CN104703594A - 稳定的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体及其稳定化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明解决了提供具有高的长期储存稳定性的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的问题。本发明提供了封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中该封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在外部水相中含有2-吗啉乙磺酸。

Description

稳定的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体及其稳定化方法
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年8月1日提交的日本专利申请第2012-178971号的优选权，其全部内容在此通过引用方式并入。本发明涉及能够使水溶液形式的封装奥沙利铂的脂质体长期储存的技术。
背景技术
随着纳米技术的最新发展，已经尝试将纳米技术应用于医药产品中。在一例这样的尝试中，将磷脂分散在水中形成了脂质体。脂质体是闭合的内质网，其由具有磷脂的彼此面向的疏水基团的双分子层膜所形成。脂质体由与生物膜相同的组分组成，因此具有高度的生物相容性。此外，对脂质体作为药物载体进行了许多研究，其既可以运载亲水性药物，也可以运载疏水性药物，因为亲水性药物可被包含在内质网中，而疏水性药物可被包埋在脂质体膜中(非专利文献(NPL)1和2)。脂质体的特性，例如在血液中循环并转运至肿瘤内，取决于脂质体的物理性质(例如，粒径、表面电荷，以及药物释放速率)。为了保持这些物理性质，作为脂质体膜的主要组分，磷脂的化学稳定性很重要。磷脂的降解降低了脂质体在生命体内的稳定性，造成了在体内的药物动力学变化。在体内的药物动力学变化直接导致了药理效果的下降，产生意想不到的副作用，等等。因此，对于脂质体在医药产品中的应用而言，认为对磷脂的保护是至关重要的。
奥沙利铂是由Dr.Kidani等人于1978年合成的铂络合化合物。奥沙利铂是全世界范围内在治疗结肠直肠癌方面最广泛使用的抗癌剂之一。然而，奥沙利铂，其与血浆蛋白和血细胞的结合率高，且倾向于在正常组织中分布，已被证实具有高毒性，例如外周神经毒性。这与其它抗癌剂相似，因此需要加以改进。作为改进的方法，已对脂质体技术的应用进行研究(见专利文献(PTL)1至3)。脂质体技术，由于增强的渗透性和滞留效应(EPR效应)预期能抑制非选择性全身分布并促进转运至肿瘤内，期望提供更高的抗肿瘤活性，同时降低奥沙利铂的毒性。专利文献1公开了通过将奥沙利铂封装于用PEG(聚乙二醇)修饰的脂质体中而得到的脂质体制剂，该脂质体制剂在血液中可长时间循环。专利文献2公开了进一步用转铁蛋白修饰的PEG-修饰的脂质体制剂。专利文献3公开了有效封装奥沙利铂的方法及其脂质体效果。然而，奥沙利铂与其它添加剂的相容性差(专利文献4)。此外，由于降解产物而导致的pH值的下降被认为引起脂质体的破裂。然而，上述现有技术文献中都没有公开使脂质体制剂长期稳定化的方法，对于药品而言，长期稳定是必不可少的。
已知的使脂质体的水分散体稳定的技术包括，例如，使用柠檬酸或酒石酸缓冲溶液(专利文献5)、组氨酸(非专利文献3)、牛磺酸(专利文献6)，或三羟甲基氨基甲烷(专利文献7)作为稳定剂。然而，这些文献也没有提及文献中所公开的技术是否能用于稳定封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。添加这些稳定剂主要是为了减少由于pH值变化而引起的磷脂的水解，而并非是考虑到与特定化合物的相容性所使用的添加剂。因此，根据被封装的药物的类型，药物与添加剂的接触可能影响该药物的稳定性，并且降低作为药品的质量。对于脂质体制剂，在水分散体中pH值的降低加速磷脂的水解。在封装奥沙利铂的脂质体的水分散体中，以非常低的浓度存在于外部水相中的奥沙利铂倾向于分解，草酸的解吸引起pH值下降(专利文献4中公开了浓度小于1mg/mL的奥沙利铂趋于不稳定)。此外，作为磷脂的水解产物，羧酸的释放进一步降低了系统中的pH值。由于草酸和/或羧酸而导致的pH值降低被认为加速了磷脂的降解，并进一步降低了pH值，因而导致负循环。实际上，在研究过程中，本发明人通过使用参考上述现有技术文献制备的水分散体，制备了封装奥沙利铂的脂质体制剂，并证实奥沙利铂或磷脂随时间而加速的降解。
引用列表
专利文献
PTL 1:WO2009/096487
PTL 2:JP2004-10481A
PTL 3:WO2007/099377
PTL 4:WO1996/04904
PTL 5:WO1997/30696
PTL 6:JPH05-004037A
PTL 7:WO1997/28104
非专利文献
非专利文献1:International Journal of Nanomedicine,2006,1(3),297-315
非专利文献2:Science,(2004),Vol.303,1818-1822
非专利文献3:Bioanalysis,(2011),3(3),333-344
发明概述
技术问题
本发明的目的是提供具有高的长期储存稳定性的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。此外，本发明提供了使封装奥沙利铂的脂质体的水分散体稳定化的技术。
问题的解决方案
本发明人进行了广泛的研究，结果发现当2-吗啉乙磺酸(以下称为MES)作为稳定剂含在脂质体的外部水相中时，可以提供其中磷脂长时间地保持充分稳定的水分散体，同时脂质体的总奥沙利铂含量几乎不受影响。发明人还发现：只向脂质体的外部水相添加MES可以长时间地稳定封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。发明人进一步研究了脂质体的水分散体的最佳pH值等，并完成了本发明。
具体地，本发明提供了以下脂质体的水分散体、用于该分散体的稳定剂，以及稳定该分散体的方法。
项1.包含含有2-吗啉乙磺酸的外部水相的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
