CN104672217A

CN104672217A - 一种新的利奈唑胺中间体及其制备、合成利奈唑胺的方法

Info

Publication number: CN104672217A
Application number: CN201310608251.3A
Authority: CN
Inventors: 邵文利; 宫庆创; 龚海燕; 李国丽; 翟兆彬; 司志现
Original assignee: JIANGSU SIHUAN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; Shandong Fu Chuan Pharmaceutical Technology Co Ltd; Beijing Zhonghe Minjian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: JIANGSU SIHUAN BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd; Shandong Fu Chuan Pharmaceutical Technology Co Ltd; Beijing Zhonghe Minjian Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2013-11-27
Filing date: 2013-11-27
Publication date: 2015-06-03

Abstract

本发明公开了一种新的利奈唑胺中间体、其制备方法及合成利奈唑胺的方法，所述的利奈唑胺中间体，其结构式如式（I）、式（II）所示。本发明还提供了式（I）、式（II）所示化合物的制备方法。本发明提供的式（I）、式（II）所示化合物的制备方法以及合成利奈唑胺的方法。本发明提供的利奈唑胺中间体解决了现有技术中利奈唑胺制备方法安全性差，条件苛刻，中间体稳定性差、杂质多等不适宜工业化生产的问题。本发明的中间体，其制备方法简单，原料易得，反应体系温和，副反应少，产品收率高，适宜大规模工业化生产。

Description

一种新的利奈唑胺中间体及其制备、合成利奈唑胺的方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种抗真菌药物利奈唑胺的中间体及其制备方法及合成利奈唑胺的方法。

背景技术

利奈唑胺为Pharmacia 和Upjohn 公司共同开发的新型抗菌药，主治因VRE( 肠球菌) 引起的菌血症、MRSA( 金黄色葡萄球菌) 引起的肺炎、综合性皮肤感染以及PRSP( 耐青霉素肺炎链球菌) 引起的菌血症。利奈唑胺2000 年4 月获美国FDA 批准，商品名为Zyvox。本品为美国40 年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的噁唑烷酮类抗菌药物，其化学名为: ( S) –N-［［N-3-( 3-氟-4-吗啉基苯基) -2-氧代-5-口恶唑烷基］甲基］乙酰胺，结构式如下：

利奈唑胺作用部位和方式独特，不影响肽基转移酶活性，只作用于细菌蛋白质合成的最早阶段，抑制mRNA 与核糖体连接，阻止70S 起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性菌具有很强的抑制作用，与其他抗菌药无交叉耐药性。该药显示出良好的前景，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。

目前文献报道的利奈唑胺的合成方法有一下几种：

专利CN101638392A公开了3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯与（R）-环氧氯丙烷在碘化镁催化下环化，然后叠氮化，再还原和乙酰化，得到利奈唑胺。如下式所示：

该路线缺点是用到叠氮化钠，在工业化放大生产中较危险，并且还原叠氮时需用氢气，条件苛刻、难于工业化。

专利US5837870、EP 0717738和文献Steven J,Breckner等人（Journal of Medicinal Chemistry, 39, 673-679，1996）公开报道了N-苄氧羰基在低温（-78℃）正丁基锂存在下与（R）-缩水甘油丁酸酯缩合，再经过磺酰化、胺化、还原和乙酰化，得到利奈唑胺。如下式所示：

该路线进行噁唑烷酮环化需要在-78℃、氮气保护下反应，条件苛刻，难于工业化。且该路线依然用到叠氮化钠，在工业化放大生产中较危险。磺酸酯化的中间体不稳定，容易降解成不易去除的杂质，影响产品质量。

专利CN200780012580.4公开了以化合物1及化合物2偶合，再经过亚胺水解和乙酰化得到利奈唑胺。如下式所示：

该路线步较为简洁，但由于亚胺不稳定，化合物2有不稳定的亚胺结构，在生产过程中容易降解并偶合，导致杂质增加且不易去除，因此该路线不适于规模化生产。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种新的利奈唑胺中间体，其制备方法及合成利奈唑胺的方法，可用于利奈唑胺工业化生产。

本发明的技术方案如下：

（1）一种利奈唑胺中间体化合物，具有式（I）所示的结构，化学名为：1-(((S)-氧化乙烯基)甲基)-1H-吡咯-2,5-二酮。

（I）

根据本发明，利奈唑胺中间体式（I）化合物的制备方法，由(S)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺反应生成，其反应式如下：

式（I）化合物其制备方法包括如下步骤：

将(S)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺加入有机溶剂中,加入缚酸剂，加热回流5-10小时，降至室温后过滤，滤液蒸干得式（I）化合物。

