CN104688757A

CN104688757A - 一种增加溶出度的环酯红霉素的口服组合物

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Publication number: CN104688757A
Application number: CN201310657196.7A
Authority: CN
Inventors: 蒋万新; 谢春燕; 廖锦红
Original assignee: HAINAN BRIGHT FUTURE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN BRIGHT FUTURE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-12-09
Filing date: 2013-12-09
Publication date: 2015-06-10

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种增加溶出度的环酯红霉素口服制剂及其制备方法。其特征是主要含：环酯红霉素：1、崩解剂：0.05~0.15、表面活性剂：0.007~0.015、填充剂：0.15~0.40、润滑剂：0.007~0.020。本发明的制剂能增加主药的溶出度，提高生物利用度，增强疗效。

Description

一种增加溶出度的环酯红霉素的口服组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种增加溶出度的环酯红霉素口服制剂及其制备方法。

背景技术

环酯红霉素为新型大环内酯类抗生素。与传统同类红霉素相比：有更高的抗菌活性，对多种致病菌引起的感染有极强的抗菌作用；更利于肠道吸收；毒性低，不良反应少，过敏发生率低；药物半衰期长，患者依从性好。环酯红霉素在中国各大知名医院进行了临床性研究，结果显示：环酯红霉素不仅对急性呼吸系统感染的治疗作用显著且副作用小，而且可广泛用于由衣原体、军团菌、支原体引起的各类感染。对当今日益引起关注的泌尿生殖系统感染，环酯红霉素比普通抗生素有着更为显著的疗效。

环酯红霉素比其它大环内酯类抗生素的优越性

1)相比克拉霉素和阿奇霉素，有相等或更优的体外抗革兰氏阳性和阴性菌的活性。

2)生物半衰期：比红霉素长3倍，比克拉霉素长2倍。

3)与有胚胎毒性的克拉霉素相比，对胎儿安全性高。

4)与最新半合成大环内酯类抗生素比，成本和价格较低，因为合成反应不复杂，只有三步。

5)耐酸性能是红霉素的2～3倍。

6)经多年的验证，环酯红霉素是一个有效且耐受性良好的大环内酯类抗生素，一天两次，服用方便。

目前，在国内已上市销售的环酯红霉素剂型有片剂、胶囊剂和干混悬剂。由于环酯红霉素为难溶性药物，选择合适的增溶剂优化处方，可以增大药物的溶出度，提高环酯红霉素在体内的生物利用度。同时环酯红霉素味苦，选择胶囊剂可以有效掩盖药物本身的味道，便于服用，提高患者顺应性。

发明内容

本发明目的在于公开一种增加溶出度的的环酯红霉素口服制剂，通过加入一定比例的表面活性剂，增加环酯红霉素的溶出度。

本发明的技术方案如下：

本发明的环酯红霉素口服组合物，其特征是含有下列组分及重量比：

环酯红霉素：1

崩解剂：0.05~0.15

表面活性剂：0.005~0.015

填充剂：0.15~0.40

润滑剂和助流剂：0.007~0.020。

其中：崩解剂选自羧甲基淀粉钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素。

表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘-80。

填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉。

润滑剂和助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁。

本发明的口服组合物，剂型优选胶囊剂。

当剂型为胶囊剂时，优选的组分及重量比为：

环酯红霉素 250g

羧甲基淀粉钠 25g

十二烷基硫酸钠 2g

硬脂酸镁 3.5g

乳糖 66.5g

制成 1000粒

其制备方法为：

1）环酯红霉素、乳糖分别过80目筛，羧甲淀粉钠过60目筛，备用。

2）按处方量称取羧甲淀粉钠、乳糖、十二烷基硫酸钠，并按等量递增法与主药混匀，过筛，并在混合器中混合30分钟，

3）加入硬脂酸镁混匀，检验合格后，填充于0号胶囊中。

本发明的特点是采用胶囊壳可以很好地掩盖环酯红霉素本身的苦味，同时增加适量的表面活性剂，提高药物在胃肠道的溶解度和吸收率。

本发明的配方是经过筛选得到的，筛选过程如下：

1、剂型选择的依据

选择胶囊剂可以通过胶囊壳掩盖环酯红霉素的苦味，避免了服用片剂直接接触主药的不良口感，可以增加患者的顺应性。同时环酯红霉素为难溶性药物，选择合适比例的表面活性剂，可以增大药物在胃肠液中的溶出度，增加吸收，提高生物利用度。

2、增溶剂的选择

药物在胃肠道中吸收的前提是溶于胃肠液，当药物溶解度小于0.3%时，溶出速率成为整个吸收过程的限制性因素，因此溶出速率也是决定其吸收的主要因素。环酯红霉素属难溶性药物，在胃肠道的溶出过程是影响主药吸收乃至生物利用度的限速因素，在处方中添加增溶剂（十二烷基硫酸钠）是一种有效的促吸手段。