项2.如项1所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述分散体包含基本上不含有2-吗啉乙磺酸的内部水相。
项3.如项1或2所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述水分散体的pH为5-8。
项4.如项1-3中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中脂质体包含至少一种饱和磷脂作为脂质体的组分。
项5.如项1-4中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述脂质体包含选自氢化的纯化的大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和氢化的纯化的蛋黄磷脂酰胆碱的至少一种饱和磷脂作为脂质体的组分。
项6.如项1-5中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中相对于1质量份的形成脂质体的磷脂，2-吗啉乙磺酸的量为0.00001质量份-10质量份。
项7.封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的稳定剂，其将2-吗啉乙磺酸或其盐作为有效成分。
项8.使封装奥沙利铂的脂质体的水分散体稳定化的方法，其包括将2-吗啉乙磺酸或其盐加入所述封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
项9.包含项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的抗肿瘤剂。
项10.治疗癌症的方法，其包括对哺乳动物给予项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
项11.项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在制备抗肿瘤剂中的用途。
项12.用于治疗癌症的项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
项13.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤活性的抗肿瘤效果增强剂，所述的增强剂包含项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
项14.如项10所述的治疗癌症的方法，其还包括对哺乳动物给予抗肿瘤剂。
项15.项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在制备用于增强抗肿瘤剂效果的增强剂中的用途。
项16.用于增强抗肿瘤剂效果的项1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
发明的有益效果
根据本发明，可以提供具有优异的长期储存稳定性的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。本发明能够提供长期稳定的、甚至在40℃的相对高的温度下储存时也长期稳定的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
附图的简要说明
图1显示了试验例3中，血浆中Pt浓度相对时间的变化。
实施方案的说明
本发明中使用的MES是已知的化合物，其可以以2-吗啉乙磺酸的名称从制造商(例如Sigma-Aldrich(产品编号：M8250)、Merck(产品编号:106126)，以及Dojindo Laboratories,Inc.(产品编号:GB81))处购得。在本发明中，MES的盐指常用于有机化学领域中的盐。例如，由于MES具有磺酸基团，可以使用通过向磺酸基团加入碱而形成的碱加成盐。
碱加成盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铵盐；以及有机胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐，以及N,N'-二苄基乙二胺盐。
相对于每质量份的形成脂质体的磷脂，MES或其盐的添加量基于MES的质量份为0.00001质量份至10质量份，优选0.00005质量份至1质量份，且更优选为0.0001质量份至0.1质量份。
在本发明中，在脂质体的制造过程中，MES或其盐可以以溶液或粉末的形式加入至脂质体的水分散体的外部水相中，或者可以通过超滤、透析或类似方式，用含有规定浓度的MES的缓冲液置换外部水相而加入MES或其盐。加入步骤可与未封装药物去除步骤同时进行。另外，也可将MES或其盐加入至最终的水分散体中。优选在过滤灭菌之前即刻加入预定量的浓缩的MES溶液(加入的体积为药物的1％以下)。向最终的水分散体中加入MES或其盐也可使MES或其盐基本存在于外部水相中。
在本发明中，外部水相的pH值优选为5.0至8.0，更优选为5.5至7.5，还更优选为6.0至7.0。在本发明中，外部水相的pH值通过将pH计的电极插入脂质体的分散体中测定。外部水相的pH值可以调节至理想的pH值，例如，通过在向封装奥沙利铂的脂质体的水分散体中加入MES或其盐后加入pH调节剂来进行调节。可用于此pH调节的pH调节剂的实例包括碱金属氢氧化物和/或碱土金属氢氧化物。具体的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾，以及碳酸氢钠。优选氢氧化钠。
在本发明中，“长期储存稳定性”是指在阴凉处储存至少6个月后无沉淀、无聚集以及无粒径变化发生，并且奥沙利铂和磷脂很少降解，或在可接受的程度发生降解。
在本发明中，“封装”是指药物(奥沙利铂)被封装在由脂质膜形成的脂质体的闭合空间内的状态，或是指药物(奥沙利铂)以使得部分或全部的药物包含在形成所述膜的脂质层内的方式被运载的状态。
本发明中所用的“奥沙利铂”(下文中有时称为“L-OHP”)是已知的化合物，其由顺-草酸(1R,2R-二氨基环己烷)铂(II)表示。L-OHP与癌细胞DNA的结合造成DNA的功能性损坏以及DNA链断裂，导致癌细胞的死亡。奥沙利铂可以通过使用已知方法生产，例如JPS60-41077B和JPH06-211833A中公开的方法。
