慢性淋巴细胞性甲状腺炎的气阴不足，本虚不固的证型患者。治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床研究显示，抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)和抗甲状腺过氧话物酶抗体(TPo-Ab)指标的降低及症状改变有效率达80％。本发明中药组合物可有效改善患者临床症状体征，患者停药的复发率低，不良反应少。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例所用生黄芪产地为内蒙古，系豆科多年生草本植物黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bunge.和内蒙古黄芪A.mongholicus Bunge.的根。

本发明以下实施例所用北沙参为多年生草本植物Glehnia littoralisFr.schmidt ex Miq.的根。

本发明以下实施例所用灵芝产地为安徽，系多孔菌科真菌赤芝或紫芝的干燥子实体，为担子菌纲多孔菌科(Polyporaceae)灵芝属(Ganodelma)真菌赤芝G.lucidum·karst和紫芝G.japonicrnLloyd的总称。

实施例1

称取生黄芪1000克、北沙参1000克、灵芝1000克，加四倍量水，煎煮1.5小时，滤过，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例2

称取生黄芪1000克、北沙参2000克、灵芝1000克，加6倍量75％乙醇，回流提取两次，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例3

称取生黄芪1000克、北沙参3000克、灵芝1000克，加8倍量90％乙醇，回流提取三次，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例4

称取生黄芪1500克、北沙参1000克、灵芝1000克，加四倍量水，煎煮1.5小时，滤过，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例5

称取生黄芪2000克、北沙参2000克、灵芝1000克，加6倍量75％乙醇，回流提取两次，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例6

称取生黄芪3000克、北沙参3000克、灵芝1000克，加8倍量90％乙醇，回流提取三次，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例7

称取生黄芪1500克、北沙参1000克、灵芝1500克，加四倍量水，煎煮1.5小时，滤过，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例8

称取生黄芪2000克、北沙参2000克、灵芝2000克，加6倍量75％乙醇，回流提取两次，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

实施例9

称取生黄芪3000克、北沙参3000克、灵芝3000克，加8倍量90％乙醇，回流提取三次，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度约1.35(80℃)的清膏，加入适量糊精，制粒(14-16目)，真空干燥(80℃)，分装。

下面结合试验例说明本发明中药组合物治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床疗效及安全性。

一、试验方法：

本试验采用随机、双盲、以富硒康为对照的研究方法观察中医症候、可能出现的任何不良反应、实验室指标：抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体治疗前后的变化。

本试验例采用SPSS16.0统计软件进行统计处理。

收集符合西医学慢性淋巴细胞性甲状腺炎的诊断标准，中医辨证为气阴不足，本虚不固的患者共76例，其中来自门诊的患者70例，住院患者6例。年龄最大的为56岁，最小的为19岁，平均年龄34岁。

按照受试者入选的顺序，根据随机数字表的随机安排，分为A、B两组并进行临床试验。第二次揭忙结果显示B为试验组(本发明中药组合物)、A为对照组(富硒康)。每组38例，研究结束共11例脱落。试验组4例因费用未复查实验室指标。最后进入统计分析，对照组31例，试验组34例。

1.1、治疗方案：

全部受试者维持甲状腺疾病基础治疗，使用相应入组号药物。

试验组：试验组：实施例1-9中任一实施例制得的颗粒剂1袋、次(相当于生药8克)，早晚各一次，同时前四周口服模拟药。

对照组：对照组：富硒康200ug/次，日两次。同时服颗粒模拟剂(8克)1袋/次，早晚各一次。

1.2、疗程：1周为一个疗程。随访半年。

1.3、合并用药的要求

1.3.1试验期间禁止使用其它激素与免疫抑制剂。

1.3.2避免使用益气养阴等中药。

1.3.3试验期间所有的合并用药均应详细记录。包括药物名称、每日总剂量、使用原因、开始日期、终止日期等。

1.3.4试验开始前既已存在的或试验后出现的合并疾病亦应详细记录。

1.4观测指标及方法

1.4.1一般体检项目，包括体温、呼吸、心率、血压。

1.4.2安全性指标：三大常规、肝肾功能、心电图治疗前后各一次。

1.4.3可能出现的任何不良反应。

1.4.4实验室指标：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、血常规等治疗前后各一次。

1.4.5疗效性指标:抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体前后各查一次。

二、试验结果：

1、两组治疗效果的比较(见表1)