作为优选，(S)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺的摩尔比为1:0.7~1.3，更优选的，(S)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺的摩尔比为1:0.9~1.1；

作为优选，(S)-环氧氯丙烷与缚酸剂的摩尔比为1: 1.1~2.0

作为优选，(S)-环氧氯丙烷与有机溶剂的质量比为1:4~10；

所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠，优选的，所述的缚酸剂为碳酸钾；

所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选的，所述的有机溶剂为甲苯；

（2）一种利奈唑胺中间体化合物，具有式（II）所示的结构，化学名为：1-(((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)- 2-氧代-5-噁唑烷基)甲基) -1H-吡咯-2,5-二酮。

（II）

根据本发明，利奈唑胺中间体式（II）化合物的制备方法，由式（I）化合物与3-氟-4-吗啉基苯胺（式（VI）化合物）反应生成，其反应式如下：

式（II）化合物其制备方法包括如下步骤：

步骤1：将3-氟-4-吗啉基苯胺(式（VI）化合物)与式（I）化合物加入有机溶剂中,加入水，加热回流15~25小时，降至室温后过滤，滤饼干燥得到1-((R)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基胺基)-2-羟丙基)-1H-吡咯-2,5-二酮（式（III）化合物）；

步骤2：将式（III）化合物加入四氢呋喃中，加入4-二甲氨基吡啶，再加入羰基二咪唑，回流反应2~4小时，降至室温，加入乙醇，降温至0~10℃，过滤，滤饼干燥得式（II）化合物。

根据本发明，作为优选，步骤1中3-氟-4-吗啉基苯胺与式（I）化合物的摩尔比为1:0.8~1.2，优选的，3-氟-4-吗啉基苯胺与式（I）化合物的摩尔比为1:1；

作为优选，步骤1中3-氟-4-吗啉基苯胺与有机溶剂质量比为1:10~30；

作为优选，步骤1中3-氟-4-吗啉基苯胺与水的质量比为1:2~4；

根据本发明，步骤1中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；优选的，所述的有机溶剂为乙醇；

作为优选，步骤2中式（III）化合物与四氢呋喃质量比为1:5~20；

作为优选，步骤2中式（III）化合物与催化剂4-二甲氨基吡啶质量比为1:0.02~0.1；

作为优选，步骤2中式（III）化合物与羰基二咪唑摩尔比为1:1.2~2.0；

作为优选，步骤2中式（III）化合物与乙醇质量比为1:1~2；

（3）采用式（II）化合物制备利奈唑胺的方法，其反应式如下：

采用式（II）化合物制备利奈唑胺的方法包括如下步骤：

将式（II）化合物加入乙醇中，加入胺解试剂，回流1~3小时，减压蒸干，加入水搅拌，过滤，滤饼干燥后加入甲苯中，室温下滴加乙酸酐，室温搅拌反应1~2小时，降温至-5~5℃，过滤，滤饼干燥的利奈唑胺。

根据本发明，作为优选，式（II）化合物与胺解试剂的摩尔比为1:5~15，更优选的，式（II）化合物与胺解试剂的摩尔比为1:9~11；

作为优选，式（II）化合物与乙醇的质量比为1:10~20；

作为优选，式（II）化合物与水的质量比为1:10~20；

根据本发明，所述的胺解试剂为40%甲胺水溶液、水合肼；

根据本发明，作为优选，式（II）化合物与乙酸酐的摩尔比为1:2~4，更优选的，式（II）化合物与乙酸酐的摩尔比为1:3；

作为优选，式（II）化合物与甲苯的质量比为1:10~20；

和现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：

本发明提供一种新的利奈唑胺中间体，其制备方法及合成利奈唑胺的方法，本发明避免或消除了现有技术的前述缺陷。本发明的优良效果如下：

①反应条件温和，避免了超低温等苛刻的反应条件；

②工艺安全性高，避免了叠氮化钠等危险性试剂的使用；

③中间体稳定，工艺杂质少，避免了中间体不稳定及杂质多的问题；

④本发明工艺简洁，原料易得，成本较低，中间体和产品易于纯化，适宜大规模工业化生产。

具体实施方式

以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的或公知的；所用试验材料，本领域技术人员可以通过现有技术和文献通过常规的试验方法制备得到。