本发明中所用的“脂质体”是由脂质双分子层膜封闭的具有内部水相部分的闭合囊泡，其是通过将作为细胞膜组分的至少一种磷脂分散在水中而形成的。根据颗粒大小和脂质双分子的数量，脂质体可被分为下列三种类型：多层脂质体(MLV)、大单层脂质体(LUV)，以及小单层脂质体(SUV)。只要脂质体是具有脂质双分子层结构的闭合囊泡，任何类型的脂质体均可用于本发明。
本发明中所用的脂质体应在对生命体给药前和给药后形成稳定的脂质体结构。形成脂质体的磷脂的实例包括饱和磷脂，其可选自，例如氢化的纯化的蛋黄磷脂酰胆碱(相变温度：50℃，以下称为HEPC)、氢化的纯化的大豆磷脂酰胆碱(相变温度：约55℃，以下称为HSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(相变温度：约41℃，以下称为DPPC)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(相变温度：约58℃，以下称为DSPC)。其中，更优选HSPC。通过使用具有不同相变温度的磷脂，可改变脂质体的双分子脂质膜的流动性。最适合的磷脂可根据药物制备过程中药物的封装率、稳定性，以及给药后体内药代动力学变化等因素选择。
在本说明书中，“氢化的蛋黄磷脂酰胆碱”是指通过氢化来自于蛋黄的磷脂酰胆碱而获得的磷脂。优选的氢化的蛋黄磷脂酰胆碱的实例包括那些包含其中酰基部分是源自C16-18饱和直链脂肪酸的酰基基团的磷脂酰胆碱作为主要组分的氢化的蛋黄磷脂酰胆碱。在本发明中，“氢化的纯化的蛋黄磷脂酰胆碱”指通过纯化氢化的蛋黄磷脂酰胆碱而得到的磷脂。例如，可以使用纯度为80％以上、优选为90％以上的氢化的蛋黄磷脂酰胆碱。
在本说明书中，“氢化的大豆磷脂酰胆碱”是指通过氢化来自于大豆的磷脂酰胆碱而获得的磷脂。优选的氢化的大豆磷脂酰胆碱的实例包括那些包含其中酰基部分是源自C16-18饱和直链脂肪酸的酰基基团的磷脂酰胆碱作为主要组分的氢化的大豆磷脂酰胆碱。在本发明中，“氢化的纯化的大豆磷脂酰胆碱”指通过纯化氢化的大豆磷脂酰胆碱而得到的磷脂。例如，可以使用纯度为80％以上、优选为90％以上的氢化的大豆磷脂酰胆碱。
为了在物理上或化学上稳定脂质双分子层并调节膜流动性，脂质双分子层可包含，例如，胆固醇、胆固醇琥珀酸酯、羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、链甾醇、二氢胆固醇，以及类似的动物源性甾醇；豆甾醇、谷甾醇、菜油甾醇、菜子甾醇，以及类似的植物源性甾醇(植物甾醇)；酵母甾醇、麦角固醇，以及类似的微生物源性甾醇；甘油、蔗糖，以及类似的糖；三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯，以及类似的甘油脂肪酸酯。这些物质可以单独使用，或以两个以上的组合形式使用。其量并无特别限制，但根据形成脂质双分子层的脂质的总量，其量优选为10％至50％(摩尔比)，更优选为20％至40％(摩尔比)。
脂质双分子层可含有生育酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基甲苯，以及类似的抗氧化剂；硬脂胺、油胺，以及类似的用于提供正电荷的荷电材料；磷酸双十六烷酯以及类似的用于提供负电荷的荷电材料；以及膜外在蛋白、膜内在蛋白，以及类似的膜蛋白。它们的量可以适当调整。
根据需要，用配体进一步修饰脂质体膜表面可以进一步改进血液中脂质体的稳定性、组织分布，以及向肿瘤组织的转运。这样的配体的实例包括亲水性聚合物，例如聚乙二醇和聚甘油；含有碱性官能团的脂质，碱性官能团例如氨基、脒基，或胍基(以下称为“阳离子脂质”)；肽、凝集素、抗体、糖类、糖蛋白，以及糖脂。
在本发明中，“聚乙二醇”不仅包括未取代的聚乙二醇，而且包括具有共价键合的亲油性(疏水性)侧链的聚乙二醇衍生物。亲油性侧链的具体实例包括烷基链、磷脂和胆固醇。优选具有共价键合的聚乙二醇的磷脂。具有共价键合的聚乙二醇的磷脂的实例包括EPC(蛋卵磷脂)、DLPC(二亚油酰磷脂酰胆碱)、DMPC(二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)、DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、POPC(棕榈酰油酰磷脂酰胆碱)、DOPC(二油酰磷脂酰胆碱)、DSPE(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)、DOPE(二油酰磷脂酰乙醇胺)，以及SOPE(硬脂酰油酰磷脂酰胆碱)。其中，优选EPC、DOPC、DSPE、DOPE、SOPE等，更优选DSPE。通常用于提高脂质体稳定性的各种各样的聚乙二醇衍生物可用作聚乙二醇衍生物。类似地，在本发明中，“聚甘油”不仅包括未取代的聚甘油，而且包括具有共价键合的亲油性(疏水性)侧链的聚甘油衍生物。亲油性侧链的具体实例包括烷基链、磷脂和胆固醇。通常用于提高脂质体稳定性的各种各样的聚甘油衍生物可用作聚甘油衍生物。如果需要，用作基底的水相可还包含等渗剂(例如甘露醇、甘油、蔗糖、葡萄糖，和氯化钠)和防腐剂(例如尼泊金酯类、氯丁醇、苯甲醇，和丙二醇)，只要本发明的效果不受损。奥沙利铂在此水相中为溶液形式，并存在于脂质体中，而稳定剂MES在水相中为溶液形式，并存在于脂质体之外。
此外，可在脂质体之外加入少量的牛磺酸以帮助MES的脂质体-稳定作用。每质量份的MES，所加入的牛磺酸的量不超过1质量份，优选0.0001质量份至0.5质量份。
本发明的脂质体制剂通过使用已知方法来制备。已知的制备脂质体制剂的方法的实例包括逆相蒸发法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.75-4194,1978,WO97/48398)、冻结融解法(Arch.Biochem.Biophys,Vol.212,186,1981)、pH梯度法(Biochem.Biophys.Acta,Vol.816,294,1985,JPH7-165560A)，以及水合法。
在这些方法中，当使用逆相蒸发法时，可例如通过如下方法制备本发明的脂质体制剂。将脂质组分溶于诸如氯仿、乙醚或乙醇的溶剂中，将所得的溶液置于回收瓶中。减压蒸除溶剂以形成脂质薄膜。随后，加入氯仿/乙醚比例为1/2的含氯仿和乙醚的混合液以溶解薄膜。向其中加入奥沙利铂水溶液，将混合物在25℃超声处理15分钟以得到乳液。随后，使用蒸发器通过减压蒸馏约1小时除去有机溶剂部分，同时进行涡漩以将w/o型乳液转化为o/w型乳液。因而形成脂质体，奥沙利铂同时被封装在该脂质体中。