根据文献报道，不同剂量的增溶剂对环酯红霉素在人工小肠液（pH6.8）中的增溶能力和效率是不同的，而且与剂量密切相关。故现配制处方、、和，增溶剂(十二烷基硫酸钠)用量分别为总处方量的0 %、0.1%、0.5%、1.0%，其它辅料种类和用量不变。按胶囊剂制备工艺项下制得样品，以本品在pH6.8磷酸盐缓冲液中测定60分钟的溶出度为考察指标，对本品处方中的增溶剂（十二烷基硫酸钠）用量进行筛选，结果见表1。

表1 不同增溶剂用量的环酯红霉素胶囊的溶出度

经过试验，随增溶剂用量的增加，环酯红霉素的溶出度显著增加，与不用增溶剂相比有显著差异。着眼于安全性和实用性，同时文献报道，随着表面活性剂用量的增加，混悬液内的絮凝状况和电荷分布会对混悬液的稳定性产生影响。因此，优选了十二烷基硫酸钠的最佳用量0.005~0.015（按环酯红霉素重量比1计算）。

3、处方筛选和优化

在预实验和处方筛选的基础上，发现影响环酯红霉素溶出的主要因素有增溶剂的用量、崩解剂的用量和填充剂的用量，因此采用正交表L₉(3⁴)进一步对处方进行优化。因素水平见表2，表中因素A、B、C所涉及剂量为每10粒的用量。溶出度方法，采用桨法（100rpm），37±0.5℃，pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，定时取样，紫外分光光度法测定吸收值并计算溶出度。结果见表3。

表2 正交试验因素水平表L₉(3⁴)

表3 试验设计和试验结果

由表3可知，A的极差最大，表明增溶剂对处方溶出的影响最大，最优处方为A₂B₃C₁。

4、填充工艺的试验

通过粉体的堆密度试验和休止角的测定，考察粉体流动性和裝量差异，优选处方工艺和辅料。

休止角试验（固定漏斗法）：将1中号玻璃漏斗垂直固定，漏斗下端距桌面10cm。让粉体从漏斗中自由流出至一坐标纸上，使堆积成圆锥状。记录圆锥底面的边缘线，并精确测量圆锥的高度，利用圆锥高度与圆锥底面半径之比，求反正切函数，即得该粉体的休止角。

表4 不同处方环酯红霉素胶囊粉体的休止角（n=3）

处方	A₂B₂C₃	A₁B₂C₂	A₂B₃C₁
				休止角	23.6o	34.8o	23.1o

从表4看出：处方A₂B₂C₃和A₂B₃C₁休止角小于30o，属于流动性良好的粉体，A₂B₃C₁可以直接填充胶囊。A₁B₂C₂流动性较差，可能由于较大量的淀粉和糊精导致，不适宜直接填充。

堆密度试验：精密称取干燥粉体（处方A₂B₃C₁）约4g，装入10ml量筒中，竖直提起量筒边缘，使垂直高于桌面10cm，松手使垂直自由落下，反复5次，使粉体在量筒中夯实，读取粉体在量筒中的体积读数，以ml计，按下列公式计算堆密度。处方堆密度测定结果见表5。

表5 环酯红霉素胶囊粉体堆密度实验结果（n=6）

试验次数	1	2	3	4	5	6	平均值±标准差
								堆密度（g/ml）	0.534	0.539	0.547	0.553	0.535	0.539	0.543±0.003

按处方设计，每粒胶囊含250mg环酯红霉素，粉体的主药含量约为70%，则每粒胶囊应装0.25g/70%=0.35g粉体。根据表5结果，每粒胶囊的容积应为：0.35g/0.543g/ml=0.644ml，故选用0号胶囊壳（0.70ml）装填。

为了证明本发明的产品的质量是稳定可控的，进行以下一系列试验，具体方法如下：

1. 影响因素试验

取样品，除去包装，分别在强光照射、高温、高湿条件下，对样品的性状、干燥失重和含量、溶出度等项目进行了考察。

1.1. 强光照射试验

仪器：JD-3型照度计

试验条件：4500lx

取样品，除去包装，置光照箱（自制）内，调节照射距离，使光照强度为4500lx，连续照射10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表6。

表6 强光照射试验结果

时间(天)	外观	内容物	有关物质	溶出度（%）	含量（%）
						0	正常	白色粉末	符合规定	89.6	99.7
5	正常	白色粉末	符合规定	89.0	99.1
						10	正常	白色粉末	符合规定	88.3	98.7

1.2.高温试验

仪器：101-型电热恒温干燥箱、隔水式电热恒温培养箱

试验条件：40℃、60℃

取样品2份，除去包装，一份置电热恒温干燥箱中，调节温度至60℃；另一份置隔水式电热恒温培养箱中，调节温度至40℃。上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表7。

