CN104703965A - α羟基酰胺 - Google Patents

α羟基酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN104703965A
CN104703965A CN201380049287.0A CN201380049287A CN104703965A CN 104703965 A CN104703965 A CN 104703965A CN 201380049287 A CN201380049287 A CN 201380049287A CN 104703965 A CN104703965 A CN 104703965A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
diox
phenyl
group
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380049287.0A
Other languages
English (en)
Inventor
M·米泽勒尔
D·斯威内恩
J·斯尼撒米
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN104703965A publication Critical patent/CN104703965A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及α羟基酰胺，包括式I化合物和有关化合物和它们在预防和治疗炎性病症和疾病中的用途，其中T1，T2，W和RW具有权利要求1中所提供的含义。

Description

α羟基酰胺
本发明涉及α羟基酰胺，包括式I化合物和有关化合物和它们在预防和治疗炎性病症和疾病中的用途。
特别地，本发明涉及式(I)化合物：
其中
T1表示下述基团之一：
T2-W表示下述基团之一：
W表示单键，或选自-CHRc-和-CH＝CH-的基团，
RW表示选自H，Hal，线性或支化的烷基，Ar，Het，Cyc，-(CH2)nAr，-(CH2)nHet，-(CH2)nCyc，-(CH2)nOAr，-(CH2)nOHet，-(CH2)nOCyc，A的基团，
Rb表示H或线性或支化的烷基，或另选地，
Rb和Rw与它们连接至的氮原子一起形成Het基团，优选饱和的Het基团，比如吡咯烷基、哌啶基或吗啉基，
Rc表示H，Ar，或烷基
Ra表示H或选自下述基团的基团：
Ar表示下述基团之一
任选用1至5个基团取代，所述基团独立选自Hal，CN，-CF3，-OCF3，O-烷基，SO2-烷基，COORb，-CO-烷基，O-苯基，SO2-苯基，SO2-Het，O-Het，Het，-(CH2)n-Het，SO2-CF3，O-(CH2)n-Het，O-(CH2)n-烷基，A
Het表示饱和、不饱和的或芳族的单环5-8-元环，含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，和或基团CO，和任选用1至5个基团取代，所述基团独立选自Hal，CN，-CF3，-OCF3，O-烷基，SO2-烷基，COORb，-CO-烷基，O-苯基，SO2-苯基，SO2-CF3，O-(CH2)n-烷基，SO2Ar，Ar，A，
Cyc表示单环饱和碳环，具有3-8个碳原子和任选用1至5个基团取代，所述基团独立选自Hal，CN，-CF3，-OCF3，O-烷基，SO2-烷基，COORb，-CO-烷基，O-苯基，SO2-苯基，SO2-Het，O-Het，Het，-(CH2)n-Het，SO2-CF3，O-(CH2)n-Het，O-(CH2)n-烷基，A，
A是支化的或线性烷基，具有1至12个C原子，其中一个或多个比如1至7个H原子可以用Ar、Het、Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2替换和其中一个或多个优选1至5个CH2-基团可以用O、CO、NRb或S、SO、SO2、亚苯基比如1,4-亚苯基、-CH＝CH-或-C≡C-和/或用下述基团之一替换：
具有Hal或甲磺酸盐作为平衡离子。
Hal表示F，Cl，Br，I
和
n是1，2或3
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其全部比率的混合物。
优选，式I化合物显示作为vanin抑制剂的活性。
发明背景：
术语"vanin抑制剂"在本文中优选定义为化合物，其在体外和/或在体内：(i)抑制Vanin-1的活性和/或表达；和/或(ii)阻断泛酰巯基乙胺转化为半胱胺和泛酸；和/或(iii)阻断半胱胺和/或胱胺即半胱胺氧化式的细胞内合成。抑制和阻断可以是完全或部分的。
Vanin-1和Vanin-3，优先地分别通过上皮和髓性细胞表达(Martin，2001)。在人类和果蝇属中，该酶通过3种基因(VNN-1，VNN-2，VNN-3)编码。在小鼠和人类中，Vanin-1和VNN1分别GPI-固定至细胞膜和在各种上皮细胞的刷状边界高度表达，所述上皮细胞包括肠上皮细胞、肾管细胞、肝细胞、胰腺泡细胞、胸腺骨髓上皮细胞(Galland,1998；Aurrand-Lions,1996；Pitari,2000；Martin,2001)。在果蝇属中，鉴定出与哺乳动物Vanin序列同源的4种基因，并且初步研究显示果蝇属具有泛酰巯基乙胺酶活性(Granjeaud et al,1999)。
Vanin-1缺乏的小鼠正常发展，但不具有可检测的肾和肝中游离(半)胱胺，尽管存在Vanin-3(Pitari,2000)。
Vanin-1基因的灭活预防急性和慢性炎症，原因是在两种情况下在Vanin-1缺乏的小鼠中的肠伤害与对照相比均较温和。这种保护与炎性分子、髓性细胞募集和肠粘膜损害的降低表达有关。另外，谷胱甘肽合成和贮藏在肝和肠中增加(US 2004/0247524)。这些事件进一步显示与缺少游离的半胱胺/胱胺有关，其在Vanin-1缺乏的小鼠中是不可检测的，原因是经口提供的胱胺逆转炎性表型。该逆转效果与体内的谷胱甘肽合成的抑制相关。从而，显示作为vanin抑制剂的显著活性的式I化合物可用于治疗炎性病症。
如本文所用，"炎性病症"表示持续或慢性炎症的状况，其在组织被病毒、细菌、创伤、化学品、热、冷或任意其它有害刺激损伤时发生。优选，根据本发明的炎性病症是胃肠道炎性病症，其可以选自炎性肠病(IBD)比如肠易激综合征(IBS)，溃疡性结肠炎和克罗恩病，给药非甾族抗炎性药物导致的溃疡比如消化性溃疡(也即胃或十二指肠粘膜中形成的溃疡)，和与曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)寄生物感染有关的炎性病症。
术语"治疗"或"处理"意指对障碍的预防性或治疗性治疗，也即逆转、减轻、抑制该术语限定的障碍或病症或所述障碍或病症的一种或多种症状的进程，或者预防该术语限定的障碍或病症或所述障碍或病症的一种或多种症状。治疗可以与又一预先存在的治疗关联以改善所述预先存在的治疗的效力。
本发明的优选实施方式和所用的优选定义描述于下文：
烷基表示具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子和最优选1至6个碳原子的碳链。烷基很优选地表示甲基，另外表示乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，另外也表示戊基，1、2或3甲基丁基，1,1、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1、2、3或4甲基戊基，1,1、1,2、1,3、2,2、2,3-或3,3-二甲基丁基，1或2乙基丁基，1乙基-1-甲基丙基，1乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
基团O烷基优选表示甲氧基和乙氧基。
Ar优选表示苯基或联苯基，其可以是未经取代的或被选自在Ar定义中所提及基团的取代基一取代、二取代或三取代。
Het优选表示单环或双环，饱和、不饱和的或芳族的杂环，具有1至3个N、O或S原子，所述杂环可以是未经取代的或被选自在Het定义中所提及基团的取代基一取代、二取代或三取代。
Het更优选是6至14元环系统和表示，不排除进一步取代地，例如2或3呋喃基，2或3噻吩基，1、2或3吡咯基，1、2、4或5咪唑基，1、3、4或5吡唑基，2、4或5噁唑基，3、4或5异噁唑基，2、4或5噻唑基，3、4或5异噻唑基，2、3或4-吡啶基，2、4、5或6嘧啶基，还更优选1,2,3-三唑-1、4-或5-基，1,2,4-三唑-1、3-或5基，1或5四唑基，1,2,3-噁二唑-4-或5-基，1,2,4-噁二唑-3-或5-基，1,3,4-噻二唑-2-或5-基，1,2,4-噻二唑-3-或5-基，1,2,3-噻二唑-4-或5基，3或4哒嗪基，吡嗪基，1、2、3、4、5、6或7吲哚基，吲唑基，4或5异吲哚基，1、2、4或5-苯并咪唑基，1、3、4、5、6或7苯并吡唑基，2、4、5、6或7-苯并噁唑基，3、4、5、6或7苯并异噁唑基，2、4、5、6或7苯并噻唑基，2、4、5、6或7苯并异噻唑基，4、5、6或7苯并-2,1,3-噁二唑基，2、3、4、5、6、7或8喹啉基，1、3、4、5、6、7或8异喹啉基，3、4、5、6、7或8噌啉基，2、4、5、6、7或8喹唑啉基，5或6喹喔啉基，2、3、5、6、7或82H-苯并-1,4-噁嗪基，还更优选1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基，1,4-苯并二噁烷-6-基，2,1,3-苯并噻二唑-4-或5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。
杂环残基还可以是部分或完全氢化的。
从而Het也能够表示，例如，2,3-二氢-2、3、4-或5-呋喃基，2,5-二氢-2、3、4-或5呋喃基，四氢-2-或3-呋喃基，1,3-二氧杂环戊烷-4-基，四氢-2-或3-噻吩基，2,3-二氢-1、2、3、4-或5-吡咯基，2,5-二氢-1、2、3、4-或5-吡咯基，1、2或3吡咯烷基，四氢-1、2-或4-咪唑基，2,3-二氢-1、2、3、4-或5-吡唑基，四氢-1、3-或4-吡唑基，1,4-二氢-1、2、3-或4-吡啶基，1,2,3,4-四氢-1、2、3、4、5-或6-吡啶基，1、2、3或4哌啶基，2、3或4吗啉基，四氢-2、3-或4-吡喃基，1,4-二噁烷基，1,3-二噁烷-2、4-或5-基，六氢-1、3-或4-哒嗪基，六氢-1、2、4-或5-嘧啶基，1、2或3哌嗪基，1,2,3,4-四氢-1、2、3、4、5、6、7-或8-喹啉基，1,2,3,4-四氢-1、2、3、4、5、6、7-或8-异喹啉基，2、3、5、6、7或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，还更优选2,3-亚甲二氧基苯基，3,4-亚甲二氧基苯基，2,3-亚乙基二氧基苯基，3,4-亚乙基二氧基苯基，3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或也表示3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-6-或7-基，还更优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。
Cyc优选表示环烷基比如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
在上下文中，全部残基和指数，比如T1，T2，W，Rw，Ra，Rb，Rc，Ar，Het，Hal和n具有在式(I)中指出的含义，除非另有指明。
一般地，如果携带更优选的取代基，则式I化合物是更优选的。
W优选表示单键CH2或-CH＝CH-。
Rw优选表示H，烷基，(CH2)2Ar，比如苯基，和在T2-W是的情况下也表示Hal，更优选Cl和F。
Ra优选是H，苄基，(CH2)2苯基，(CH2)3苯基或(CH2)2O苯基，
Rb是优选H。
Rc是优选H。
N是优选1。
优选的是式(I)化合物，其中Rw表示H，Hal，线性或支化的烷基。
还优选的是式(I)化合物，其中Rw表示下述基团之一：
其中铵离子具有Hal或甲磺酸盐作为平衡离子。
此外，优选的是式I化合物，其中Rb和Rw与它们连接至的氮原子一起形成下述基团之一：
本发明很优选的实施方式化合物1至84与它们各自的活性一起鉴定如下：
其中铵离子具有Hal或甲磺酸盐作为平衡离子。
本发明化合物的合成：
下述一般方法和本文实施例中描述的程序可以用来制备式(I)和有关式的化合物。
式(I)化合物可以用下述一般方法和程序制备自容易获得的原料。如果所述原料是不可商购的，则它们可以提供标准合成技术制备。应认识到在提供典型的或优选的实验条件(也即反应温度、时间、试剂化学计量、溶剂、等)时，还能够使用其它实验条件，除非另有说明。一般地，根据通式(I)的化合物可以通过数个过程用溶液相和/或固相化学方案来获得。制备通式(I)化合物的合成途径的实例描述如下。最佳反应条件可以随特定的反应物或所用溶剂变化，但是所述条件能够由本领域技术人员用惯例优化程序加以确定。
在下文中，全部取代基比如T1，T2，W，Rw，Rb，Rc，Ra或n具有在式(I)中指出的含义，除非另有指明。
取决于T1，T2，W，Rw，Rb，Rc，Ra或n的性质，可以为式(I)化合物的合成选择不同的合成策略。通常，任何单独式(I)化合物的合成途径取决于各分子的特定取代基和中间体的可获得性；本领域技术人员同样认识到这些因素。对于全部保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski,in"Protecting Groups",Georg Thieme Verlag Stuttgart,NewYork,1994和，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in"ProtectiveGroups in Organic Synthesis",Wiley Interscience,3rd Edition 1999。
下述结构展示起始自式(VI)的D-泛内酯的(R)立体化学的化合物。能够按照相同反应和程序来起始自L-泛内酯获得(S)衍生物。
作为代表性实例，式(I)化合物可以按照描述于一般方案1的合成途径来制备。根据优选合成途径，式(Ia)化合物，可以制备自相应的式(IIa)衍生物：进行氧化步骤，随后裂解丙酮化合物保护基团，其中W优选代表单键或基团-CH＝CH-和Rw代表烷基。优选条件是：用氧化剂比如但不限于Dess Martin高碘试剂(periodinane)，在溶剂比如无水DCM中，在室温下处理式(IIa)化合物数小时比如2h，随后优选用80％乙酸溶液在水中于室温下处理数小时比如3h。式(IIa)化合物可以制备自相应式(IIb)衍生物，其中W和Rw如上文所定义但优选代表烷基而W代表单键或基团-CH＝CH-：将式(III)溴化镁衍生物与式(IIb)化合物在溶剂比如无水THF中于0℃反应1h，随后在RT反应1h。起始自醇(IIc)，能够用通过Dess Martin氧化或Swern氧化条件将伯醇氧化为醛的通常条件获得式(IIb)化合物。优选条件是：用Dess Martin高碘试剂在溶剂比如DCM中于0℃处理式(IIc)化合物数小时比如6h。相应的醇衍生物能够在将式(IVa)化合物保护形成丙酮化合物基团之后获得，所述保护进行如下：通过在酸比如但不限于对甲苯磺酸和分子筛存在下于室温下用丙酮处理式(IVa)化合物数天比如3天。化合物(IVa)可以制备如下：用式(Va)胺打开式(VI)泛内酯。优选条件是：在碱比如三乙胺存在下于适宜溶剂比如无水EtOH中在100℃至160℃的温度用胺处理式(VI)化合物。
按照上文从式(IIa)化合物转化得到式(Ia)化合物所描述的条件，式(Ib)化合物，其中Rw如上文所述，可以制备自式(IId)化合物；所述条件是将仲醇氧化为酮，随后脱保护丙酮化合物。式(IId)化合物能够得自式(IIb)化合物：用进行Horner-Wadsworth-Emmons反应的经典试剂比如式(VII)膦酸酯衍生物处理。优选条件是：用NaH，在适宜溶剂比如无水THF中于0℃处理式(VII)膦酸酯数分钟比如15分钟，随后在0℃加入式(IIb)化合物1h，然后在RT进行又一小时。
方案1
在T2表示-CO-CH＝CH-基团时比如方案2所述，其中Rw如上文所定义，通式(Ic)化合物可以按照上文从式(IIa)化合物转化得到式(Ia)化合物描述的条件制备自式(IIe)化合物，所述条件是：仲醇氧化为酮，随后脱保护丙酮化合物。式(IIe)化合物能够得自式(IIf)化合物：在Grubbs催化剂存在下，用式(VIII)烯丙基衍生物处理，其中Rw如上文所定义。优选条件是：在第二代Grubbs催化剂存在下，在适宜溶剂比如无水DCM中于回流下用式(VIII)烯丙基衍生物处理式(IIf)化合物过夜比如16h。
方案2
在T2表示-CO-CO-NH-基团时比如方案3所述，其中W代表单键和Rw如上文所定义，通式(Id)化合物可以按照上文从式(IIa)化合物转化得到式(Ia)化合物描述的条件制备自式(IIg)化合物，所述条件是：仲醇氧化为酮，随后脱保护丙酮化合物。式(IIg)化合物能够得自式(IIb)化合物：用式(IX)异氰化物衍生物处理，其中Rw如上文所定义。优选条件是：用氯乙酸和式(IX)异氰化物衍生物在适宜溶剂比如DCM中于温度比如室温处理式(IIb)化合物。然后，于温度比如RT，用碱比如K2CO3/MeOH:H2O混合物处理中间体数小时比如5h。
方案3
式(IX)异氰化物，其中Rw如上文所定义能够得自式(X)化合物：用乙基甲酸酯处理，随后脱水甲酰胺中间体，如方案4中所示。优选条件是：用乙基甲酸酯在室温下处理式(X)胺数小时比如12h。然后，对中间体进行脱水：在碱比如三乙胺存在下在适宜溶剂比如DCM中于温度比如0℃加入三光气，随后在RT进行额外30分钟。
方案4
作为备择实例，根据式(Id)的化合物可以按照描述于方案5的合成途径制备。根据优选的合成途径，式(Id)化合物可以制备自相应的式(XIa)衍生物：进行氧化步骤，随后裂解缩醛保护基团，其中W和Rw如上文所定义。优选条件是：用氧化剂比如但不限于Dess Martin高碘试剂(periodinane)在溶剂比如无水DCM中于室温下处理式(XIa)化合物数小时比如2h，随后用优选80％乙酸溶液在水中于室温下处理数小时比如3h。式(XIa)化合物可以制备自相应的式(XIb)酸衍生物：与式(XII)胺衍生物偶联，其中W和Rw如上文所定义，W优选代表单键。起始自酸(XIb)，用起始自羧酸和胺形成酰胺的通常条件能够获得式(XIa)化合物，所述条件是使用偶联剂比如DCC、DIC、EDC、HATU或经由形成酰氯或活化的酯。优选条件是：在碱比如但不限于N-甲基吗啉存在下在溶剂比如DMF中于温度比如100℃，用HATU处理式(XIb)化合物。相应的式(XIb)羧酸能够获得如下：在溶剂如水、醇、THF、二噁烷或其混合物中，用试剂比如但不限于LiOH、NaOH或KOH水解相应的式(XIc)酯。
式(XIIIa)化合物可以获自商业来源或按照描述于Journal OrganicLetters，6(26)，4801-4803；2004的程序获得。
方案5
式(Ie)化合物，其中T2是N(Ra)-CO-CH2-和Ra如上文所定义，能够得自式(If)化合物：用氯乙酰氯处理，随后用碱比如NaOH处理，如方案6中所示。优选条件是：在碱比如三乙胺存在下在适宜溶剂比如无水DCM中于温度比如0℃用氯乙酰氯处理式(If)胺1小时。然后，用碱比如10％NaOH水溶液在适宜溶剂比如THF:H2O混合物中处理化合物。式(If)化合物，其中Ra如上文所定义，可以按照上文从式(VI)化合物和式(Va)胺合成式(IVa)化合物描述的条件制备自式(Vb)化合物，所述条件是通过胺打开泛内酯。式(Vb)化合物能够获得如下：用磺酰氯比如甲烷磺酰氯处理式(XV)化合物，随后与乙二胺反应。优选条件是：在碱比如但不限于三乙胺存在下在适宜溶剂比如无水DCM中于温度比如0℃，用甲烷磺酰氯处理醇衍生物(XV)。然后，在适宜溶剂比如MeOH中于温度比如RT用乙二胺处理甲磺酸衍生物数小时比如16h。
方案6
实验部分：
本发明化合物已根据程序AutoNom(v1.0.1.1)所用的标准命名。
式(I)化合物能够通过数个合成途径制备自容易获得的原料，采用溶液相和固相化学方案或混合的溶液相和固相方案。合成途径的实例描述于下述实施例中。
实施例
下述实验描述中所用的可商购原料购自Aldrich，Sigma，ACROS或ABCR，除非另有报告。
1H NMR分析用BRUKER NMR，400MHz FT-NMR进行。氘化溶剂的残余信号用作内标。化学位移(δ)以相对残余溶剂信号的ppm(DMSO-d6中1H NMR为δ＝2.50而在CDCl3中为7.26)，与多重度、偶联常数和氢原子数一起报告。多重度缩写如下：s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，m(多重峰)。
描述如下的实施例中提供的MS数据获得如下：质谱：LC/MSWaters ZMD(ESI)。
方法A：
方法：A-0.1％TFA/H2O，B-0.1％TFA/ACN：流速-2.0mL/min。
柱：XBridge C8(50x 4.6mm，3.5μm)，正模式。
用UV检测(maxplot)如下获得HPLC分析。
方法A：
方法：A-0.1％TFA/H2O，B-0.1％TFA/ACN：流速-2.0mL/min。
柱：XBridge C8(50x 4.6mm，3.5μm)。
在单一模式微波反应器Biotage的EmrysTM Optimiser或InitiatorTM Sixty上进行微波化学。
缩写：
下述缩写分别是指下述定义：
aq(含水)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，μM(微摩尔)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，AcOH(乙酸)，ACN(乙腈)，AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)，DCM(二氯甲烷)，DIEA(二异丙基乙基-胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氘化二甲亚砜)，ESI(电喷雾离子化)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，Et3N(三乙胺)，EtOH(乙醇)，HATU(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)，HPLC(高效液相色谱)，LC(液相色谱法)，MeOH(甲醇)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，MW(微波)，NMR(核磁共振)，PTSA(对甲苯磺酸)，RT(室温)，Rt(保留时间)，TEA(三乙胺)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱法)，UV(紫外)，vol(体积)。
一般程序：