使用水合法制备脂质体的实例如下所述。将一种以上的脂质组分(例如磷脂、胆固醇和高分子量衍生物)溶于有机溶剂后，通过蒸发除去有机溶剂以得到脂质膜。在此方法中使用的有机溶剂的实例包括烃类，例如戊烷、己烷、庚烷和环己烷；卤代烃类，例如二氯甲烷和氯仿；芳烃类，例如苯和甲苯；低级醇类，例如甲醇和乙醇；酯类，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及酮类，例如丙酮。这些溶剂可以单独使用，也可以两种以上的组合形式使用。
当作为脂质双分子层的组分的一种以上的脂质溶于有机溶剂后，通过蒸发除去有机溶剂以得到脂质膜。随后，用奥沙利铂水溶液将该脂质膜水合，并经搅拌或超声处理以生成脂质体。
可选择地，本发明的脂质体制剂还可按照下述生产实例来制备。将一种以上的形成脂质体膜的脂质(例如，磷脂、胆固醇和亲水性聚合物衍生物)溶于挥发性有机溶剂中，优选无水乙醇，同时加温以得到脂质溶液。加温温度应当设定为不低于所用的磷脂的相变温度。当使用HSPC时，加温温度为50℃-80℃，优选60℃-70℃。随后，将渗透压调节剂、pH调节剂、奥沙利铂等溶于水中。在将所得的溶液加温至与脂质溶液温度相似的温度后，将该溶液与脂质溶液混合，搅拌，获得粗脂质体的分散体。搅拌可通过使用磁力搅拌器、螺旋桨式搅拌器或类似仪器来实施。此外，如果必要，可通过使用均质混匀机或类似仪器将分散体乳化。
本发明中所用的脂质体组合物优选包含磷脂(例如HEPC、HSPC、DPPC或DSPC，更优选HSPC)、胆固醇，以及连接聚乙二醇的磷脂(例如连接聚乙二醇的DSPE)。具体的，脂质体组成比(基于摩尔)优选为磷脂:胆固醇:具有共价键合的聚乙二醇的磷脂的比优选为1：0.01-2：0.005-0.5，更优选为1：0.1-1：0.01-0.1。
据报道，脂质体的颗粒大小强烈影响封装的奥沙利铂的生物分布以及向肿瘤组织内的转运(Biol.Pharm.Bull.,Vol.17,935,1994)。为了得到适当且均匀大小的含有奥沙利铂的脂质体，在本发明中优选进行颗粒筛选。例如，可使用生物破碎仪(biodisruptor)(由Nippon Seiki Co.,Ltd.,等生产)进行超声处理，或使用纳米仪(由Yoshida Kikai Co.,Ltd.生产)进行高压乳化，以将脂质体的颗粒大小调至平均粒径为约100nm至200nm。此外，可将脂质体溶液在氮气压下用多个聚碳酸酯膜过滤器进行选粒(0.4μm、0.2μm、0.1μm和0.08μm)，以将平均粒径调节至约100nm至300nm。
本文所用术语“平均粒径”是指使用FPAR-1000(由OtsukaElectronics Co.,Ltd.生产)通过动态光散射法测定的平均颗粒直径。
本发明的脂质体制剂可例如通过在WO2009/096487、JP2004-10481A、WO2007/099377和JP2006-248978A中所描述的方法获得，它们均公开了封装奥沙利铂的脂质体制剂。
在优选的实施方案中，本发明的脂质体制剂通过使用奥沙利铂溶液制备，该奥沙利铂溶液是通过将奥沙利铂溶于1％-20％的蔗糖溶液而得到的，其浓度为1mg/mL-20mg/mL。如果需要的话，将所得的封装奥沙利铂的脂质体制剂进行超速离心、凝胶过滤、超滤或透析，这些步骤可单独进行或适当地组合进行，从而除去未封装在脂质体中的奥沙利铂。
通过上述方法得到的封装奥沙利铂的脂质体制剂可未经修饰地用作水分散体。然而，考虑到贮存期时长、贮存条件等，可在加入赋形剂后，例如加入甘露醇、海藻糖、乳糖或甘氨酸后，将封装奥沙利铂的脂质体制剂冻干并贮存，所得的产品可用作本发明的含有MES的水分散体。另外，封装奥沙利铂的脂质体制剂可在加入诸如甘油的冷冻保护剂后进行冷冻保存，所得的产品可用作本发明的含有MES的水分散体。
在优选的实施方案中，所述封装奥沙利铂的脂质体制剂含有的奥沙利铂量为1-100μg/mg磷脂，优选5-60μg/mg磷脂，更优选10-50μg/mg磷脂。
本发明的封装奥沙利铂的脂质体制剂的平均粒径优选为50nm至300nm，更优选为80nm-200nm，甚至更优选为100nm至150nm。
本发明的脂质体的分散体在体内和体外均可使用。当本发明的脂质体的分散体在体内使用时，给药途径可例如为静脉注射或静脉滴注。剂量和给药频率可根据本发明的脂质体的分散体中封装的奥沙利铂的量、患者等因素进行适当地调整。
本发明的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的特征在于奥沙利铂包含在脂质体的内部水相中。只要保持本发明的效果，本发明的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体包括那些其中一部分的奥沙利铂渗透过脂质双分子层并泄露至外部水相中的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。类似地，只要保持本发明的效果，本发明的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体还包括那些其中外部水相中存在的一部分MES渗透至内部水相内的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
封装奥沙利铂的脂质体的水分散体通常用生理可接受的水溶液进行悬浮或稀释，并用作注射用制剂(静脉内，腹腔内，肌内，或皮下给药制剂)。然而，封装奥沙利铂的脂质体的水分散体也可进行加工并用作口服制剂、眼用溶液、鼻腔喷剂、吸入剂、栓剂、透皮制剂、透粘膜制剂等等。在这种情况下，使用一种以上的合适的药物载体，将封装奥沙利铂的脂质体的水分散体以通常的方法形成药物组合物。可用的载体的实例包括常用于常规药物制剂中的载体。其具体实例包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、稳定剂、着色剂、矫味剂、掩味剂以及表面活性剂。只要本发明的效果不受损，就可以使用这些载体。