本发明所用的检测仪器：

（1）核磁共振谱

仪器型号：Varian INOVA-400 核磁共振仪。

测试条件：溶剂 DMSO-d6。

（2）高分辨质谱

仪器型号：Q-Tof micro 质谱仪。

测试条件：ESI。

（3）元素分析仪

德国Elementar公司Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

实施例1： 1-(((S)-氧化乙烯基)甲基)-1H-吡咯-2,5-二酮（式（I）化合物）的制备。

将(S)-环氧氯丙烷80g (0.86 mol)，与马来酰亚胺83.5g (0.86 mol)，加入400g甲苯中，加入150g碳酸钾，加热回流10小时，降至室温后过滤，滤液蒸干得式（I）化合物130.5g，收率99.1%，HPLC 纯度99.5%。

MS：m/e 154.0423 [(M+H)⁺]。 ¹H NMR (CDCl3): d 2.69-2.81 (d, 2H)，3.25 (m, 1H) ，3.82 -3.96 (d, 2H)，6.94 (d, 2H)。元素分析：C7H7NO3: C, 54.93; H, 4.60; N, 9.14; O, 31.33。

实施例2： 1-((R)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基胺基)-2-羟丙基)-1H-吡咯-2,5-二酮（式（III）化合物）的制备

将实施例1得到的式（I）化合物130g（0.85mol）与3-氟-4-吗啉基苯胺166.6g（0.85mol）加入2000g乙醇中,加入500g水，加热回流15小时，降至室温后过滤，滤饼干燥得到式（III）化合物272.9g，收率92.0%，HPLC 纯度99.1%。

MS：m/e 350.1409 [(M+H)⁺]。 ¹H NMR (CDCl3)： 2.94-2.97 (t, 4H), 3.11-3.26 (m, 2H), 3.83-3.86 (t, 4H), 3.90-3.91 (d,2H), 4.11-4.16 (m, 1H), 6.38-6.45 (m, 2H), 6.79-6.85 (t, 1H), ,6.94 (d, 2H)。元素分析：C17H20FN3O4: C, 58.44; H, 5.77; F,5.45;N,12.04; O, 18.31。

实施例3：1-(((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)- 2-氧代-5-噁唑烷基)甲基) -1H-吡咯-2,5-二酮（式（II）化合物）的制备

将实施例2得到的式（III）化合物200g（0.57mol）加入2000g四氢呋喃中，加入4-二甲氨基吡啶10g，再加入羰基二咪唑138.6g（0.86mol），回流反应3小时，降至室温，加入乙醇300g，降温至0℃，过滤，滤饼干燥得式（II）化合物199.4g，收率：93.2%，HPLC 纯度98.7%。

MS：m/e 376.1239 [(M+H)⁺]。 ¹H NMR (CDCl3): d 3.03-3.07 (t, 4H), 3.86-3.89 (t,4H), 3.94-4.19 (m, 4H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.89-6.95 (t, 1H), 7.10-7.13 (d, 1H), 7.39-7.45 (d,1H), 6.94 (d, 2H)。元素分析：C18H18FN3O5：C, 57.61; H, 4.83; F, 5.07; N, 11.20; O, 21.28

实施例4：利奈唑胺的制备

将实施例3得到的式（II）化合物120g（0.32mol）加入1200g乙醇中，加入40%甲胺水溶液247.8g（3.2mol），回流1小时，减压蒸干，加入1200g水搅拌，过滤，滤饼干燥后加入1200g甲苯中，室温下滴加乙酸酐97.9g（0.96mol），室温搅拌反应2小时，降温至5℃，过滤，滤饼干燥的利奈唑胺98.7g，收率：91.5%，HPLC 纯度99.7%。

实施例5：利奈唑胺的制备

将实施例3得到的式（II）化合物12g（0.032mol）加入240g乙醇中，加入水合肼16g（0.32mol），回流3小时，减压蒸干，加入240g水搅拌，过滤，滤饼干燥后加入240g甲苯中，室温下滴加乙酸酐9.8g（0.096mol），室温搅拌反应1小时，降温至-5℃，过滤，滤饼干燥的利奈唑胺9.77g，收率：90.6%，HPLC 纯度99.8%。

实施例6： 1-(((S)-氧化乙烯基)甲基)-1H-吡咯-2,5-二酮（式（I）化合物）的制备。

将(S)-环氧氯丙烷80g (0.86 mol)，与马来酰亚胺83.5g (0.86 mol)，加入800g二氯甲烷中，加入150g碳酸钠，加热回流5小时，降至室温后过滤，滤液蒸干得式（I）化合物131.2g，收率99.6%，HPLC 纯度99.3%。

