CN104672145B - 咪唑双酰胺衍生物及其在制备抗球虫药物中的应用 - Google Patents

咪唑双酰胺衍生物及其在制备抗球虫药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种咪唑双酰胺衍生物及其在制备抗球虫药物中的应用。咪唑双酰胺衍生物，其结构式如式(I)到式(VI)所示。本发明的咪唑双酰胺衍生物具有显著的抗球虫作用，特别是对于一些已经对其他抗球虫药物产生抗药性的球虫也具有显著的抗球虫作用，因此可以在制备抗球虫药物中应用，本发明为开发新的抗球虫药物提供了条件。

Description

咪唑双酰胺衍生物及其在制备抗球虫药物中的应用
技术领域：
本发明属于生物技术领域，具体涉及一类咪唑双酰胺衍生物及其在制备抗球虫药物中的应用。
背景技术：
由艾美耳属(Eimeria spp)的原虫所引起的球虫病是严重危害养殖业生产的重要动物疫病，仅鸡球虫病一项全世界年损失就高达近40亿美元；我国因球虫病造成养殖业年经济损失也高达近百亿元，除鸡球虫病长期存在并被人们广泛认识外，近年来，猪球虫病、奶牛球虫病等发病率正逐年升高，已成为哺乳期和断奶期仔猪腹泻的主要病因和致死原因。艾美耳球虫是一种直接生活史型寄生原虫，其生物学特点决定其难以消灭，只要有猪、鸡等的集约化养殖，就不可避免球虫的感染和球虫病的流行。目前动物球虫病的控制主要依赖抗球虫药物，而抗球虫药物长期广泛的使用已导致球虫抗药性的普遍产生，尤其是鸡球虫，在我国目前的养鸡生产中球虫抗药性已严重到几乎无药可用的境地，因此，生产实际迫切需要新的抗球虫药物。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一种新的具有抗球虫活性的咪唑双酰胺衍生物。
本发明的咪唑双酰胺衍生物，其结构式如式(Ⅰ)到式(VI)所示：
式(Ⅰ)
其中R1为正丙基、异丙基、正戊基或正己基等脂肪链；
式(Ⅱ)
其中R2为2-氯-6-氟苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基、4-硝基苄基、3，5-二硝基苄基、4-甲磺酰基苄基或4-(4-氯苯氧基)苯基等芳香族类苄基；
式(III)
其中R3为4-甲基哌嗪基、4-硝基苯基或对甲苯基等；
式(IV)
其中R4为-H或正丁基等；
式(V)
其中R5为-CH3等
式(VI)
其中R6为对氯苄基等芳香族苄基、或者乙基等脂肪族烷基链，R7为乙酰基、丙酰基等。
所述的球虫优选为柔嫩艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫或毒害艾美耳球虫。
所述的抗球虫药物优选为抗家禽球虫药物。
所述的家禽优选为鸡。
本发明的第二个目的是提供一种抗球虫药物，其特征在于，其含有有效量的作为活性成分的咪唑双酰胺衍生物。
所述的球虫优选为柔嫩艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫或毒害艾美耳球虫。
所述的抗球虫药物优选为抗家禽球虫药物。
所述的家禽优选为鸡。
本发明的咪唑双酰胺衍生物具有显著的抗球虫作用，特别是对于一些已经对其他抗球虫药物产生抗药性的球虫也具有显著的抗球虫作用，因此可以在制备抗球虫药物中应用，
本发明为开发新的抗球虫药物提供了条件。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：咪唑双酰胺衍生物的制备
一、
式(Ⅰ)
其中R1为正丙基、异丙基、正戊基、正己基等脂肪链。
1.1 Dimethyl 1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备
往1H咪唑-4，5-二甲酸(10g,64mmol,1eq)中加入约100ml甲醇，该混合液在低温冷却槽中冷却至-9℃，慢慢滴加氯化亚砜(5～10eq)，加毕，逐渐升温至回流搅拌过夜，反应液由白色浑浊液变为无色透明的液体。在40℃水浴水泵旋蒸中旋干溶剂得到白色固体，固体用稀氢氧化钠水溶液洗涤，再40℃烘箱中烘干固体得到产物(1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯)。
δH(DMSO,500MHz)δ8.057(1H,s),δ3.815(6H,s).
1.2 1-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-丙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15038)的制备
第一步：dimethyl 1-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(7.6g,41mmol,1eq)与1-溴丙烷(1～4eq)以及碳酸钾(0.5～4eq)溶于约50mlDMF中，加热至50～120℃并保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-丙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10-120℃搅拌2-24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，反应液中有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-丙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺)3.5克，两步总收率为36％。
δH(CDCl3,500MHz)δ10.929(1H,s)，δ7.545(1H,s)，δ7.458(1H,s)，δ5.641(2H,d)，δ4.428-4.457(2H,m)，δ1.807-1.880(2H,m),δ0.912-0.942(3H,m).