对于通过给予本发明的药物制剂进行治疗的恶性肿瘤的类型没有特别限制。恶性肿瘤的实例包括上皮癌(例如，呼吸道癌症、消化系统癌症、生殖系统癌症，以及内分泌系统癌症)、肉瘤，以及造血细胞肿瘤，优选上皮癌，更优选消化系统癌症。对于肿瘤起源的器官类型并无特别限制。具体的实例包括肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、乳腺癌，头颈部癌、肝癌、胆囊/胆管癌、胰腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、咽癌、脑肿瘤、白血病、黑色素瘤，以及恶性淋巴瘤。特别地，所述药物制剂与5-FU类抗癌剂的联用预期对结肠癌、直肠癌、胃癌、食道癌、乳腺癌和头颈部癌产生显著的效果。此外，还可预期对典型的耐药性肿瘤和正在发展耐药性的肿瘤产生显著效果。
这类剂量单位形式中含有的奥沙利铂的量根据待给予所述制剂的患者的状况或根据所述剂型而变化。每单位剂型中期望的奥沙利铂量通常为：对于口服制剂为约0.05mg至1,000mg，对于注射制剂为约0.01mg至500mg，对于栓剂为约1mg至1,000mg。
在这样的剂型中，药物的日剂量根据患者的状况、体重、年龄、性别等变化，而不能一概而论。成人(体重：50kg)的日剂量可以通常为约0.05mg至5,000mg，优选0.1mg至1,000mg，优选每日一次给药，或每日分为两次或三次给药。
给予本发明的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的哺乳动物的实例包括人、猴、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪和羊。本发明的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体具有增强抗肿瘤剂的抗肿瘤活性的效果。因此，本发明的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体可用作用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤活性的抗肿瘤效果增强剂。
各种各样已知的抗肿瘤剂可用作与本发明的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体联用的抗肿瘤剂。这样的抗肿瘤剂的实例包括5-氟尿嘧啶，去氧氟尿苷，卡培他滨，包含三种组分的联合抗癌药，即替加氟、吉美嘧啶和氧嗪酸钾作为活性成分，以及CPT-11。
本发明的抗肿瘤效果增强剂可以与抗肿瘤剂分别给药或同时给药。更具体地，本发明的抗肿瘤效果增强剂可以与与其联合使用的抗肿瘤剂同时给药，或在与其联合使用的抗肿瘤剂给药之前或之后的任何时间给药。优选地，所述抗肿瘤效果增强剂与抗肿瘤剂同时给药，或在抗肿瘤剂给药之前或之后4小时内给药，更优选地，在抗肿瘤剂给药之前或之后2小时内给药。
当抗肿瘤效果增强剂与抗肿瘤剂同时或分别给药时，抗肿瘤效果增强剂优选以如下量给药：相对于每摩尔抗肿瘤剂，奥沙利铂的量为约0.1摩尔至5摩尔，优选为约0.1摩尔至3摩尔，更优选为约0.2摩尔至2摩尔。
实施例
下面给出制备例、参考例、实施例、比较例和试验例以更详细地例示本发明；然而，本发明的范围不受这些实施例和试验例的限制。
实施例1
(1)MES溶液的制备
制备3mM的2-吗啉乙磺酸的水溶液(由Dojindo Laboratories Co.,Ltd.生产，产品编号:349-01623)(以下称为“MES溶液”)，并用0.1NNaOH调节pH至6.0至6.5。
(2)用于评估相容性的样品的制备
将1.12g混合脂质粉末(HSPC/Chol/mPEG2000-DSPE＝2/1/0.1,摩尔/摩尔)在搅拌下加入50mL的加温至60℃-70℃的10％蔗糖溶液中。然后通过使用均质混匀机或适当的类似仪器进行处理，产生更均匀的乳化状态。随后，将乳液多次通过孔径为0.2μm的聚碳酸酯过滤器，得到平均粒径为100nm至200nm的无效对照剂脂质体的分散体。此分散体用作HSPC试样。
将上述在(1)中制备的MES溶液加入1mL奥沙利铂试样中(1mg/mL水溶液)，使总体积达到20mL。所得的混合物用作用于评价奥沙利铂与MES的相容性的样品。类似地，将MES溶液加入1mL的HSPC试样中，使总体积达到20mL。所得的混合物用作用于评价HSPC与MES的相容性的样品。
比较例1
以与实施例1相同的方式，将10％蔗糖溶液分别加入1mL奥沙利铂试样和1mL HSPC试样中，使各混合物的总体积达到20mL。各混合物用作用于评价无稳定剂的奥沙利铂或无稳定剂的HSPC的稳定性的样品。
比较例2
制备pH值为6.0至6.5的3mM柠檬酸盐缓冲液。以与实施例1相同的方式，将此柠檬酸盐缓冲液分别加入1mL奥沙利铂试样和1mL HSPC试样中，使各混合物的总体积达到20mL。各混合物用作用于评价奥沙利铂或HSPC与柠檬酸的相容性的样品。
比较例3
制备pH值为6.0至6.5的3mM酒石酸缓冲液。以与实施例1相同的方式，将此酒石酸缓冲液分别加入1mL奥沙利铂试样和1mLHSPC试样中，使各混合物的总体积达到20mL。各混合物用作用于评价奥沙利铂或HSPC与酒石酸的相容性的样品。
比较例4
制备pH值为6.0至6.5的3mM组氨酸水溶液。以与实施例1相同的方式，将此组氨酸水溶液分别加入1mL奥沙利铂试样和1mLHSPC试样中，使各混合物的总体积达到20mL。各混合物用作用评价奥沙利铂或HSPC与组氨酸的相容性的样品。
比较例5
制备pH值为6.0至6.5的3mM牛磺酸水溶液。以与实施例1相同的方式，将此牛磺酸水溶液分别加入1mL奥沙利铂试样和1mLHSPC试样中，使各混合物的总体积达到20mL。各混合物用作用于评价奥沙利铂或HSPC与牛磺酸的相容性的样品。
比较例6
制备pH值为6.0至6.5的3mM三羟甲基氨基甲烷水溶液。以与实施例1相同的方式，将此三羟甲基氨基甲烷水溶液分别加入1mL奥沙利铂试样和1mL HSPC试样中，使各混合物的总体积达到20mL。各混合物用作用于评价奥沙利铂或HSPC与三羟甲基氨基甲烷的相容性的样品。
比较例7
制备pH值为6.0至6.5的3mM HEPES水溶液。以与实施例1相同的方式，将此HEPES水溶液分别加入1mL奥沙利铂试样和1mLHSPC试样中，使各混合物的总体积达到20mL。各混合物用作用于评价奥沙利铂或HSPC与HEPES的相容性的样品。
试验例1评价奥沙利铂和HSPC与多种添加剂的相容性(稳定性实验)