实施例7： 1-((R)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基胺基)-2-羟丙基)-1H-吡咯-2,5-二酮（式（III）化合物）的制备

将式（I）化合物130g（0.85mol）与3-氟-4-吗啉基苯胺166.6g（0.85mol）加入3900g异丙醇中,加入260g水，加热回流25小时，降至室温后过滤，滤饼干燥得到式（III）化合物268.4g，收率90.5%，HPLC 纯度99.3%。

实施例8：1-(((S)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)- 2-氧代-5-噁唑烷基)甲基) -1H-吡咯-2,5-二酮（式（II）化合物）的制备

将式（III）化合物200g（0.57mol）加入1000g四氢呋喃中，加入4-二甲氨基吡啶20g，再加入羰基二咪唑138.6g（0.86mol），回流反应4小时，降至室温，加入乙醇400g，降温至10℃，过滤，滤饼干燥得式（II）化合物197.3g，收率：92.2%，HPLC 纯度98.8%。

Claims

一种利奈唑胺中间体化合物，具有式（I）所示的结构。
（I）

如权利要求1所述的利奈唑胺中间体式（I）化合物的制备方法，包括如下步骤：

将(S)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺加入有机溶剂中,加入缚酸剂，加热回流5-10小时，降至室温后过滤，滤液蒸干得式（I）化合物。
如权利要求2所述的式（I）化合物的制备方法，其特征在于，优选 (S)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺的摩尔比为1:0.7~1.3，更优选 (S)-环氧氯丙烷与马来酰亚胺的摩尔比为1:0.9~1.1。
如权利要求2所述的式（I）化合物的制备方法，其特征在于，优选(S)-环氧氯丙烷与缚酸剂的摩尔比为1: 1.1~2.0；

所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠，优选缚酸剂为碳酸钾。
如权利要求2所述的式（I）化合物的制备方法，其特征在于，优选 (S)-环氧氯丙烷与有机溶剂的质量比为1:4~10；

所述的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿，优选有机溶剂为甲苯。
一种利奈唑胺中间体化合物，具有式（II）所示的结构

。
（II）

如权利要求6所述的利奈唑胺中间体式（II）化合物的制备方法，其反应式如下：

所述的式（II）化合物的制备方法包括如下步骤：

（1）步骤1：将3-氟-4-吗啉基苯胺(式（VI）化合物)与式（I）化合物加入有机溶剂中,加入水，加热回流15~25小时，降至室温后过滤，滤饼干燥得到1-((R)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基胺基)-2-羟丙基)-1H-吡咯-2,5-二酮（式（III）化合物）；

（2）步骤2：将式（III）化合物加入四氢呋喃中，加入4-二甲氨基吡啶，再加入羰基二咪唑，回流反应2~4小时，降至室温，加入乙醇，降温至0~10℃，过滤，滤饼干燥得式（II）化合物。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中，3-氟-4-吗啉基苯胺与式（I）化合物的摩尔比为1:0.8~1.2，优选3-氟-4-吗啉基苯胺与式（I）化合物的摩尔比为1:1。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中3-氟-4-吗啉基苯胺与有机溶剂质量比为1:10~30。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中3-氟-4-吗啉基苯胺与水的质量比为1:2~4。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，步骤1中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；优选有机溶剂为乙醇。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III）化合物与四氢呋喃质量比为1:5~20。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III）化合物与催化剂4-二甲氨基吡啶质量比为1:0.02~0.1。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III）化合物与羰基二咪唑摩尔比为1:1.2~2.0。
如权利要求7所述的式（II）化合物的制备方法，其特征在于，步骤2中式（III）化合物与乙醇质量比为1:1~2。
一种利奈唑胺的制备方法，所述的利奈唑胺的制备方法包括如下步骤：

将式（II）化合物加入乙醇中，加入胺解试剂，回流1~3小时，减压蒸干，加入水搅拌，过滤，滤饼干燥后加入甲苯中，室温下滴加乙酸酐，室温搅拌反应1~2小时，降温至-5~5℃，过滤，滤饼干燥的利奈唑胺。
如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II）化合物与胺解试剂的摩尔比为1:5~15，优选式（II）化合物与胺解试剂的摩尔比为1:9~11；

所述的胺解试剂为40%甲胺水溶液、水合肼。
如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II）化合物与乙醇的质量比为1:10~20。
如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II）化合物与水的质量比为1:10~20。
如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II）化合物与乙酸酐的摩尔比为1:2~4，优选式（II）化合物与乙酸酐的摩尔比为1:3。
如权利要求16所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，式（II）化合物与甲苯的质量比为1:10~20。