1.3 1-isopropyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-异丙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15115)的制备
第一步：dimethyl 1-propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(8g,43.4mmol,1eq)与2-溴丙烷(1～4eq)以及碳酸钾(0.5～4eq)溶于约80mlDMF中，加热至50～120℃并保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料基本反应完全，且有新点生成，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-isopropyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-异丙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10-120℃搅拌2-24小时后粘稠液体原料消失并伴随有白色固体析出，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-异丙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺)3.8克，两步总收率为44％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.520(1H,s)，δ8.102(1H,s)，δ7.912(1H,s)，δ7.703(1H,s)，δ7.542(1H,s)，δ5.607-5.553(1H,m)，δ1.435-1.422(6H,m).
1.4 1-pentyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-正戊基-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15116)的制备
第一步：dimethyl 1-pentyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-正戊基-1H-咪唑-4，5-二羧酸甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(8g,43.4mmol,1eq)与1-溴戊烷(1～4eq)以及碳酸钾(0.5～4eq)溶于约80mlDMF中，加热至50～120℃并保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料基本反应完全，且有新点生成，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-pentyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-正戊基-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10-120℃搅拌2-24小时后粘稠液体原料消失并伴随有白色固体析出，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-正戊基-1H-咪唑-4，5-二酰胺)8.2克，两步总收率为67％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.617(1H,s)，δ7.927(1H,s)，δ7.915(1H,s)，δ7.737(1H,s)，δ7.505(1H,s)，δ4.416-4.388(2H,m)，δ1.709-1.650(2H,m)，δ1.301-1.244(2H,m)，δ1.208-1.162(2H,m)，δ0.85(3H,m).
1.5 1-hexyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-正己基-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15162)的制备
第一步：dimethyl 1-pentyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-正己基-1H-咪唑-4，5-二羧酸甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(9.2g,50mmol,1eq)与1-溴己烷(1～4eq)以及碳酸钾(0.5～4eq)溶于约80mlDMF中，加热至50～120℃并保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝2:1)显示原料基本反应完全，且有新点生成，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-hexyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-正己基-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10-120℃搅拌2-24小时后粘稠液体原料消失并伴随有白色固体析出，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-正己基-1H-咪唑-4，5-二酰胺)8.3克，两步总收率为69％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.615(1H,s)，δ7.916(2H,s)，δ7.736(1H,s)，δ7.505(1H,s)，δ4.387-4.416(2H,m)，δ1.642-1.700(2H,m)，δ1.187-1.278(6H,m)，δ0.852(3H,m).
二、
式(Ⅱ)
其中R2为2-氯-6-氟苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二硝基苄基、4-甲磺酰基苄基等芳香族类苄基化合物。
1.6 1-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15031)的制备
第一步：Dimethyl 1-(2-chloro-6-fluoro-benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(2-氯-6氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(9.2g,50mmol,1eq)与2-氯-6-氟苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于70mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。从上一步得到的产物溶于约50ml氨水中，10～150℃搅拌2～24小时，搅拌过程中反应物原料逐渐消失并伴随有大量白色固体生成，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)。
δH(DMSO,500MHz)δ10.563(1H,s)，δ7.954(1H,s)，δ7.794(1H,s)，δ7.659(1H,s)，δ7.579(1H,s)，δ7.424-7.468(1H,m),δ7.370-7.386(1H,d),δ7.229-7.268(1H,m),δ5.826(2H,s).
1.7 1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15037)的制备
第一步：Dimethyl1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(7.6g,41mmol,1eq)与对氯苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约50mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备.往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时,TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，反应液中有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)5克，收率44％。
δH(CDCl3,500MHz)δ10.931(1H,s)，δ7.6(1H,s)，δ7.505(1H,s)，δ7.301-7.318(2H,d)，δ7.135-7.152(2H,d)，δ5.708(2H,s),δ5.578-5.603(2H,s).
1.8 1-(3-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15041)的制备
第一步：Dimethyl1-(3-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(5g,27mmol,1eq)与3-氯苄溴(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约50mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(3-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时,TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，反应液中有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(3-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)5.3克，两步总收率71％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.641(1H,s)，δ8.138(1H,s)，δ8.009(1H,s)，δ7.821(1H,s)，δ7.556(1H,s)，δ7.331-7.369(2H,m)，δ7.240(1H,s)，δ7.094-7.108(1H,d)，δ5.713(2H,s).