一般程序A：丙酮化合物脱保护
将式(II)化合物(1eq)溶于80％AcOH/水(5mL)和于RT搅拌3小时。在反应完成之后，减压除去溶剂，粗制产品通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
一般程序B：氧化和脱保护
向式(IIg)化合物(1eq)的无水DCM溶液加入Dess-Martin高碘试剂(1.5当量)和于RT搅拌2小时。在反应完成之后，过滤固体，减压浓缩滤液。将无色油状物溶于80％AcOH/水(5mL)和于RT搅拌3小时。在该时间之后，减压除去溶剂，粗制物通过硅胶柱色谱法纯化。
一般程序C：异氰化物合成
步骤1：
于RT将式(X)化合物(1当量)和甲酸乙酯(2当量)的溶液搅拌12小时。在反应完成之后，减压浓缩混合物，原样用于后续步骤。
步骤2：
向在0℃冷却的式(Xa)化合物(1当量)、NEt3(3当量)的DCM(50vol)溶液滴加三光气(0.5当量)的DCM(15vol)溶液。于RT搅拌反应混合物30分钟。在该时间之后，将反应混合物用冰淬灭，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥，原样用于后续步骤。
一般程序D：α-羟基酰胺合成
在0℃，向搅拌中的式(IIb)化合物(1当量)的DCM(20vol)溶液加入氯乙酸(1.1当量)和异氰化物衍生物(IX)(1.1当量)。于RT搅拌反应混合物12小时，在此之后减压除去溶剂。将固体残余物溶于MeOH:H2O(1:1)(20vol)，随后加入K2CO3(2.5当量)和于RT搅拌5小时。在反应完成之后，减压除去溶剂，残余物用EtOAc萃取。有机层用水随后盐水洗涤，经合并的有机层在Na2SO4上干燥，减压浓缩。粗制品通过硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物。
一般程序E：酸-胺偶联
向式(XIb)化合物(1当量)的DMF(15vol)溶液加入式(XII)胺(1当量)，N-甲基吗啉(3当量)和HATU(1.1当量)，在100℃在微波辐射下加热1h。在该时间之后，反应混合物用水稀释和用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，获得粗制品将其通过硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物。
一般程序F：合成乙二胺衍生物
步骤1：
在0℃，向式(XV)化合物(1当量)的无水DCM(50vol)溶液加入Et3N(1.2当量)随后甲烷磺酰氯(1.1当量)，在0℃搅拌1小时。在反应完成之后，将其用水稀释和用DCM萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和减压浓缩，获得标题化合物，将其原样用于后续步骤。
步骤2：
向式(XVa)化合物(1当量)的MeOH(5vol)溶液加入乙二胺(3.6vol)和在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，减压除去溶剂，获得粗制化合物，将其通过硅胶柱纯化，获得标题化合物。
一般程序G：泛内酯打开
向微波瓶加入式(Vb)化合物(1当量)，D或L-泛内酯(1.5当量)和EtOH(20vol)，在120℃在微波辐射下加热2小时。在反应完成之后减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
一般程序H：氯酰胺合成
在0℃，向式(If)化合物(1当量)的无水DCM(25vol)溶液加入Et3N(3.5当量)随后氯乙酰氯(3.5当量)，在相同温度搅拌1小时。在反应完成之后，将其用水稀释，用DCM萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥和减压浓缩。固体残余物溶于THF:H2O(20vol)，在0℃滴加10％NaOH(5当量)，缓慢升至RT。在反应完成之后，减压除去溶剂和用EtOAc萃取。经合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物。
制备中间体：
中间体A1：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺
步骤1：(R)-2,4-二羟基-N-(3-羟基-丙基)-3,3-二甲基-丁酰胺
在微波瓶中，向D-泛内酯(0.5g，1当量)的无水EtOH(5mL)溶液加入3-氨基-丙-1-醇(0.53mL，1.5当量)，Et3N(0.54mL，1当量)，用MW辐射在160℃辐射3小时。在该时间之后，浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，提供产品，是白色固体(800mg，95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)：δ7.70(t，J＝4.0Hz，1H)，5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，4.48-4.42(m，2H)，3.68(d，J＝8.0Hz，1H)，3.40(dd，J＝4.0，8.0Hz，2H)，3.31-3.26(m，1H)，3.19-3.07(m，3H)，2.56-2.52(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
步骤2：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺
在0℃，向(R)-2,4-二羟基-N-(3-羟基-丙基)-3,3-二甲基-丁酰胺(1eq)的无水丙酮(20vol)溶液加入分子筛(200重量％)，随后缓慢加入PTSA(0.05当量)，在此之后将其于RT搅拌3天。在反应完成之后，减压除去溶剂，粗制产品通过快速硅胶柱色谱法(CHCl3/MeOH)纯化，提供标题化合物，将其用于后续步骤。
LCMS(方法A，ELSD)：246.2(M+H)
步骤3：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺
在0℃，向(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-丙基)-酰胺(1当量)的DCM(250mL，10vol)溶液加入Dess-Martin高碘试剂(1.5当量)，于RT搅拌反应混合物6小时。在该时间之后，减压除去溶剂，固体残余物用MTBE洗涤和过滤。滤液在EtOAc与NaHCO3饱和水溶液之间分配。有机层在Na2SO4上干燥，浓缩。粗制产品通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc)纯化，提供标题化合物，是白色固体(1.5g，55％)。
LCMS(方法A)：244.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(t，J＝1.7Hz，1H)，7.53(t，J＝5.7Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.63-3.44(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.17(d，J＝4.4Hz，1H)，2.58-2.48(m，2H)，1.40-1.42(m，6H)，0.90-0.94(m，6H)。
中间体A2：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-丁基)-酰胺
在0℃，向(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(244mg，1mmol)的无水THF(10mL)溶液加入MeMgBr(1.2mL，1.0M的THF溶液)，在相同温度搅拌1小时，在此之后让其返回RT和再搅拌1小时。在该时间之后，将其用NH4Cl饱和水溶液淬灭，减压浓缩。水层用EtOAc萃取，经合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物，是无色胶状物(130mg，50％)。
LCMS(方法A)：260.2(M+H)。
中间体A3：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊基)-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊基)-酰胺按照对中间体A2描述的程序制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(242mg，1mmol)和EtMgBr(1.2mL，1M的THF溶液)，是无色液体(120mg，45％)。
LCMS(方法A，ELSD)：274.3(M+H)。
中间体A4：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊-4-烯基)-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊-4-烯基)-酰胺按照对中间体A2描述的程序制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(244mg，1mmol)和乙烯基溴化镁(1.2mL，1M的THF溶液)，是无色液体(142mg，52％)。
LCMS(方法A，ELSD)：272.3(M+H)。
中间体A5：(S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺
(S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺按照中间体A1的相同程序合成，起始自L-泛内酯(0.5g，1当量)，提供标题化合物，是白色固体(0.67g，72％)。
LCMS(方法A)：244.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(t，J＝1.7Hz，1H)，7.53(t，J＝5.7Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.63-3.44(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.17(d，J＝4.4Hz，1H)，2.58-2.48(m，2H)，1.40-1.42(m，6H)，0.90-0.94(m，6H)。
中间体B1：1-异氰基甲基-3-三氟甲氧基-苯
1-异氰基甲基-3-三氟甲氧基-苯按照一般程C制备自3-三氟甲氧基-苄胺(382mg，2mmol)，是淡黄色液体。
LCMS(方法A，ELSD)：202.2(M+H)。
中间体B2：1-异氰基甲基-4-甲磺酰基-苯
1-异氰基甲基-4-甲磺酰基-苯按照一般程C制备自4-甲基磺酰基苄胺(2mmol)，是淡黄色液体。
LCMS(方法A，ELSD)：196.2(M+H)。
中间体C1：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-环丙基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-环丙基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺按照一般程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和环丙基异氰化物(74mg，1.1mmol)，是无色液体(267mg，81％)。
LCMS(方法A)：329.2(M+H)。
中间体C2：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-苄基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-苄基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺按照一般程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和苄基异氰化物(129mg，1.1mmol)，是无色液体(242mg，64％)。
LCMS(方法A，ELSD)：379.2(M+H)。
中间体C3：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(2-氟-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(2-氟-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和2-氟苄基异氰化物(148mg，1.1mmol)，是无色液体(253mg，63％)。
LCMS(方法A，ELSD)：397.2(M+H)。
中间体C4：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和异氰基甲基-环己烷(135mg，1.1mmol)，是无色液体(278mg，72％)。
LCMS(方法A，ELSD)：385.2(M+H)。
中间体C5：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和苯基乙基异氰化物(144mg，1.1mmol)，是无色液体(267mg，68％)。
LCMS(方法A，ELSD)：393.3(M+H)。
中间体C6：(S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-苄基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺
(S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-苄基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺按照程序D制备自(S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和苄基异氰化物(129mg，1.1mmol)，是无色液体(242mg，64％)。
LCMS(方法A，ELSD)：379.2(M+H)。
中间体C7：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和2-(噻吩-2-基)乙基异氰化物(150mg，1.1mmol)，是无色液体(191mg，48％)。
LCMS(方法A)：399.2(M+H)。
中间体C8：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和1-异氰基甲基-3-三氟甲氧基-苯(220mg，1.1mmol)，是无色液体(311mg，67％)。
LCMS(方法A，ELSD)：463.3(M+H)。
中间体C9：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-苯基氨基甲酰基-丙基)-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-苯基氨基甲酰基-丙基)-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和苯基异氰酸酯(113mg，1.1mmol)，是无色液体(212mg，58％)。
LCMS(方法A)：365.3(M+H)。
中间体C10：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和4-氟苄基异氰化物(148mg，1.1mmol)，是无色液体(254mg，64％)。
LCMS(方法A，ELSD)：397.2(M+H)。
中间体C11：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-环己基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-环己基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和环己基异氰化物(119mg，1.1mmol)，是无色液体(215mg，54％)。
LCMS(方法A，ELSD)：397.2(M+H)。
中间体C12：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和1-萘甲基异氰化物(184mg，1.1mmol)，是无色液体(295mg，68％)。
LCMS(方法A，ELSD)：429.2(M+H)。
中间体C13：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和α甲基苄基异氰化物(144mg，1.1mmol)，是无色液体(224mg，57％)。
LCMS(方法A，ELSD)：393.2(M+H)。
中间体C14：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(二苯甲基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(二苯甲基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和二苯基甲基异氰化物(212mg，1.1mmol)，是无色液体(308mg，68％)。
LCMS(方法A，ELSD)：454.2(M+H)。
中间体C15：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和3-甲氧基苄基异氰化物(161mg，1.1mmol)，是无色液体(196mg,48％)。
LCMS(方法A，ELSD)：408.2(M+H)。
中间体C16：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和2-三氟甲基苄基异氰化物(203mg，1.1mmol)，是无色液体(219mg,48％)。
LCMS(方法A，ELSD)：447.2(M+H)。
中间体C17：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和1-异氰基甲基-4-甲磺酰基-苯(214mg，1.1mmol)，是无色液体(206mg，45％)。
LCMS(方法A)：457.2(M+H)。
中间体C18：{2-羟基-4-[((R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基)-氨基]丁酰氨基}-乙酸甲基酯
{2-羟基-4-[((R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基)-氨基]-丁酰氨基}-乙酸甲基酯按照程序D制备自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(243mg，1mmol)和异氰基-乙酸甲基酯(110mg，1mmol)，是无色液体(185mg，51％)。
LCMS(方法A)：361.3(M+H)。
中间体D1：2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸
步骤1：2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸乙基酯
在0℃，向按照描述于Journal Organic Letters，6(26)，4801-4803；2004的下述程序描述的程序获得的(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(12g，45.1mmol)和二异丙基乙胺(78.6mL，0.375mol)的无水DCM(200mL)溶液加入HOBt(21.9g，0.162mol)，EDC.HCl(25.8g，0.135mol)随后4-氨基-2-羟基丁酸乙酯.HCl(9g，49.6mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时，于RT再1小时。在完成之后，将其用DCM萃取，在Na2SO4上干燥，减压浓缩和通过硅胶柱色谱法(DCM：MeOH，8:1)纯化，提供无色液体(12g，67％)。
LCMS(方法A，ELSD)：396.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.52(t，J＝5.9Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，2H)，6.91(d，J＝4.8Hz，2H)，5.50(s，1H)，5.46(d，J＝5.6Hz，1H)，4.09-4.01(m，4H)，3.81(s，3H)，3.66-3.59(m，2H)，3.27-3.12(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(s，3H)，0.91(s，3H)。
步骤2：2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸
向2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸乙基酯(10g，25.3mmol)的THF：H2O(1:1，80mL)溶液加入LiOH.H2O(3g，75.9mmol)，在0℃将其搅拌2小时，于RT再1小时。在反应完成之后，减压除去溶剂，残余物用水和EtOAc稀释。然后，将水层酸化至pH＝6，用EtOAc萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，减压浓缩，获得标题化合物，是无色胶状物(9g，99％)。
LCMS(方法A)：368.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.51(t，J＝4.0Hz，1H)，7.44(d，J＝6.9Hz，2H)，6.92(d，J＝6.8Hz，2H)，5.51(s，1H)，4.07(s，1H)，3.95-3.94(m，1H)，3.75(s，3H)，3.65-3.61(m，2H)，3.33-3.13(m，2H)，1.90-1.82(m，1H)，1.61-1.53(m，1H)，1.01(s，3H)，0.94(s，3H)。
中间体E1：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和N-[2-(3-氨基甲基-苯氧基)-乙基]-甲烷磺酰胺(243mg，1mmol)，是无色液体(225mg，38％)。
LCMS(方法A)：594.3(M+H)。
中间体E2：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(苄基-乙基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(苄基-乙基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和苄基-甲基-胺(120mg，1mmol)，是淡黄色液体(198mg，42％)。