将实施例1至比较例7中所得的样品置于试管中，将其密封。然后，将含有奥沙利铂的样品在60℃下储存，而含有HSPC的样品在40℃下储存。通过HPLC测定样品中奥沙利铂和HSPC的浓度，通过比较初始值和储存10天后的值来评价相容性。表1显示了储存10天后，奥沙利铂和HSPC浓度相对于初始浓度的百分比。
表1
奥沙利铂溶液和无效对照剂脂质体与多种添加剂的相容性评价
ND:在储存后，未检测到目标物质
表1的结果说明如下。在实施例1中，添加MES引起奥沙利铂少量降解(等同于无缓冲液的比较例1)，HSPC也少量降解。相反，在比较例1和5中，虽然奥沙利铂少量降解，但HSPC却大量降解，结果表明需要加入稳定剂。在比较例2至4、6和7中，虽然HSPC被稳定，但加速了奥沙利铂的降解。
制备例1
将约60g混合脂质粉末(HSPC/Chol/mPEG2000-DSPE＝2/1/0.1,摩尔/摩尔)在搅拌下加入100mL的加温至60℃至70℃的无水乙醇中，得到脂质溶液。将此脂质溶液加入900mL的含有8mg/mL奥沙利铂的10％蔗糖溶液中，该蔗糖溶液也预先加温至60℃至70℃。搅拌所得的混合物。通过使用均质混匀机或适当的类似仪器进行处理，产生更均匀的乳化状态。随后，将该乳液多次通过孔径为0.2μm的聚碳酸酯过滤器，得到平均粒径为100nm至200nm的封装奥沙利铂的脂质体的分散体。
随后，使用切向流超滤膜(PES,300kDa,0.1m2)通过超滤除去未封装的奥沙利铂，得到封装奥沙利的铂脂质体(以下称为“脂质体样品No.1”)。
实施例2
制备高浓度的MES水溶液，并以如下量将其加入在制备例1中得到的脂质体样品No.1中，该量使得在所得的制剂中MES浓度为3mM。随后，用0.1N NaOH将所得的混合物调节至pH值为6.0至6.5，得到添加MES的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
比较例8
将制备例1中获得的脂质体样品No.1作为无添加剂的制剂未经修饰地使用。
比较例9
制备高浓度的三羟甲基氨基甲烷水溶液，并以如下量将其加入脂质体样品No.1中，该量使得在所得的制剂中三羟甲基氨基甲烷的浓度为3mM。随后，用硫酸溶液(100倍稀释的硫酸)将所得的混合物调节至pH值为6.0至6.5，得到添加三羟甲基氨基甲烷的制剂。
比较例10
制备高浓度的组氨酸水溶液，并以如下量将其加入脂质体样品No.1中，该量使得在所得的制剂中组氨酸的浓度为3mM。随后，用硫酸溶液(100倍稀释的硫酸)将所得的混合物调节至pH值为6.0至6.5，得到添加组氨酸的制剂。
试验例2MES对含有奥沙利铂的脂质体制剂的稳定效果-1
将实施例2和比较例8至10中获得的样品置于试管中，将其密封。然后，将样品在40℃下储存。通过动态光散射法测定样品的平均粒径，并用HPLC测定奥沙利铂和HSPC的浓度。通过比较初始值和储存一个月后的值来评价稳定效果。表2显示了结果。
表2
多种添加剂的药物稳定效果(储存于40℃)
如表2所示，在比较例8或9中，HSPC浓度下降至约为初始值的一半。结果证实了形成脂质体的磷脂降解。在比较例10中，虽然HSPC浓度的降低被抑制，但观察到L-OHP浓度的降低。相反，在实施例2中，大幅改善了HSPC浓度的降低，而L-OHP浓度没有受到影响。
试验例3MES对含有奥沙利铂的脂质体制剂的稳定效果-2
将实施例2和比较例8中获得的样品置于试管中，将其密封。然后将样品在2℃至8℃下储存。通过动态光散射法测定每一样品的平均粒径，并通过HPLC测定奥沙利铂和HSPC浓度。通过比较初始值和储存6个月后的值来评价稳定效果。表3显示了结果。
表3
MES对药物制剂的稳定效果(5℃)
表3的结果也证实了在比较例8中HSPC浓度和pH值的降低，而在实施例2的制剂中，HSPC的降解被抑制，而L-OHP浓度没有受到影响。
试验例4MES的制剂稳定化作用与封装奥沙利铂的脂质体的制剂性质之间的关系
将实施例2和比较例8中获得的样品置于试管中，将其密封。然后将样品在25℃下储存4个月。储存之后，将实施例2和比较例8的制剂以4.2mg/kg的奥沙利铂剂量通过尾静脉对雄性BALB/c小鼠进行给药。在6、24和72小时后，采集血液以获得血浆。用原子吸收光谱仪测定血浆中Pt浓度。图1显示了结果。
与实施例2相比，比较例8的制剂，其进行降解并具有在血液中的低循环，而实施例2的制剂保持了在血液中的高循环，等同于实施例2中储存后即刻的水平。
实施例3
将约40g DSPC、约4.8g胆固醇和约7.5g mPEG2000-DSPE在搅拌下加入100mL的加温至60℃至70℃的无水乙醇中，得到脂质溶液(DSPC/胆固醇/mPEG2000-DSPE＝2/0.5/0.1,摩尔/摩尔)。将此脂质溶液加入900mL的含有8mg/mL奥沙利铂的10％蔗糖溶液中，该蔗糖溶液也预先加温至60℃至70℃。搅拌所得的混合物。通过使用均质混匀机或适当的类似仪器进行处理，产生更均匀的乳化状态。随后，将该乳液多次通过孔径为0.2μm的聚碳酸酯过滤器，得到平均粒径为100nm至200nm的封装奥沙利铂的脂质体的分散体。
随后，使用切向流超滤膜(PES,300kDa,0.1m2)通过超滤除去未封装的奥沙利铂，得到封装奥沙利铂的脂质体。
制备高浓度的MES水溶液，并以如下量将其加入上述得到的脂质体中，该量使得在所得的制剂中MES的浓度为1mM。随后，用0.1NNaOH将所得的混合物调节至pH值为6.0至6.5，得到添加MES的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
实施例4
将约37g DPPC、约10g胆固醇和约15g mPEG2000-DSPE在搅拌下加入100mL的加温至60℃至70℃的无水乙醇中，得到脂质溶液(DPPC/胆固醇/mPEG2000-DSPE＝2/1/0.2,摩尔/摩尔)。将此脂质溶液加入900mL的含有8mg/mL奥沙利铂的10％蔗糖溶液中，该蔗糖溶液也预先加温至60℃至70℃。搅拌所得的混合物。通过使用均质混匀机或适当的类似仪器进行处理，产生更均匀的乳化状态。随后，将该乳液多次通过孔径为0.2μm的聚碳酸酯过滤器，得到平均粒径为100nm至200nm的封装奥沙利铂的脂质体的分散体。
随后，使用切向流超滤膜(PES,300kDa,0.1m2)通过超滤除去未封装的奥沙利铂，得到封装奥沙利铂的脂质体。