表7 高温试验结果

1.3.高湿试验

仪器：生化培养箱

试验条件：相对湿度75% (饱和NaCl溶液)、92.5%(饱和KNO₃溶液)

取样品2份，除去包装，分别放置在干燥器中，其中一个干燥器底层放入饱和NaCl溶液（相对湿度75%），另一个干燥器底部放入饱和KNO₃溶液（相对湿度92.5%），然后再将干燥器放在生化培养箱内，调节温度至25℃。上述样品连续放置10天，于第5天和第10天取样，进行考察项目的检查，结果见表8。

表8 高温试验结果

小结：影响因素试验结果表明，在上述条件下放置10天，本品在强光和高温条件下均较稳定。但是，在高湿条件下，干燥失重明显增大，在第10天均超出规定范围。因此，参照中国药典2005年版二部有关规定，初步确定本品贮藏条件为“密封，在干燥处保存”。

2. 加速试验

仪器：隔水式电热恒温培养箱

条件：温度40℃，相对湿度75%(NaCl饱和溶液)

包装：模拟上市包装（铝塑包装）

将样品置于放有饱和NaCl溶液的干燥器中（RH 75%），将干燥器置于温度为40℃的培养箱中，放置3个月。分别于试验1、2、3、6月取样，进行考察项目检查，结果见表9。

表9 加速试验结果

小结：通过稳定性加速试验结果表明，本品在40℃，相对湿度75%条件下放置六个月，各项指标均无明显变化。

3. 长期留样考察试验

条件：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%

包装：模拟上市包装（铝塑包装）

将上述三批样品置室温自然条件下长期放置，分别于3个月、6个月按考察项目进行检测，结果见表10。

表10 长期留样考察试验结果

小结：通过稳定性长期试验结果表明，本品在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置6个月，各项指标均无明显变化。

结论：以上试验结果表明，本发明的产品的质量是稳定可控的。

具体实施方式

实施例1

环酯红霉素胶囊剂

处方：

环酯红霉素 250g

羧甲基淀粉钠 25g

十二烷基硫酸钠 2g

硬脂酸镁 3.5g

乳糖 66.5g

制成 1000粒

制备工艺：

3）加入硬脂酸镁混匀，检验合格后，填充于0号胶囊中。

本发明使用常规设备，制备工艺简单，质量稳定。与片剂相比，该药能掩盖环酯红霉素的苦味，起效快、具有良好的耐受性特点，因此治疗方案将会简便。对于病人来讲更方便，所以研制环酯红霉素的胶囊剂对临床有十分重要的意义。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims

1.一种环酯红霉素口服组合物，其特征是含有下列组分级重量比：

环酯红霉素：1

崩解剂：0.05~0.15

表面活性剂：0.005~0.015

填充剂：0.15~0.40

润滑剂和助流剂：0.007~0.020

其中：崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素；

表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘-80；

填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉；

润滑剂和助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁。

2.权利要求1的制剂，其特征是含有下列组分级重量比：

环酯红霉素：1

崩解剂：0.08~0.15

表面活性剂：0.007~0.015

填充剂：0.25~0.40

润滑剂和助流剂：0.010~0.020

其中：崩解剂选自羧甲基淀粉钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素；

表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘-80；

填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉；

润滑剂和助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁。

3.权利要求1的制剂，其特征是含有下列组分级重量比：

环酯红霉素：1

崩解剂：0.10

表面活性剂：0.008

填充剂：0.27

润滑剂和助流剂：0.014

表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、司盘-80；

填充剂选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉；

润滑剂和助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁。

4.权利要求1至权利要求3的任何一项制剂、其特征是，其中崩解剂优选羧甲基淀粉钠；表面活性剂优选十二烷基硫酸钠；填充剂为乳糖；润滑剂和助流剂优选硬脂酸镁。

5.权利要求1至权利要求3中任一项的口服组合物，其剂型为胶囊剂。

6.权利要求5的口服组合物，剂型是胶囊剂时，其特征是，配方组成为：

环酯红霉素 250g

羧甲基淀粉钠 25g

十二烷基硫酸钠 2g

硬脂酸镁 3.5g

乳糖 66.5g

制成 1000粒。

7.权利要求1至权利要求6的口服组合物的制备方法，其特征是，方法如下：

1）环酯红霉素、乳糖分别过80目筛，羧甲淀粉钠过60目筛，备用；

2）按处方量称取羧甲淀粉钠、乳糖、十二烷基硫酸钠，并按等量递增法与主药混匀，过筛，并在混合器中混合30分钟；

3）加入硬脂酸镁混匀，检验合格后，填充于0号胶囊中。