LCMS(方法A)：470.2(M+H)。
中间体E3：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和联苯-4-基-甲胺(182mg，1mmol)，是淡黄色液体(290mg，54％)。
LCMS(方法A)：553.3(M+H)。
中间体E4：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(100mg，1mmol)，是淡黄色液体(215mg，48％)。
LCMS(方法A)：451.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.7(t，J＝5.2Hz，1H)，7.5(t，J＝4.9Hz，1H)，7.4(d，J＝1.9Hz，2H)，6.9(d，J＝6.8Hz，2H)，5.7(t，J＝5.4Hz，1H)，5.5(s，1H)，4.1(s，1H)，3.8(t，J＝4.0Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.73-3.58(m，4H)，3.15-3.10(m，4H)，1.90-1.77(m，4H)，1.60-1.42(m，2H)，1.0(s，3H)，0.9(s，3H)。
中间体E5：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-2-4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-2-4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙胺(198mg，1mmol)，是淡黄色液体(310mg，57％)。
LCMS(方法A)：549.3(M+H)。
中间体E6：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(4-溴-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(4-溴-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-溴-苄胺(185mg，1mmol)，是淡黄色胶状液体(285mg，62％)。
LCMS(方法A)：536.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.4(t，J＝6.0Hz，1H)，7.52-7.47(m，3H)，7.2(d，J＝11.4Hz，2H)，5.7(t，J＝4.0Hz，1H)，4.2(t，J＝9.6Hz，2H)，4.0(t，J＝7.2Hz，1H)，3.9(d，J＝1.6Hz，1H)，3.6(d，J＝11.6Hz，1H)，3.19-3.16(m，4H)，1.91-1.79(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.4(s，6H)，1.0(s，3H)，0.8(s，3H)。
中间体E7：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-4-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苄基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-4-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苄基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和2-(4-苯氧基-苯基)-乙胺(12mg，1mmol)，是淡黄色液体(375mg，67％)。
LCMS(方法A)：563.3(M+H)。
中间体E8：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(哌啶-1-磺酰基)-苄胺(253mg，1mmol)，是淡黄色液体(320mg，53％)。
LCMS(方法A)：604.2(M+H)。
中间体E9：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(1-苯磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(300mg，1mmol)和(4-苯磺酰基-哌啶基)-甲胺(243mg，1mmol)，是淡黄色液体(280mg，53％)。
LCMS(方法A)：604.2(M+H)。
中间体E10：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-3-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-3-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和3-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙胺(281mg，1mmol)，是淡黄色液体(285mg，45％)。
LCMS(方法A)：632.2(M+H)。
中间体E11：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和3-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苄基胺(253mg，1mmol)，是淡黄色液体(315mg，52％)。
LCMS(方法A)：604.2(M+H)。
中间体E12：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-吡啶-4-基氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-吡啶-4-基氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(吡啶-4-基氧基)-苄胺(199mg，1mmol)，是淡黄色胶状液体(258mg，47％)。
LCMS(方法A)：550.2(M+H)。
中间体E13：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(吡啶-4-基氧基)-苄基胺(329mg，1mmol)，是淡黄色液体(320mg，47％)。
LCMS(方法A)：680.2(M+H)。
中间体E14：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[4-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[4-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(吡啶-4-基氧基)-苄基胺(243mg，1mmol)，是淡黄色液体(290mg，49％)。
LCMS(方法A)：593.0(M+H)。
中间体E15：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-3-氧代-吗啉-4-基)-丙基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-3-氧代-吗啉-4-基)-丙基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(3-氨基-丙基)-吗啉-3-酮(157mg，1mmol)，是淡黄色液体(282mg，55％)。
LCMS(方法A)：508.3(M+H)。
中间体E16：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(4-吗啉-4-基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(3-氨基-丙基)-吗啉-3-酮(191mg，1mmol)，是淡黄色液体(265mg，49％)。
LCMS(方法A)：542.3(M+H)。
中间体E17：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和2-苯氧基-乙胺(136mg，1mmol)，是淡黄色液体(228mg，47％)。
LCMS(方法A)：487.2(M+H)。
中间体E18：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-4-氧代-4-[4-(3-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丁基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-4-氧代-4-[4-(3-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丁基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和哌啶-4-基-(3-三氟甲磺酰基-苯基)-胺(307mg，1mmol)，是淡黄色液体(415mg，63％)。
LCMS(方法A)：659.2(M+H)。
中间体E19：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄胺(235mg，1mmol)，是淡黄色液体(340mg，58％)。
LCMS(方法A)：584.2(M+H)。
中间体E20：4-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-苯甲酸乙基酯
4-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-苯甲酸乙基酯按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(350mg，1mmol)和4-氨基甲基-苯甲酸乙基酯(362mg，1mmol)，是淡黄色液体(412mg，45％)。
LCMS(方法A)：529.3(M+H)。
中间体E21：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-({1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-({1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和1-[4-(4-氨基甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-吡咯烷-2-酮(336mg，1mmol)，是淡黄色液体(415mg，60％)。
LCMS(方法A)：688.2(M+H)。
中间体E22：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲胺(191mg，1mmol)，是淡黄色液体(325mg，60％)。
LCMS(方法A)：542.3(M+H)。
中间体E23：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(365mg，1mmol)和1-(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-乙酮(350mg，1mmol)，是淡黄色液体(285mg，56％)。
LCMS(方法A)：506.2(M+H)。
中间体E24：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和吗啉(86mg，1mmol)，是淡黄色胶状液体(230mg，53％)。
LCMS(方法A)：438.3(M+H)。
中间体E25：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄胺(180mg，1mmol)，是淡黄色液体(375mg，70％)。
LCMS(方法A)：531.3(M+H)。
中间体E26：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌啶-4-基)(271mg，1mmol)，是淡黄色胶状液体(360mg，58％)。
LCMS(方法A)：623.2(M+H)。
中间体E27：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺(271mg，1mmol)，是淡黄色液体(280mg，45％)。
LCMS(方法A)：623.0(M+H)。
中间体E28：(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺
(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和(4'-甲磺酰基-联苯-4-基)-甲胺(260mg，1mmol)，是淡黄色液体(325mg，53％)。
LCMS(方法A)：611.2(M+H)。
中间体E29：4-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯
4-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4-氨基甲基-苯甲酸甲基酯(167mg，1mmol)，是淡黄色液体(250mg，49％)。
LCMS(方法A)：515.3(M+H)。
中间体E30：4'-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-联苯-4-羧酸甲基酯
4'-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-联苯-4-羧酸甲基酯按照一般程序E合成自2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酸(367mg，1mmol)和4'-氨基甲基-联苯-4-羧酸甲基酯(240mg，1mmol)，是淡黄色液体(215mg，36％)。
LCMS(方法A)：591.2(M+H)。
中间体F1：N’-(3-苯基-丙基)-乙烷-1,2-二胺
N’-(3-苯基-丙基)-乙烷-1,2-二胺按照一般程序F制备自甲磺酸3-苯基-丙基酯(1.92g，9mmol)，是无色液体(1.15g，72％)。
LCMS(方法A)：179.2(M+H)。
中间体F2：N’-苯乙基-乙烷-1,2-二胺
N’-苯乙基-乙烷-1,2-二胺按照一般程序F制备自甲磺酸苯乙基酯(2.5g，12.5mmol)，是无色液体(1.65g，80％)。
LCMS(方法A)：165.3(M+H)。
中间体F3：4-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-苄腈
4-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-苄腈按照一般程序F制备自甲磺酸2-(4-氰基-苯氧基)-乙基酯(1.56g，7.5mmol)，是无色液体(920mg，60％)。
LCMS(方法A)：206.3(M+H)。
中间体F4：4-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-苄腈
4-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-苄腈按照一般程序F制备自甲烷磺酸4-(4-氰基-苯基)-环己基甲基酯(2.02g，6mmol)，是淡黄色液体(920mg，60％)。
LCMS(方法A)：259.3(M+H)。
中间体F5：N’-(2-苯氧基-乙基)-乙烷-1,2-二胺
N’-(2-苯氧基-乙基)-乙烷-1,2-二胺按照一般程序F制备自甲磺酸2-苯氧基-乙基酯(1.56g，7.2mmol)，是无色液体(820mg，63％)。
LCMS(方法A)：181.2(M+H)。
中间体F6：N’-(2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺
N’-(2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙基)乙烷-1，2-二胺按照一般程序F制备自甲磺酸2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基酯(1.1g，3.7mmol)，是无色液体(750mg，78％)。
LCMS(方法A，ELSD)：259.3(M+H)。
中间体F7：4-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-苯甲酸甲基酯
4-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-苯甲酸甲基酯按照一般程序F制备自4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-苯甲酸甲基酯(1.6g，5.8mmol)，是无色液体(650mg，47％)。
LCMS(方法A，ELSD)：239.3(M+H)。
中间体F8：N’-(2-(4-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺
N’-(2-(4-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺按照一般程序F制备自2-(4-溴苯氧基)乙醇(4.34g，20mmol)，是无色液体，获得标题化合物(3.86g，72％)。
LCMS(方法A)：261.2(M+H)。
中间体G1：(R)-N-(2-氨基-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(2-氨基-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序G制备自乙烷-1,2-二胺(150mg，2mmol)和D-泛内酯(390mg，3mmol)，是淡黄色液体(150mg，37％)。
LCMS(方法A，ELSD)：191.0(M+H)。
中间体G2：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[2-(3-苯基-丙基氨基)-乙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[2-(3-苯基-丙基氨基)-乙基]-丁酰胺按照一般程序G制备自N’-(3-苯基-丙基)-乙烷-1,2-二胺(445mg，2.5mmol)和D-泛内酯(487mg，3.75mmol)，是无色液体(200mg，26％)。
LCMS(方法A)：309.2(M+H)。
中间体G3：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(2-苯乙基氨基-乙基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(2-苯乙基氨基-乙基)-丁酰胺按照一般程序G制备自N’-苯乙基-乙烷-1,2-二胺(489mg，3mmol)和D-泛内酯(585mg 4.5mmol)，是淡黄色液体(510mg，58％)。
LCMS(方法A)：295.2(M+H)。
中间体G4：(R)-N-(2-苄基氨基-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(2-苄基氨基-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序G用下述制备：N’-苄基-乙烷-1,3-二胺(656mg，4mmol)和D-泛内酯(640mg，6mmol)，是无色液体(305mg，26％)。
LCMS(方法A，ELSD)：281.0(M+H)。
中间体G5：(R)-N-{2-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{2-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序G制备自4-(2-((2-氨基乙基)氨基)乙氧基)苄腈(717mg，3.5mmol)和D-泛内酯(682mg，5.25mmol)，是无色液体(520mg，44％)。
LCMS(方法A)：336.3(M+H)。
中间体G6：(R)-N-(2-{[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(2-{[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序G制备自4-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-苄腈(600mg，2.33mmol)和D-泛内酯(453mg，3.49mmol)，是淡黄色液体(560mg，62％)。
LCMS(方法A)：389.3(M+H)。
中间体G7：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙基]-丁酰胺按照一般程序G制备自N’-(2-苯氧基乙基)乙烷-1,2-二胺(1.56g，8.7mmol)和D-泛内酯(1.51mmol，13mmol)，是无色液体(820mg，29％)。
LCMS(方法A)：312.3(M+H)。
中间体G8：(R)-2,4-二羟基-N-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序G制备自N’-(2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺(1.1g，4.2mmol)和D-泛内酯(744mg，6.4mmol)，是无色液体(750mg，46％)。
LCMS(方法A)：389.2(M+H)。
中间体G9：4-{2-[2-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲基酯
4-{2-[2-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲基酯按照一般程序G制备自4-[2-(2-氨基-乙基氨基)-乙氧基]-苯甲酸甲基酯(1.6g，6.7mmol)和D-泛内酯(1.16g，10mmol)，是无色液体(650mg，26％)。
LCMS(方法A)：369.2(M+H)。
中间体G10：((R)-N-{2-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{2-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序G制备自N’-(2-(4-溴苯氧基)乙基)乙烷-1,2-二胺(520mg，2mmol)和D-泛内酯，是淡黄色油状物(410mg，52％)。