制备高浓度的MES水溶液，并以如下量将其加入上述得到的脂质体中，该量使得在所得的制剂中MES的浓度为5mM。随后，用0.1NNaOH将所得的混合物调节至pH值为6.0至6.5，得到添加MES的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
实施例5
约39g HEPC、约15g胆固醇和约0.4g mPEG2000-DSPE在搅拌下加入100mL的加温至60℃至70℃的无水乙醇中，得到脂质溶液(HEPC/胆固醇/mPEG2000-DSPE＝2/1.5/0.05，摩尔/摩尔)。将此脂质溶液加入900mL的含有8mg/mL奥沙利铂的10％蔗糖溶液中，该蔗糖溶液也预先加温至60℃至70℃。搅拌所得的混合物。通过使用均质混匀机或适当的类似仪器进行处理，产生更均匀的乳化状态。随后，将该乳液多次通过孔径为0.2μm的聚碳酸酯过滤器，得到平均粒径为100nm至200nm的封装奥沙利铂的脂质体的分散体。
随后，使用切向流超滤膜(PES,300kDa,0.1m2)通过超滤除去未封装的奥沙利铂，得到封装奥沙利铂的脂质体。
制备高浓度的MES水溶液，并以如下量将其加入上述得到的脂质体中，该量使得在所得的制剂中MES的浓度为0.1mM。随后，用0.1N NaOH将所得的混合物调节至pH值为6.0至6.5，得到添加MES的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。

Claims (16)

1.包含含有2-吗啉乙磺酸的外部水相的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
2.如权利要求1所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述分散体包含基本上不含有2-吗啉乙磺酸的内部水相。
3.如权利要求1或2所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述水分散体的pH为5-8。
4.如权利要求1-3中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中脂质体包含至少一种饱和磷脂作为脂质体的组分。
5.如权利要求1-4中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中所述脂质体包含选自氢化的纯化的大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和氢化的纯化的蛋黄磷脂酰胆碱的至少一种饱和磷脂作为脂质体的组分。
6.如权利要求1-5中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体，其中相对于1质量份的形成脂质体的磷脂，2-吗啉乙磺酸的量为0.00001质量份-10质量份。
7.封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的稳定剂，其将2-吗啉乙磺酸或其盐作为有效成分。
8.使封装奥沙利铂的脂质体的水分散体稳定化的方法，其包括将2-吗啉乙磺酸或其盐加入所述封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
9.包含权利要求1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体的抗肿瘤剂。
10.治疗癌症的方法，其包括对哺乳动物给予权利要求1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
11.权利要求1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在制备抗肿瘤剂中的用途。
12.用于治疗癌症的权利要求1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
13.用于增强抗肿瘤剂的抗肿瘤活性的抗肿瘤效果增强剂，所述的增强剂包含权利要求1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
14.如权利要求10所述的治疗癌症的方法，其还包括对哺乳动物给予抗肿瘤剂。
15.权利要求1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体在制备用于增强抗肿瘤剂效果的增强剂中的用途。
16.用于增强抗肿瘤剂效果的权利要求1-6中任一项所述的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014159760A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Mallinckrodt Llc Liposome oxaliplatin compositions for cancer therapy
ES2898844T3 (es) 2015-09-18 2022-03-09 Univ Muenchen Tech Ligandos para integrina alphavbeta6, síntesis y usos de los mismos
SG11201901815WA (en) 2016-08-31 2019-04-29 Fujifilm Corp Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit
US11332498B2 (en) 2017-03-17 2022-05-17 Technische Universitat Munchen Ligands for integrin αVβ8, synthesis and uses thereof
WO2019146130A1 (ja) 2018-01-29 2019-08-01 富士フイルム株式会社 胆道がん用抗腫瘍剤および胆道がんの処置方法
CA3093794C (en) * 2018-03-13 2023-03-14 Fujifilm Corporation Antitumor enhancer agent comprising 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-b-d-arabinofuranosyl)cytosine and an antitumor platinum complex