表1.两组中医证侯积分疗效情况(％)

注：与对照组比较ΔΔP<0.01；中医治疗的总有效率试验组显著优于对照组，P<0.01。

2、两组各中医症候疗效的比较(见表2)

表2.两组中医症候积分疗效的比较n(％)

注：与对照组相比，**P<0.01。

表2的试验结果表明：试验组治疗后各项中医症候均明显改善。试验组治疗后神疲乏力、咽干口燥显著优于对照组。

3、两组治疗前后安全性指标及甲状腺功能的比较(见表3)

表3的试验结果表明：两组治疗前安全性指标除试验组有一例丙氨酸氨基转移酶增高外，余均正常。治疗后两组各安全性指标均正常。

表3安全性指标及甲状腺机能比较

4、两组治疗后不良反应发生情况比较(见表4)

对照组有轻度兴奋2例、失眠2例，试验组胃部不适1例。然患者均反映轻微尚可难受，故未经处理。

表4.不良反应发生情况比较

5、两组患者停药后的复发率

表5.两组患者停药后的复发率的比较(X±S)

注：与对照组比较ΔΔP<0.01；试验组停药的复发率显著低于对照组，P<0.01。

综上述试验例所述，可得出如下临床研究结论：

1、益气养阴、扶正固本的本发明中药组合物可有效改善慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者气阴不足，本虚不固的各项中医症候。中医症候积分疗效的总有效率，本发明中药组合物为85.29％，非常显著与对照组29.03％，P<0.01.本发明中药组合物治疗神疲乏力、咽干口燥显著优于对照组，均P<0.01。提示在改善中医证候方面本发明中药组合物具有较强优势。

2、益气养阴、扶正固本的本发明中药组合物可有效降低慢性淋巴细胞性甲状腺炎的各项症状，总有效率76.47％非常显著优于对照组29.03％，P<0.01。

3、本发明中药组合不良反应发生率少，显著优于对照组。

综上所述，本发明中药组合物可有效降低慢性淋巴细胞性甲状腺炎的实验室抗体指标，抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体指标均有明显下降，并改善患者气阴两虚不足、本虚不固的各项中医症候。安全性高，不良反应少，价格低廉，是治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的有效药物。其主要功效：益气养阴，扶正固本。

Claims (4)

1.一种治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物，其特征是，该中药组合物是由以下重量份的原料药制备而成的药剂：生黄芪10-30份、北沙参10-30、灵芝10-30。

2.根据权利要求1所述的治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物，其特征是，原料药的重量份分别为：生黄芪30份、北沙参30份、灵芝30份。

3.根据权利要求1或2所述的治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物，其特征是，所述中药组合物为颗粒剂。

4. 根据权利要求1所述的治疗慢性淋巴细胞性甲状腺炎的中药组合物的制备方法，其特征是，包括如下步骤 ：

（1）按重量份称取原料药，置于容器中，加入4-10倍量的水或体积浓度为75-90%的乙醇作为溶剂浸没原料药；如以水为溶剂，加热至沸腾，保持微腾1-2小时后滤出煎液，再次煎煮，合并煎出药液；若以乙醇作为溶剂，回流提取，每次1-2小时，滤过，合并滤出药液，回收乙醇至无醇味；

（2）将药液浓缩至80℃的相对密度为1.35的清膏；

（3）加入适量糊精，制粒，过14-16目筛，在80℃下真空干燥，整粒，分装。