LCMS(方法A)：391.0(M+H])。
实施例1：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-丁基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-丁基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-丁基)-酰胺(180mg，0.7mmol)，是无色胶状液体(8mg，4％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.4分钟，(纯度99.2％)。LCMS(方法A，ELSD)：218(M+H)。1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(t，J＝4.0Hz，1H)，5.31(d，J＝4.0Hz，1H)，4.52(t，J＝4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝4.0Hz，1H)，3.32-3.14(m，4H)，2.60-2.57(m，2H)，2.11(s，3H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例2：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-戊基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-戊基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊基)-酰胺(118mg，0.43mmol)，是淡黄色油状物(65mg，65％)。
HPLC(方法B)：Rt 2.93分钟，(纯度87.93％)。LCMS(方法A，ELSD)：232(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71(t，J＝4.0Hz，1H)，5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，4.52(t，J＝4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝4.0Hz，1H)，3.32-3.14(m，4H)，2.60-2.57(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，1.98-1.94(m，3H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例3：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-戊-4-烯基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-戊-4-烯基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊-4-烯基)-酰胺(118mg，0.43mmol)，是淡黄色固体(22mg，22％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 1.64分钟，(纯度89.55％)。LCMS(方法A，ELSD)：230(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.82(t，J＝4.0Hz，1H)，6.36-6.21(m，1H)，5.94-5.91(m，1H)，5.30(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，4.41(t，J＝4.0Hz，1H)，3.72(d，J＝4.0Hz，1H)，3.36-3.24(m，2H)，3.17-3.13(m，3H)，2.81(dd，J＝4.0，8.0Hz，2H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例4：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-((E)-3-氧代-6-苯基-己-4-烯基)-丁酰胺
步骤1：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸((E)-3-羟基-6-苯基-己-4-烯基)-酰胺
向(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊-4-烯基)-酰胺(448mg，1.84mmol)的无水DCM(10mL)溶液加入烯丙基苯(424mg，3.6mmol)、随后Grubbs第二代催化剂(75mg，0.088mmol)和在回流下加热16小时。在反应完成之后，除去溶剂，粗制品通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc，9:1)纯化，提供无色胶状物(260mg，39％)。
LCMS(方法A)：362.3(M+H)。
步骤2：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-((E)-3-氧代-6-苯基-己-4-烯基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-((E)-3-氧代-6-苯基-己-4-烯基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-戊-4-烯基)-酰胺(250mg，0.7mmol)，是无色胶状物(6mg，10％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.53，(纯度91.77％)。LCMS(方法A)：320.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61(t，J＝4.0Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，6.97-6.92(m，1H)，6.08-6.04(m，1H)，5.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(t，J＝4.0Hz，1H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.51(d，J＝8.0Hz，2H)，3.32-3.26(m，3H)，3.25-3.16(m，1H)，2.76-2.73(m，2H)，0.80(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例5：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-((E)-5-氧代-己-3-烯基)-丁酰胺
步骤1：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸((E)-5-氧代-己-3-烯基)-酰胺
在0℃向(2-氧代-丙基)-膦酸二乙基酯(388mg，2mmol)的无水THF(10mL)溶液加入矿物油中的60％NaH(80mg，2mmol)，搅拌15分钟。滴加(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(485mg，2mmol)的THF(10mL)溶液，在0℃搅拌1小时，于RT再1小时。在反应完成之后，加入NH4Cl饱和水溶液，用EtOAc萃取，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，获得粗制化合物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚：EtOAc，9:1)纯化，提供白色固体(345mg，61％)。
步骤2：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-((E)-5-氧代-己-3-烯基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-((E)-5-氧代-己-3-烯基)-丁酰胺按照一般程序A合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸((E)-5-氧代-己-3-烯基)-酰胺，是黄色胶状物(61mg，54％)。
HPLC(方法A)：Rt 1.64分钟，(纯度99.16％)。LCMS(方法A)：244.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.92(t，J＝4.0Hz，1H)，6.82-6.81(m，1H)，6.02(d，J＝4.0Hz，1H)，5.41(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(t，J＝4.0Hz，1H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32-3.25(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，2.38-2.32(m，2H)，2.22(s，3H),0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例6：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(E)-5-氧代-7-苯基-庚-3-烯基)-丁酰胺
步骤1：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸((E)-5-氧代-7-苯基-庚-3-烯基)-酰胺
在0℃向二乙基(2-氧代-3-苯基丙基)膦酸酯(1.08g，4mmol)的无水THF(20mL)溶液加入矿物油中的60％NaH(160mg，4mmol)，搅拌15分钟。滴加(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(970mg，4mmol)的THF(20mL)溶液，在0℃搅拌1小时，于RT再1小时。在反应完成之后，加入NH4Cl饱和水溶液，用EtOAc萃取，在Na2SO4上干燥，减压浓缩，获得粗制化合物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc，9:1，提供标题化合物，是无色液体(746mg，52％)纯化。
LCMS(方法A)：374.2(M+H)。
步骤2：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(E)-5-氧代-7-苯基-庚-3-烯基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(E)-5-氧代-7-苯基-庚-3-烯基)-丁酰胺按照一般程序A合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸((E)-5-氧代-7-苯基-庚-3-烯基)-酰胺，是无色胶状物(15mg，87％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.46分钟，(纯度98.4％)。LCMS(方法A)：334.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(t，J＝4.0Hz，1H)，7.27-7.15(m，5H)，6.83-6.79(m，1H)，6.11-6.07(m，1H)，5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(t，J＝4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝4.0Hz，1H)，3.31-3.12(m，4H)，2.88-2.76(m，4H)，2.36-2.31(m，2H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例7：(R)-N-(3-氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
步骤1：(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺
向(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氧代-丙基)-酰胺(500mg，2.05mmol)的H2O：Et2O(1:1，10mL)溶液加入NaHSO3(442mg，4.1mmol)，冷却至0℃持续30分钟。向该反应混合物加入KCN(382mg，5.8mmol)，于RT搅拌2小时。在反应完成之后，反应用次氯酸钠淬灭，用Et2O萃取，在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发。将固体残余物溶于MeOH(10mL)，向其加入LiOH.H2O(164mg，4mmol)和H2O2(0.52mL)，于RT搅拌12小时。在反应完成之后，反应混合物用Na2S2O3饱和水溶液稀释，用DCM萃取。有机层在Na2SO4上干燥，过滤和减压蒸发，提供粗制产品，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚：EtOAc，7:3)纯化，提供标题化合物，是白色固体(237mg，40％)。
LCMS(方法A，ELSD)：229.2(M+H)
步骤2：(R)-N-(3-氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(3-氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺(230mg，1mmol)，是无色胶状物(120mg，45％)。
HPLC(方法B)：Rt 5.25，(纯度98.05％)。LCMS(方法A，ELSD)：247.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93(s，1H)，7.72(t，J＝4.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，5.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(t，J＝4.0Hz，1H)，3.72(d，J＝4.0Hz，1H)，3.37-3.25(m，3H)，3.11(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，2.95-2.91(m，2H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例8：(R)-N-(3-环丙基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(3-环丙基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-环丙基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺，是无色胶状物(23mg，31％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 1.72分钟，(纯度94.2％)。LCMS(方法A，ELSD)：287.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(t，J＝4.0Hz，1H)，7.72(t，J＝4.0Hz，1H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(t，J＝4.0Hz，1H)，3.72(d，J＝4.0Hz，1H)，3.31-3.12(m，4H)，2.97-2.95(m，2H)，2.72-2.70(m，1H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)，0.64-0.56(m，4H)。
实施例9：(R)-N-(3-苄基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(3-苄基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-苄基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺(137mg，0.36mmol)，是白色固体(83mg，68％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.85分钟，(纯度97.9％)。LCMS(方法A，ELSD)：337.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(t，J＝4.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.31-7.22(m，5H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(t，J＝4.0Hz，1H)，4.30-3.68(m，2H)，3.67-3.36(m，1H)，3.37-3.29(m，1H)，3.28-3.25(m，2H)，3.17-3.13(m，1H)，3.01-2.97(m，2H)，0.80(s，3H)，0.75(s，3H)。
实施例10：(R)-N-[3-(2-氟-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-[3-(2-氟-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(2-氟-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺(90mg，0.23mmol)，是白色固体(32mg，40％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.8分钟，(纯度98.8％)。LCMS(方法A，ELSD)：355.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(t，J＝4.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，5.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.74(t，J＝5.5Hz，1H)，4.35(d，J＝6.3Hz，2H)，3.68(d，J＝5.6Hz，1H)，3.38-3.28(m，1H)，3.27-3.25(m，2H)，3.17-3.13(m，1H)，3.00-2.96(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例11：(R)-N-[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(环己基甲基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺(136mg，0.35mmol)，是白色固体(96mg，79％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.3分钟，(纯度99.4％)。LCMS(方法A，ELSD)：343.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(d，J＝6.2Hz，1H)，7.73(t，J＝5.8Hz，1H)，5.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.43(t，J＝5.6Hz，1H)，3.67(d，J＝5.5Hz，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.26-3.14(m，2H)，3.13-2.96(m，1H)，2.96-2.92(m，4H)，1.61(d，J＝13.4Hz，5H)，1.46(s，1H)，1.16-1.10(m，3H)，0.84(d，J＝9.8Hz，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例12：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-酰胺(102mg，0.26mmol)，是白色固体(60mg，66％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 3.08分钟，(纯度98.2％)。LCMS(方法A，ELSD)：351.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(t，J＝4.2Hz，1H)，7.73(t，J＝4.2Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.20-7.17(m，3H)，5.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，3.67(d，J＝5.5Hz，1H)，3.36-3.30(m，2H)，3.29-3.17(m，3H)，3.16-3.13(m，1H)，2.97-2.93(m，2H)，2.76(t，J＝7.1Hz，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例13：(S)-N-(3-苄基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(S)-N-(3-苄基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(S)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-苄基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺(73mg，0.19mmol)，是白色固体(31mg，48％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.8分钟，(纯度94.4％)。LCMS(方法A，ELSD)：337.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(t，J＝4.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.31-7.22(m，5H)，5.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.30(d，J＝6.4Hz，2H)，3.68(d，J＝5.6Hz，1H)，3.36-3.27(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，3.15-3.13(m，2H)，3.01-2.97(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例14：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(69mg，0.17mmol)，是灰白固体(19mg，31％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.9分钟，(纯度99.1％)。LCMS(方法A，ELSD)：357.3，(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(t，J＝4.0Hz，1H)，7.72(t，J＝4.0Hz，1H)，7.31(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.86(m，2H)，5.31(dd，J＝6.0，4.0Hz，1H)，4.4(t，J＝4.0Hz，1H)，3.71(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，3.37-3.25(m，5H)，3.22(dd，J＝8.0，4.2Hz，1H)，2.99-2.94(m，4H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例15：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(166mg，0.36mmol)，是灰白固体(130mg，86％)。