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022842A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-05 Mebiopharm Co., Ltd. Liposome preparations containing oxaliplatin
CN101170995A (zh) * 2005-03-10 2008-04-30 美生物药物株式会社 新颖的脂质体组合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1270198C (en) 1984-08-08 1990-06-12 Marcel B Bally ENCAPSULATION OF ANTINEOPLASTIC AGENTS IN LIPOSONES
JP3218637B2 (ja) 1990-07-26 2001-10-15 大正製薬株式会社 安定なリポソーム水懸濁液
CA2184834A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 Yoshiyuki Mori Liposome preparation
KR100365171B1 (ko) 1994-08-08 2003-02-19 드바이오팜 에스.아. 약학적으로안정한옥살리플라티늄제제
GB9420390D0 (en) * 1994-10-10 1994-11-23 Nycomed Salutar Inc Liposomal agents
DE19648650C2 (de) 1996-01-29 1998-07-02 Schering Ag Puffersysteme und deren Verwendung zur Stabilisierung pharmazeutischer Zubereitung
AU2230497A (en) 1996-02-26 1997-09-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome and liposome dispersion
ATE381932T1 (de) 1996-06-18 2008-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Liposomale zubereitungen von indolocarbazol- derivaten
JP4368513B2 (ja) 1999-12-27 2009-11-18 富士フイルム株式会社 画像処理方法および装置並びに記録媒体
JP3415131B1 (ja) 2002-06-03 2003-06-09 メビオファーム株式会社 リポソーム製剤
US20040002284A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-01 Leal Jose E. Illuminated throwing toy
CN100471493C (zh) * 2003-12-17 2009-03-25 梅比欧法姆股份有限公司 含有奥沙利铂的脂质体制剂
KR101462819B1 (ko) * 2004-05-03 2014-11-21 헤르메스 바이오사이언스, 인코포레이티드 약물 전달에 유용한 리포좀
US8078919B2 (en) * 2005-06-14 2011-12-13 Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. Method, apparatus and program storage device for managing multiple step processes triggered by a signal
GR20060100144A (el) 2006-03-03 2007-10-17 Θεραπεια του καρκινου με χρηση οξαλιπλατινης εγκλεισμενης μεσα σε λιποσωματα και απο κοινου εγκλεισμος στο λιποσωμιακο μοριο περισσοτερων απο ενος φαρμακευτικου παρασκευασματος h gene
WO2008030818A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Mebiopharm Co., Ltd. Novel liposome compositions
TWI468188B (zh) 2008-01-30 2015-01-11 Univ Tokushima Anti-cancer effect enhancers consisting of oxaliplatin liposomal preparations and anticancer agents comprising the formulation
EP2123258A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-25 Liplasome Pharma A/S Liposomes for drug delivery

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022842A1 (en) * 2002-06-03 2004-02-05 Mebiopharm Co., Ltd. Liposome preparations containing oxaliplatin
CN101170995A (zh) * 2005-03-10 2008-04-30 美生物药物株式会社 新颖的脂质体组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAYRELI ORTIZ,ET AL.: "Curvature-Tuned Preparation of Nanoliposomes", 《LANGMUIR》 *

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