HPLC(方法B)：Rt 5.04分钟，(纯度99.6％)。LCMS(方法A，ELSD)：421.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝4.0Hz，1H)，7.42(t，J＝4.0Hz，1H)，7.31-7.21(m，3H)，5.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(t，J＝4.0Hz，1H)，4.31(d，J＝4.0Hz，2H)，3.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.25(m，3H)，3.23(t，J＝4.0Hz，1H)，3.00-2.96(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例16：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-苯基氨基甲酰基-丙基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-苯基氨基甲酰基-丙基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-苯基氨基甲酰基-丙基)-酰胺(31mg，0.09mmol)，是白色固体(3mg，11％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.85分钟，(纯度99.4％)。LCMS(方法A，ELSD)：323.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.41(s，1H)，7.83-7.80(m，3H)，7.35-7.31(m，2H)，7.13(t，J＝4.0Hz，1H)，5.31(d，J＝4.0Hz，1H)，4.51(t，J＝4.0Hz，1H)，3.7(d，J＝8.0Hz，1H)，3.41-3.26(m，3H)，3.17-3.03(m，3H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例17：(R)-N-[3-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-[3-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺(154mg，0.39mmol)，是灰白固体(91mg，66％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.97分钟，(纯度95.6％)。LCMS(方法A，ELSD)：355.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.11(t，J＝4.0Hz，1H)，7.81(t，J＝4.0Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(t，J＝4.0Hz，1H)，4.31(d，J＝4.0Hz，2H)，3.73(d，J＝4.0Hz，1H)，3.67-3.25(m，3H)，3.13(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，2.99-2.95(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例18：(R)-N-(3-环己基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰胺
(R)-N-(3-环己基氨基甲酰基-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-环己基氨基甲酰基-3-羟基-丙基)-酰胺(61mg，0.17mmol)，是白色固体(17mg，31％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.98分钟，(纯度99.1％)。LCMS(方法A，ELSD)：329.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(t，J＝4.0Hz，1H)，7.73(d，J＝4.0Hz，1H)，5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，4.43(t，J＝4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝4.0Hz，1H)，3.54-3.51(m，1H)，3.34-3.24(m，3H)，3.1(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，2.97-2.93(m，2H)，1.68-1.54(m，5H)，1.30-1.22(m，4H)，1.07-1.05(m，1H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例19：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(131mg，0.36mmol)，是白色胶状物(96mg，81％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.52分钟，(纯度91％)。LCMS(方法A)：387.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(t，J＝4.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝4.0Hz，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.42(t，J＝4.0Hz，2H)，5.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(d，J＝4.0Hz，2H)，4.42(t，J＝4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝4.0Hz，2H)，3.31-3.25(m，2H)，3.21(t，J＝4.0Hz，1H)，3.02-3.00(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例20：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-苯乙基氨基甲酰基-丙基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(133mg，0.34mmol)，是白色固体(19mg，16％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.02分钟，(纯度94.7％)。LCMS(方法A，ELSD)：351.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.20(m，5H)，5.32(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.42(t，J＝4.0Hz，1H)，3.72(d，J＝4.0Hz，1H)，3.35-3.24(m，3H)，3.12(dd，J＝4.0，8.0Hz，3H)，1.42(d，J＝8.0Hz，3H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例21：(R)-N-[3-(二苯甲基-氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-[3-(二苯甲基-氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(二苯甲基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺(87mg，0.20mmol)，是淡黄色胶状物(25mg，31％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 3.59分钟，(纯度98.5％)。LCMS(方法A)：413.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(t，J＝4.0Hz，1H)，7.82(t，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.24(m，10H)，6.22(d，J＝8.0Hz，1H)，5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，4.42(t，J＝4.0Hz，1H)，3.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33-3.25(m，3H)，3.21(t，J＝4.0Hz，1H)，3.00-2.97(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)
实施例22：(R)-2,4-二羟基-N-[3-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-[3-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(3-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(17mg，0.04mmol)，是淡黄色胶状物(12mg，79％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.01分钟，(纯度99.3％)。LCMS(方法A，ELSD)：367.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.13(t，J＝4.0Hz，1H)，7.83(t，J＝4.0Hz，1H)，7.22(t，J＝4.0Hz，1H)，6.83-6.77(m，3H)，5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，4.42(t，J＝4.0Hz，1H)，4.33(d，J＝4.0Hz，2H)，3.71-3.66(m，4H)，3.32-3.25(m，3H)，3.23(t，J＝4.0Hz，1H)，3.00-2.96(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例23：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(2-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(2-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(200mg，0.5mmol)，是无色胶状物(138mg，76％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 3.59分钟，(纯度98％)。LCMS(方法A，ELSD)：405.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，J＝4.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59-7.44(m，2H)，5.42(d，J＝4.0Hz，1H)，4.50-4.43(m，3H)，3.74(d，J＝4.0Hz，1H)，3.32-3.26(m，2H)，3.17-3.13(m，2H)，3.00-2.96(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例24：(R)-2,4-二羟基-N-[3-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-[3-(4-甲磺酰基-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(4-甲烷磺酰基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(32mg，0.07mmol)，是淡黄色胶状物(4mg，14％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.33分钟，(纯度90.12％)。LCMS(方法B)：415.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.24(t，J＝4.0Hz，1H)，7.86-7.78(m，3H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，5.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45-4.39(m，3H)，3.72(d，J＝4.0Hz，1H)，3.31-3.27(m，3H)，3.17-3.15(m，4H)，2.99-2.96(m，2H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例25：[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-乙酸甲基酯
[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-乙酸甲基酯按照一般程序B合成自{2-羟基-4-[((R)-2,2,5,5-四甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基)-氨基]丁酰氨基}-乙酸甲基酯(93mg，0.26mmol)，是无色胶状物(33mg，40％)。
HPLC(方法B)：Rt 2.56分钟，(纯度95％)。LCMS(方法B)：319.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(t，J＝4.0Hz，1H)，7.84(t，J＝4.0Hz，1H)，5.33(d，J＝4.0Hz，1H)，4.54(t，J＝4.0Hz，1H)，3.92(d，J＝4.0Hz，2H)，3.68-3.61(m，4H)，3.39-3.24(m，3H)，3.17-3.12(m，1H)，2.90-2.50(m，2H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例26：(R)-2,4-二羟基-N-{3-[3-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-{3-[3-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(149mg，0.25mmol)，是灰白固体(22mg，19％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 2.52分钟，(纯度98.9％)。LCMS(方法A，ELSD)：474.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.33(t，J＝4.0Hz，1H)，7.83(t，J＝4.0Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.85-6.80(m，3H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(t，J＝4.0Hz，1H)，4.3(d，J＝8.0Hz，2H)，3.72(d，J＝8.0Hz，2H)，3.36-3.25(m，6H)，3.02(dd，J＝4.0，8.0Hz，3H)，2.92(s，3H)，0.79(m，3H)，0.76(m，3H)。
实施例27：(R)-N-[3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-[3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(苄基-乙基-氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺(108mg，0.23mmol)，是灰白胶状物(26mg，32％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.13分钟，(纯度92.1％)。LCMS(方法A)：351.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80-7.76(m，1H)，7.39-7.24(m，5H)，5.42(t，J＝4.0Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.43(t，J＝4.0Hz，2H)，3.73(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.28-3.25(m，2H)，3.17-3.13(m，1H)，3.00-2.85(m，2H)，2.75-2.50(m，3H)，0.79(m，3H)，0.75(m，3H)。
实施例28：(R)-N-{3-[(联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{3-[(联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺(75mg，0.14mmol)，是淡黄色固体(9mg，16％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.94分钟，(纯度96.5％)。LCMS(方法A)：413.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32-9.18(m，1H)，7.73(t，J＝4.0Hz，1H)，7.63-7.58(m，4H)，7.46-7.42(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，5.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53(t，J＝4.0Hz，1H)，4.32(d，J＝8.0Hz，2H)，3.73(d，J＝4.0Hz，1H)，3.37-3.25(m，3H)，3.12(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，3.01-2.98(m，2H)，0.78(m，3H)，0.76(m，3H)。
实施例29：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(132mg，0.29mmol)，是灰白胶状物(37mg，38％)。
HPLC(方法A，ELSD)：Rt 1.95分钟，(纯度99％)。LCMS(方法A ELSD)：331.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65-8.55(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，5.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(t，J＝4.0Hz，1H)，3.93(t，J＝4.0Hz，1H)，3.73-3.72(m，3H)，3.67-3.57(m，3H)，3.31-3.12(m，3H)，2.97-2.94(m，2H)，1.83-1.77(m，3H)，1.65-1.62(m，1H)，0.79(m，3H)，0.77(m，3H)。
实施例30：(R)-2,4-二羟基-N-{3-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-{3-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-2-4-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(64mg，0.12mmol)，是无色胶状物(11mg，22％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.46分钟，(纯度94.7％)。LCMS(方法A)：429.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(t，J＝4.0Hz，1H)，7.83-7.73(m，3H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，5.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(t，J＝4.0Hz，1H)，3.73(d，J＝4.0Hz，1H)，3.38-3.25(m，4H)，3.16-3.12(m，4H)，2.96-2.86(m，3H)，2.50-2.49(m，2H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例31：(R)-N-[3-(4-溴-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-[3-(4-溴-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-(4-溴-苄基氨基甲酰基)-3-羟基-丙基]-酰胺(44mg，0.08mmol)，是淡黄色固体(11mg，32％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.64分钟，(纯度92.55％)。LCMS(方法B)：417.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14(t，J＝4.0Hz，1H)，7.80(t，J＝4.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.0，6.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，5.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40(t，J＝4.0Hz，1H)，4.34(d，J＝8.0Hz，2H)，3.74(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33-3.25(m，3H)，3.23(t，J＝4.0Hz，1H)，2.99-2.97(m，2H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例32：4-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-N-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺
4-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-N-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-4-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苄基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺(159mg，0.28mmol)，是白色固体(40mg，38％)。
HPLC(方法B)：Rt 5.49分钟，(纯度92.11％)。LCMS(方法B)：576.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14-9.10(m，1H)，8.50-8.45(m，1H)，7.78-7.73(m，3H)，7.38-7.32(m，4H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.97-6.92(m，4H)，5.34(d，J＝5.3Hz，1H)，4.45(s，1H)，3.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.47-3.37(m，7H)，3.00(t，J＝4.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例33：((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(125mg，0.21mmol)，是白色固体(58mg，50％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.65分钟，(纯度97.48％)。LCMS(方法B)：484.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20-9.19(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.3Hz，2H)，5.35(d，J＝5.6Hz，1H)，4.45-4.40(m，3H)，3.68(d，J＝5.6Hz，1H)，3.36-3.17(m，4H)，2.99(t，J＝4.0Hz，2H)，2.84(t，J＝5.0Hz，4H)，1.52(t，J＝5.0Hz，6H)，0.78(s，3H),0.77(s，3H)。
实施例34：(R)-N-{3-[(1-苯磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{3-[(1-苯磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(1-苯磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺(260mg，0.43mmol)，是白色固体(184mg，88％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.46分钟，(纯度96.97％)。LCMS(方法B)：484.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54-8.52(m，1H)，7.74-7.61(m，6H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，4.43(t，J＝5.6Hz，1H)，3.67-3.57(m，3H)，3.57-3.48(m，4H)，2.96-2.91(m，4H)，2.18(d，J＝2.4Hz，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.51-1.42(m，1H)，1.21-1.01(m，2H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例35：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-{3-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(3-氧代-3-{3-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-3-3-3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙基氨基甲酰基}-丙基)-酰胺(111mg，0.18mmol)，是无色胶状物(19mg，21％)。
HPLC(方法B)：Rt 5.01分钟，(纯度86.53％)。LCMS(方法B)：512.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63-8.61(m，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，3H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，5.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.45(d，J＝5.60Hz，1H)，3.67(d，J＝5.5Hz，1H)，3.32-3.11(m，5H)，2.98-2.94(m，2H)，2.85-2.83(m，4H)，2.67-2.65(m，2H)，2.50-2.46(m，1H)，1.78(t，J＝7.1Hz，2H)，1.51(t，J＝5.6Hz，4H)，1.34(d，J＝4.4Hz，2H)，0.77(s，3H),0.76(s，3H)。
实施例36：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-哌啶-1-磺酰基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(107mg，0.18mmol)，是白色固体(60mg，70％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.27分钟，(纯度98.5％)。LCMS(方法B)：484.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.22-9.21(m，1H)，7.64-7.58(m，5H)，5.33(d，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.40(m，3H)，3.67(d，J＝5.6Hz，1H)，3.68-3.58(m，4H)，2.99-2.96(m，2H)，2.86-2.84(m，4H)，1.53-1.43(m，4H)，1.32-1.30(m，2H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例37：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-吡啶-4-基氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(146mg，0.26mmol)，是白色固体(86mg，75％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.17分钟，(纯度96.38％)。LCMS(方法B)：430.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.14-9.12(m，1H)，8.44-8.43(m，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，3H)，7.13-7.11(m，2H)，6.89-6.87(m，2H)，5.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.45(d，J＝5.6Hz，1H)，4.34(d，J＝6.4Hz，2H)，4.03(t，J＝4.0Hz，2H)，3.32-3.13(m，3H)，3.02-2.98(m，2H)，0.77(s，3H),0.76(s，3H)。
实施例38：(R)-N-(3-{[1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(3-{[1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(联苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺(124mg，0.18mmol)，是白色固体(99mg，97％).37
HPLC(方法B)：Rt 5.54分钟，(纯度97.27％)。LCMS(方法B)：560.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55-8.52(m，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.80-7.74(m，5H)，7.54-7.44(m，3H)，5.32(d，J＝5.5Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.66-3.61(m，4H)，3.32-3.23(m，4H)，2.98-2.92(m，3H)，2.24(d，J＝1.92Hz，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.53-1.43(m，1H)，1.18-1.15(m，2H)，0.76(s，3H),0.75(s，3H)。
实施例39：(R)-2,4-二羟基-N-{3-[4-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-{3-[4-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[4-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(97mg，0.16mmol)，是无色液体(14mg，18％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.63分钟，(纯度99.18％)。LCMS(方法B)：474.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12-9.10(m，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.18(d，J＝4.0Hz，3H)，6.87(d，J＝4.8Hz，2H)，5.34(d，J＝5.2Hz，1H)，4.44(t，J＝4.0Hz，1H)，4.22(d，J＝6.2Hz，2H)，3.98(t，J＝5.7Hz，2H)，3.67(d，J＝5.6Hz，2H)，3.36-3.15(m，5H)，2.98(d，J＝5.00Hz，2H)，2.93(s，3H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例40：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[3-(3-氧代-吗啉-4-基)-丙基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-氧代-3-[3-(3-氧代-吗啉-4-基)-丙基氨基甲酰基]-丙基}-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-3-3-氧代-吗啉-4-基)-丙基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(94mg，0.18mmol)，是褐色胶状物(28mg，39％)。
HPLC(方法B)：Rt 2.71分钟，(纯度95.79％)。LCMS(方法B)：388.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65-8.64(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，5.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.80(t，J＝5.2Hz，2H)，3.67(d，J＝5.6Hz，1H)，3.35-3.25(m，7H)，3.17-2.94(m，5H)，1.67(t，J＝6.8Hz，2H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例41：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-(4-吗啉-4-基-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-(4-吗啉-4-基-苄基氨基甲酰基)-3-氧代-丙基]-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-4-吗啉-4-基-苄基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(95mg，0.18mmol)，是褐色胶状物(29mg，39％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.75分钟，(纯度95.51％)。LCMS(方法B)：422.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01-8.98(m,1H)，7.76-7.75(m，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，3.72-3.66(m，5H)，3.32-3.25(m，3H)，3.17-3.13(m，1H)，3.05-2.86(m，6H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例42：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(81mg，0.17mmol)，是无色液体(11mg，18％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.29分钟，(纯度95.56％)。LCMS(方法B)：367.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75-8.70(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.94-6.91(m，3H)，5.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.67(d，J＝5.2Hz，1H)，3.50-3.25(m，5H)，3.15(t，J＝5.0Hz，1H)，3.00-2.96(m，2H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例43：(R)-N-{3,4-二氧代-4-[4-(3-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丁基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{3,4-二氧代-4-[4-(3-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丁基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-4-氧代-4-[4-(3-三氟甲磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丁基}-酰胺(143mg，0.26mmol)，是灰白固体(77mg，66％)。
HPLC(方法B)：Rt 5.55分钟，(纯度97.61％)。LCMS(方法A)：538.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.76(t，J＝5.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19-7.15(m，3H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39-5.37(m，1H)，4.30-4.29(m，1H)，4.10-4.09(m,1H)，3.70-3.62(m，3H)，3.40-3.24(m，6H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.41-1.11(m，2H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例44：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-{3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-4-2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(54mg，0.1mmol)，是无色胶状物(27mg，63％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.79分钟，(纯度93.47％)。LCMS(方法B)：466.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10-9.02(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.17(d，J＝4.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.22(d，J＝6.3Hz，2H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，3.62-3.61(m，1H)，3.56(t，J＝4.4Hz，4H)，3.38-3.13(m，4H)，3.00-2.96(m，2H)，2.65(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50-2.44(m，4H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例45：4-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-苯甲酸乙基酯
4-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-苯甲酸乙基酯按照一般程序B合成自4-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-苯甲酸乙基酯(49mg，0.1mmol)，是白色固体(17mg，45％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.40分钟，(纯度95.88％)。LCMS(方法B)：409.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.28-9.26(m，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，2H)，7.82-7.80(m,1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(d，J＝5.6Hz，1H)，4.45(t，J＝5.6Hz，1H)，4.36(t，J＝8.0Hz，2H)，4.28(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(d，J＝5.6Hz，1H)，3.37-3.25(m，3H)，3.16(t，J＝5.2Hz，1H)，3.00-2.97(m，2H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例46：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-({1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[3-氧代-3-({1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-丙基]-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸[3-羟基-3-{1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酰基)-丙基]-酰胺(200mg，0.29mmol)，是白色固体(33mg，20％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.21分钟，(纯度98.52％)。LCMS(方法B)：567.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65-8.62(m，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，2H)，7.90-7.69(m，3H)，5.33(d，J＝5.5Hz，1H)，3.87(t，J＝7.2Hz，2H)，3.66(d，J＝5.5Hz，1H)，3.56(d，J＝8.0Hz，2H)，3.32-3.14(m，4H)，2.97-2.92(m，4H)，2.56-2.51(m，3H)，2.15-2.05(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)，1.49-1.32(m，1H)，1.17-1.05(m，2H)，0.76(s，3H)，0.75(s，3H)。
实施例47：(R)-2,4-二羟基-N-{3-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-{3-[(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(128mg，0.24mmol)，是灰白胶状物(50mg，50％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.21分钟，(纯度98.08％)。LCMS(方法B)：422.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80-8.76(m，1H)，7.75-7.72(m,1H)，5.34(d，J＝5.5Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，3.67(d，J＝5.6Hz，1H)，3.51(d，J＝8.0Hz，2H)，3.37-3.25(m，3H)，3.16-3.12(m，2H)，3.04-2.94(m，3H)，2.82(s，3H)，2.69-2.59(m，2H)，1.71-1.55(m，3H)，1.15-1.12(m，2H)，0.78(d，3H)，0.77(d，3H)。
实施例48：(R)-N-{3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-羟基-丙基}-酰胺(139mg，0.26mmol)，是黄色胶状物(72mg，68％)。
HPLC(方法B)：Rt 2.92分钟，(纯度97.15％)。LCMS(方法B)：386.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60-8.58(m，1H)，7.75-7.72(m,1H)，5.34(d，J＝5.4Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.30(d，J＝8.0Hz，1H)，3.75(d，J＝8.0Hz，1H)，3.67(d，J＝5.5Hz，1H)，3.37-2.93(m，8H)，2.51-2.44(m，1H)，1.95(s，3H)，1.90(s，1H)，1.56-1.60(m，3H)，1.06-0.88(m，2H)，0.77(s，3H)，0.76(s，3H)。
实施例49：(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(4-吗啉-4-基-3,4-二氧代-丁基)-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(4-吗啉-4-基-3,4-二氧代-丁基)-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-羟基-4-吗啉-4-基-4-氧代-丁基)-酰胺(116mg，0.26mmol)，是灰白固体(59mg，70％)。
HPLC(方法B)：Rt 2.91分钟，(纯度98.15％)。LCMS(方法B)：317.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79(t，J＝4.5Hz，1H)，5.37(d，J＝5.5Hz，1H)，4.45(t，J＝5.6Hz，1H)，3.68(d，J＝5.5Hz，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.48-3.26(m，7H)，3.28-3.17(m，1H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，0.77(s，3H)，0.75(s，3H)。
实施例50：(R)-2,4-二羟基-N-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(67mg，0.13mmol)，是白色固体(36mg，69％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.93分钟，(纯度93.74％)。LCMS(方法B)：411.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.15-9.13(m，1H)，7.75(t，J＝4.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝6.6Hz，2H)，5.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，4.22(d，J＝6.3Hz，2H)，4.05-4.03(m，2H)，3.68-3.61(m，3H)，3.32-3.13(m，7H)，3.00-2.96(m，2H)，0.77(s，3H)，0.75(s，3H)。
实施例51：(R)-N-(3-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(3-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-羟基-丙基)-酰胺(99mg，0.16mmol)，是白色固体(36mg，45％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.69分钟，(纯度99.15％)。LCMS(方法B)：502.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.56(s，1H)，7.74-7.53(m，5H)，5.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.45-4.44(m，1H)，3.67-3.59(m，3H)，3.32-3.12(m，3H)，2.97-2.93(m，4H)，2.32-2.22(m，2H)，1.65(m，2H)，1.45-1.42(m，2H)，1.19-1.05(m，2H)，0.76(s，3H)，0.75(s，3H)。
实施例52：(R)-N-(3-{[1-(3-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(3-{[1-(3-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-氧代-丙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-5,5-二甲基-2-苯基-[1,3]二噁烷-4-羧酸(3-{[1-(3-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酰基}-3-氧代-丙基)-酰胺(98mg，0.12mmol)，是白色固体(28mg，44％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.67分钟，(纯度97.86％)。LCMS(方法B)：516.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75-8.72(m，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.41(t，J＝4.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，3H)，5.34(d，J＝5.6Hz，1H)，4.46-4.41(m，3H)，3.67(d，J＝5.4Hz，1H)，3.52(m，2H)，3.32-3.14(m，4H)，2.99-2.94(m，4H)，2.66(m，2H)，1.63-1.62(m，3H)，1.05-1.03(m，2H)，0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。
实施例53：(R)-2,4-二羟基-N-{3-[(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-2,4-二羟基-N-{3-[(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-3-氧代-丙基}-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序B合成自(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羧酸{3-羟基-3-(4'-甲磺酰基-联苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺(71mg，0.11mmol)，是灰白固体(16mg，28％)。
HPLC(方法B)：Rt 4.31分钟，(纯度98.94％)。LCMS(方法B)：491.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.17(t，J＝6.4Hz，1H)，7.99-7.90(m，4H)，7.72(t，J＝8.2Hz，3H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，5.35(d，J＝5.5Hz，1H)，4.45(t，J＝5.6Hz，1H)，4.37(d，J＝6.4Hz，2H)，3.68(d，J＝5.4Hz，1H)，3.37-2.98(m，9H)，0.8(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例54：4-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-苯甲酸
4-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-苯甲酸按照一般程序B合成如下：起始自4-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-苯甲酸甲基酯，随后用LiOH.H2O(2当量)水解，提供白色固体(17mg，24％)。
HPLC(方法B)：Rt 2.16分钟，(纯度94.12％)。LCMS(方法B)：381.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.88(bs，1H)，9.17(t，J＝6.4Hz，1H)，7.87(d，J＝6.6Hz，2H)，7.78(t，J＝5.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(d，J＝5.4Hz，1H)，4.45(t，J＝5.1Hz，1H)，4.37(d，J＝6.3Hz，2H)，3.68(d，J＝5.6Hz，1H)，3.37-2.97(m，6H)，0.8(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例55：4'-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-联苯-4-羧酸
4'-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-联苯-4-羧酸按照一般程序B合成如下：起始自4'-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-联苯-4-羧酸甲基酯，随后用LiOH.H2O(2当量)水解，提供淡黄色固体(35mg，50％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.08分钟，(纯度95.35％)。LCMS(方法B)：457.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.12(s，1H)，9.16(t，J＝6.4Hz，1H)，8.00(d，J＝6.4Hz，2H)，7.76(d，J＝2.0Hz，3H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，5.34(d，J＝1.8Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.36(d，J＝6.4Hz，2H)，3.68(d，J＝5.2Hz，1H)，3.39-3.15(m，6H)，0.8(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例56：4'-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-联苯-4-羧酸甲基酯
4'-{[4-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-氧代-丁酰氨基]-甲基}-联苯-4-羧酸甲基酯按照一般程序E合成自4'-[(2-羟基-4-{[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-5,5-二甲基-[1,3]二噁烷-4-羰基]-氨基}-丁酰氨基)-甲基]-联苯-4-羧酸甲基酯，是白色固体(14mg，32％)。
HPLC(方法B)：Rt 5.08分钟，(纯度96.85％)。LCMS(方法B)：471.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(t，J＝4Hz，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，2H)，7.79(d，J＝6.0Hz，3H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(d，J＝5.6Hz，1H)，4.45(t，J＝5.6Hz，1H)，4.36(d，J＝6.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.68(d，J＝5.3Hz，1H)，3.37-3.13(m，3H)，3.02-2.98(m，3H)，0.8(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例57：(R)-N-[2-(2-氯-乙酰氨基)-乙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-[2-(2-氯-乙酰氨基)-乙基]-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-N-(2-氨基-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(148mg，0.72mmol)，是无色胶状物(147mg，76％)。
HPLC(方法A ELSD)：Rt 1.35分钟，(纯度99.62％)。LCMS(方法A)：267.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.81(d，J＝5.4Hz，1H)，5.36(d，J＝5.5Hz，1H)，4.46(t，J＝5.6Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.70(d，J＝5.4Hz，1H)，3.32-3.19(m，5H)，0.8(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例58：(R)-N-{2-[(2-氯-乙酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{2-[(2-氯-乙酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[2-(3-苯基-丙基氨基)-乙基]-丁酰胺(34mg，0.11mmol)，是无色胶状物(13mg，30％)。
HPLC(方法A ELSD)：Rt 3.57分钟，(纯度98.28％)。LCMS(方法A)：385.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.93(s，1H)，7.28-7.16(m，5H)，5.47(d，J＝5.4Hz，2H)，4.46(s，1H)，4.36(s，2H)，3.72-3.71(m，3H)，3.32-3.14(m，4H)，2.55-2.44(m，2H)，1.82-1.75(m，3H)，0.8(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例59：(R)-N-{2-[(2-氯-乙酰基)-苯乙基-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{2-[(2-氯-乙酰基)-苯乙基-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-(2-苯乙基氨基-乙基)-丁酰胺(162mg，0.55mmol)，是灰白胶状物(34mg，36％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.24分钟，(纯度99.49％)。LCMS(方法A)：371.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92-7.72(m，1H)，7.29-7.20(m，5H)，5.47-5.35(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.36(s，1H)，4.20(s，1H)，3.69(d，J＝5.1Hz，1H)，3.50-3.24(m，8H)，2.85-2.75(m，2H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例60：(R)-N-{2-[苄基-(2-氯-乙酰基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{2-[苄基-(2-氯-乙酰基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-N-(2-苄基氨基-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(77mg，0.26mmol)，是无色胶状物(71mg，76％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.10分钟，(纯度99.75％)。LCMS(方法A)：357.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.94(s，1H)，7.39-7.20(m，5H)，5.47(s，1H)，4.61-4.37(m，5H)，3.72-3.68(m，1H)，3.32-3.13(m，6H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例61：(R)-N-(2-{(2-氯-乙酰基)-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(2-{(2-氯-乙酰基)-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-N-{2-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(332mg，0.99mmol)，是灰白固体(98mg，24％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.05分钟，(纯度99.75％)。LCMS(方法A)：412.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.79-7.75(m，3H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，5.49-5.34(m，1H)，4.48-4.42(m，3H)，4.25-4.16(m，2H)，3.76-3.64(m，3H)，3.44-3.24(m，6H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例62：(R)-N-(2-{(2-氯-乙酰基)-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(2-{(2-氯-乙酰基)-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-N-(2-{[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(25mg，0.06mmol)，是灰白固体(10mg，33％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.38分钟，(纯度90.54％)。LCMS(方法A)：465.2(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，5.46(s，1H)，4.48-4.35(m，4H)，3.94-3.90(m，3H)，3.71(t，J＝4.3Hz，1H)，3.25-3.23(m，4H)，2.86-2.75(m，3H)，1.91(bs，1H)，1.60-1.58(m，2H)，1.23-1.12(m，3H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例63：(R)-N-{2-[(2-氯-乙酰基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{2-[(2-氯-乙酰基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-乙基]-丁酰胺(396mg，1.27mmol)，并且是米白色胶状物(74mg，15％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.29分钟，(纯度98.05％)。LCMS(方法A)：387.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02-7.79(m，1H)，7.31-7.25(m，2H)，6.94-6.92(m，3H)，5.75-5.33(m，1H)，4.48-4.42(m，3H)，4.13-4.04(m，2H)，3.74-3.62(m，3H)，3.44-3.23(m，6H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例64：(R)-N-(2-{(2-氯-乙酰基)-[2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-(2-{(2-氯-乙酰基)-[2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基]-氨基}-乙基)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-2,4-二羟基-N-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-3,3-二甲基-丁酰胺(38mg，0.11mmol)，是褐色胶状物(20mg，44％)。
HPLC(方法B)：Rt 3.81分钟，(纯度95.91％)。LCMS(方法A)：465.0(M+H1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(s，J＝4.0Hz 1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，5.50-5.35(m，2H)，4.49-4.42(m，3H)，4.26-4.12(m，3H)，3.77-3.66(m，4H)，3.32-3.30(m，3H)，3.14(s，3H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例65：4-(2-{(2-氯-乙酰基)-[2-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-乙基]-氨基}-乙氧基)-苯甲酸甲基酯
4-(2-{(2-氯-乙酰基)-[2-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-乙基]-氨基}-乙氧基)-苯甲酸甲基酯按照一般程序H合成自4-{2-[2-((R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰氨基)-乙基氨基]-乙氧基}-苯甲酸甲基酯(33mg，0.09mmol)，是黄色胶状物(4mg，10％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.21分钟，(纯度96.01％)。LCMS(方法A)：445.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92-7.88(m，3H)，6.52(d，J＝8.0Hz，2H)，5.49-5.35(m，1H)，4.48-4.46(m，3H)，4.42-4.25(m，4H)，3.80(s，3H)，3.76-3.66(m，3H)，3.43-3.18(m，4H)，0.80(s，3H)，0.78(s，3H)。
实施例66：(R)-N-{2-[[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-(2-氯-乙酰基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺
(R)-N-{2-[[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-(2-氯-乙酰基)-氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺按照一般程序H合成自(R)-N-{2-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基氨基]-乙基}-2,4-二羟基-3,3-二甲基-丁酰胺(577mg，1.55mmol)，是黄色胶状物(190mg，18％)。
HPLC(方法A)：Rt 3.86分钟，(纯度98.1％)。LCMS(方法A)：465.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.95(t，J＝4.0Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，6.93-6.91(m，2H)，5.49-5.34(m，1H)，4.47-4.42(m，4H)，4.13-4.05(m，2H)，3.73-3.63(m，3H)，3.42-3.18(m，5H)，0.8(s，3H)，0.78(s，3H)。
Vanin-1酶测试：
人类重组Vanin-1(VNN1)购自Sino Biological Inc.(目录号：11662-H08H)。
VNN1抑制的测量以384孔规格基于荧光强度测试来进行。在30℃，采用温和搅动，在含有100mM磷酸钾缓冲剂(KPi)pH 7.5，0.001％牛血清白蛋白(BSA)，0.5mM二硫苏糖醇(DTT)和0.0025％Brij-35的测试缓冲剂中，将在3％DMSO中的纯化的重组人类Vanin-1(0.5nM)和三倍系列稀释的化合物(浓度范围30μM至1.524nM)或对照(3.0％DMSO)温育30分钟。加入浓度30μM的荧光底物即泛酸盐-AMC引发反应。在30℃温和搅动下温育60分钟之后，在λex＝350nm和λem＝450nm用荧光读数器(BMG Pherastar读数器或等价物)测量荧光强度。
Vanin-1基于细胞的机械测试：
用SUIT-S2细胞系(ATCC#CRL1596)，以96孔规格基于荧光强度测试来测量实施例的细胞活性
在37℃用5％CO2培养细胞至80-90％汇合度，然后用磷酸缓冲剂盐水(PBS)洗涤一次。用PBS-EDTA脱除贴壁细胞，一旦在悬浮液中则将40000个细胞分配在96-孔的透明底部黑色板中的90μl PBS中。在DMSO中进行试验化合物的三倍系列稀释，溶剂化于PBS中，稀释范围是1:30。在37℃用5％CO2，将细胞和系列稀释的试验化合物(最终浓度10μM至4.6nM)或对照(PBS/0.3％DMSO)温育2小时。加入浓度30μM的荧光底物即泛酸盐-AMC引发反应。在30℃温和搅动温育30分钟之后，于λex＝350nm和λem＝450nm用荧光读数器(BMG Pherastar读数器或等价物)测量荧光强度。

Claims (12)

1.式(I)化合物：
其中
T1表示下述基团之一：
T2-W表示下述基团之一：
W表示单键，或选自-CHRc-和-CH＝CH-的基团，
RW表示选自H，Hal，线性或支化的烷基，Ar，Het，Cyc，-(CH2)nAr，-(CH2)nHet，-(CH2)nCyc，-(CH2)nOAr，-(CH2)nOHet，-(CH2)nOCyc，A的基团
Rb表示H或线性或支化的烷基，或另选地，
Rb和Rw与它们连接至的氮原子一起形成Het基团，
Rc表示H，Ar，或烷基
Ra表示H或选自下述基团的基团：
Ar表示下述基团之一
任选用1至5个基团取代，所述基团独立选自Hal，CN，-CF3，-OCF3，O-烷基，SO2-烷基，COORb，-CO-烷基，O-苯基，SO2-苯基，SO2-Het，O-Het，Het，-(CH2)n-Het，SO2-CF3，O-(CH2)n-Het，O-(CH2)n-烷基，A
Het表示饱和、不饱和的或芳族的单环5-8-元环，含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，和或基团CO，和任选用1至5个基团取代，所述基团独立选自Hal，CN，-CF3，-OCF3，O-烷基，SO2-烷基，COORb，-CO-烷基，O-苯基，SO2-苯基，SO2-CF3，O-(CH2)n-烷基，SO2Ar，Ar，A，
Cyc表示单环饱和碳环，具有3-8个碳原子和任选用1至5个基团取代，所述基团独立选自Hal，CN，-CF3，-OCF3，O-烷基，SO2-烷基，COORb，-CO-烷基，O-苯基，SO2-苯基，SO2-Het，O-Het，Het，-(CH2)n-Het，SO2-CF3，O-(CH2)n-Het，O-(CH2)n-烷基，A，
A是支化或线性的烷基，具有1至12个C-原子，其中一个或多个比如1至7个H原子可以用Ar、Het、Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2替换和其中一个或多个优选1至5个CH2-基团可以用O、CO、NRb或S、SO、SO2、亚苯基比如1,4-亚苯基、-CH＝CH-或-C≡C-和/或用下述基团之一替换：
具有Hal或甲磺酸盐作为平衡离子，
Hal表示F，Cl，Br，I，
n是1，2或3，
及其药学上可用的衍生物，溶剂化物，盐和立体异构体，包括其全部比率的混合物。
2.式(I)化合物，其中Rw表示H，Hal，线性或支化的烷基，或下述基团之一：
或其中Rb和Rw与它们连接至的氮原子一起形成下述基团之一：
3.式(I)化合物，选自下述组：
4.如权利要求1至3中所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物和立体异构体、包括其全部比率的混合物，用作药物。
5.根据权利要求1的化合物，用于治疗或预防炎性疾病。
6.根据权利要求5的化合物，其中炎性疾病是炎性肠病。
7.根据权利要求6的化合物，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎。
8.权利要求5的化合物，其中炎性疾病选自类风湿性关节炎，幼年型类风湿关节炎，牛皮癣性关节炎，系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎，强直性脊柱炎，牛皮癣，淀粉样变性，系统性硬化症，肉瘤样病，骨关节炎，骨质疏松症/骨再吸收，脓毒性休克，动脉粥样硬化，缺血再灌注损伤，冠心病，脉管炎，多发性硬化，脓毒症，葡萄膜炎，子宫内膜异位症，Behcet疾病，Wegenrer肉芽肿病，特发性血小板减少性紫癜，免疫缺陷，慢性移植物抗宿主病，移植排斥，成人型呼吸窘迫综合征，肺纤维化，慢性阻塞性肺疾病，癌症，淋巴组织增生疾病，骨髓增生病，糖尿病，脑膜炎，皮肤迟发型超敏感性障碍，和变应性哮喘。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，用于预防和/或治疗与vanin过表达有关的疾病。
10.由下述的分离包装组成的试剂盒：
(a)有效量的式(I)化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体，包括其全部比率的混合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
11.药物组合物，含有至少一种根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物。
12.根据权利要求11的药物组合物，其额外地含有至少一种用于治疗炎性疾病因子的其它药物。
CN201380049287.0A 2012-09-25 2013-09-10 α羟基酰胺 Pending CN104703965A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12185835 2012-09-25
EP12185835.1 2012-09-25
PCT/EP2013/002716 WO2014048547A1 (en) 2012-09-25 2013-09-10 Alpha hydroxy amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104703965A true CN104703965A (zh) 2015-06-10

Family

ID=46968027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380049287.0A Pending CN104703965A (zh) 2012-09-25 2013-09-10 α羟基酰胺

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9585891B2 (zh)
EP (1) EP2900633A1 (zh)
JP (1) JP2015535832A (zh)
CN (1) CN104703965A (zh)
AU (1) AU2013324696B2 (zh)
CA (1) CA2885778A1 (zh)
IL (1) IL237841A0 (zh)
WO (1) WO2014048547A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109476645A (zh) * 2016-07-14 2019-03-15 辉瑞大药厂 作为vanin-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺
CN113166104A (zh) * 2018-12-03 2021-07-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100734A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
EP3160477A4 (en) * 2014-06-25 2018-07-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3177288A4 (en) 2014-08-04 2018-04-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3215496B1 (en) * 2014-11-06 2019-01-02 Radboud Universitair Medisch Centrum Pantothenamide analogues
JP2018516254A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規なヘテロ環化合物
US20180364233A1 (en) * 2015-12-08 2018-12-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of systemic sclerosis
MA53479A (fr) * 2018-08-28 2022-05-04 Boehringer Ingelheim Int Composés hétérocycliques en tant q'inibiteurs de vanin
CN111592472B (zh) 2019-04-28 2022-10-21 纳莹(上海)生物科技有限公司 一种荧光染料及其制备方法和用途
WO2023078821A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for repairing intestinal mucosal
JP7506415B2 (ja) * 2021-12-17 2024-06-26 学校法人大阪医科薬科大学 Ｖａｎｉｎ－１阻害剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2692895A (en) * 1950-08-23 1954-10-26 Opfermann Adolf Christia Josef Production of pantothenaldehyde and acetals thereof
JPS60248193A (ja) * 1984-05-23 1985-12-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd パンテテインの製造法
US20040247524A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Philippe Naquet Method of treatment of an inflammatory disorder with a Vanin-1 antagonist
US7727738B2 (en) * 2005-07-11 2010-06-01 The Regents Of The University Of California Methods for generating analogs of coenzyme A
WO2011152720A1 (en) * 2010-05-31 2011-12-08 Umc St. Radboud Pantothenic acid derivatives and their use in the treatment of microbial infections
WO2012064632A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Wake Forest University Health Sciences Methods of treating cancer and other disorders

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109476645A (zh) * 2016-07-14 2019-03-15 辉瑞大药厂 作为vanin-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺
CN113166104A (zh) * 2018-12-03 2021-07-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
CN114478485A (zh) * 2018-12-03 2022-05-13 勃林格殷格翰国际有限公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物
CN114478485B (zh) * 2018-12-03 2024-04-05 勃林格殷格翰国际有限公司 作为vanin抑制剂的杂芳族化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20150250792A1 (en) 2015-09-10
EP2900633A1 (en) 2015-08-05
AU2013324696A1 (en) 2015-05-07
WO2014048547A1 (en) 2014-04-03
CA2885778A1 (en) 2014-04-03
AU2013324696B2 (en) 2017-09-14
IL237841A0 (en) 2015-05-31
JP2015535832A (ja) 2015-12-17
US9585891B2 (en) 2017-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104703965A (zh) α羟基酰胺
CN101970420B (zh) 噁二唑衍生物
EP1709046B1 (en) P38 kinase inhibitors
CN101663283B (zh) 喹喔啉化合物及其用途
EP1833795B1 (en) Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
AU2008231873B2 (en) Aza-pyridopyrimidinone derivatives
KR20050044407A (ko) N,n'-치환-1,3-디아미노-2-히드록시프로판 유도체
KR100956703B1 (ko) 간 카르니틴 팔미토일 전이효소(ｌ-ｃｐｔ1) 저해제로서유용한 설폰아마이드 유도체
CN101018779A (zh) 三唑化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用
CN100408570C (zh) Ep4受体拮抗剂
WO2016112637A1 (zh) Btk抑制剂
EP2079703A1 (en) Indazole derivatives useful as l-cpt1 inhibitors
TW201808909A (zh) 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用
CN101939053A (zh) 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
KR20030061825A (ko) 피리미딘-2,4,6-트리온 메탈로프로테이나제 억제제
CN101287722A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的取代的哌嗪
CN113348168A (zh) 杂环衍生物
JP6857254B2 (ja) ブロモドメイン阻害薬としてのピラゾール誘導体
TWI501962B (zh) 7-membered ring compounds and their pharmaceutical use
CN101321749A (zh) 新插烯酸衍生物
TWI766873B (zh) 作為ｃｒｔｈ２抑制劑的吲哚衍生物
EA004868B1 (ru) Производные сульфонамида
CN104080766A (zh) 含有金刚烷基的磺酰胺衍生物及药剂学上可接受的其盐
CN100482647C (zh) 用作cox-1抑制剂的吡唑衍生物
CN107954995A (zh) 具有crth2抑制剂活性的吲哚衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150610

RJ01 Rejection of invention patent application after publication