1.9 1-(4-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15042)的制备
第一步：Dimethyl1-(4-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(8.37g,45.5mmol,1eq)与对氟苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约70mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(4-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，反应液中有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)2.9克，两步总收率24.4％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.622(1H,s)，δ8.110(1H,s)，δ7.985(1H,s)，δ7.795(1H,s)，δ7.534(1H,s)，δ7.229-7.258(2H,m)，δ7.127-7.162(2H,m)，δ5.696(2H,s).
1.10 1-(2-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(2-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15043)的制备
第一步：Dimethyl1-(2-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(2-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(11.2g,60.9mmol,1eq)与邻氟苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约80mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(2-fluorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(2-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约100ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时,TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，反应液中有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(2-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)11克，两步总收率68.8％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.641(1H,s)，δ8.05(1H,s)，δ8.04(1H,s)，δ7.824(1H,s)，δ7.511(1H,s)，δ7.303-7.348(1H,m)，δ7.179-7.218(1H,m)，δ7.110-7.142(1H,m)，δ6.820-6.854(1H,d),δ5.778(2H,s).
1.11 1-(2,6-dichlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(2，6-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15044)的制备
第一步：Dimethyl1-(2,6-dichlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(2，6-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备:游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(8.37g,45.5mmol,1eq)与2,6-二氯苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约50mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(2,6-dichlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(2，6-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时,TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全，反应液中有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(2，6-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)7.5克，两步总收率54％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.646(1H,s)，δ7.942(1H,s)，δ7.809(1H,s)，δ7.684(1H,s)，δ7.583-7.600(2H,d)，δ7.479-7.511(1H,m)，δ7.276(1H,s)，δ5.876(2H,s).
1.12 1-(4-nitrobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15045)的制备
第一步：Dimethyl1-(4-nitrobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(6g,32.6mmol,1eq)与对硝基苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约50mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(4-nitrobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。从上一步得到的产物溶于约50ml氨水中，10～150℃搅拌2～24小时，搅拌过程中反应物原料逐渐消失并伴随有大量白色固体生成，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)。两步总收率50.5％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.664(1H,s)，δ8.161-8.195(3H,m)，δ8.041(1H,s)，δ7.847(1H,s)，δ7.526(1H,s)，δ7.329-7.347(2H,d)，δ5.839(2H,s).
1.13 1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15046)的制备
第一步：Dimethyl1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(7g,38mmol,1eq)与对甲基苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约50mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:2)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时，搅拌过程中粘稠的液体原料逐渐消失，并伴随有固体析出，TLC(PE:EA＝1:2)显示原料反应完全，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)7.8克，两步总收率79％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.583(1H,s)，δ8.069(1H,s)，δ7.968(1H,s)，δ7.776(1H,s)，δ7.503(1H,s)，δ7.126-7.110(2H,d)，δ7.074-7.058(2H,d),δ5.671(2H,s)，δ2.254(3H,s).
1.14 1-(4-(trifluromethyl)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-三氟甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15051)的制备
第一步：Dimethyl1-(4-(trifluromethyl)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(4-三氟甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(7g,38mmol,1eq)与对三氟甲基苄溴(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约60mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:2)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步:1-(4-(trifluromethyl)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-三氟甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时，搅拌过程中粘稠的液体原料逐渐消失，并伴随有固体析出，TLC(PE:EA＝1:2)显示原料反应完全，过滤，滤饼用水洗涤，55℃烘干得产物(1-(4-三氟甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)8.73克，两步总收率73％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.651(1H,s)，δ8.149(1H,s)，δ8.026(1H,s)，δ7.833(1H,s)，δ7.697-7.681(2H,d)，δ7.524(1H,s)，δ7.319-7.303(2H,d),δ5.808(2H,s).
1.15 1-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15053)的制备
第一步：Dimethyl1-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(9.2g,50mmol,1eq)与对甲氧基苄氯(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约70mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:2)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约80ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时，搅拌过程中淡黄色粘稠的液体原料逐渐消失，并伴随有固体析出，TLC(PE:EA＝1:2)显示原料反应完全，过滤，滤饼用水洗涤，再50℃烘干得8.55克产物(1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)，两步总收率62％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.587(1H,s)，δ8.069(1H,s)，δ7.957(1H,s)，δ7.766(1H,s)，δ7.519(1H,s)，δ7.180-7.163(2H,d)，δ6.881-6.864(2H,d),δ5.640(2H,s).
1.16 1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(3，4-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15054)的制备
第一步：Dimethyl1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(3，4-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。游离的1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(9.2g,50mmol,1eq)与3，4-二氯苄溴(1～5eq)以及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约70mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC(PE:EA＝1:2)显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有新点产生，往反应液中加入150mL水，再加入200ml乙酸乙酯萃取分层，有机层再用200ml水洗涤。旋干有机层，得透明液体直接进行下一步反应。
第二步：1-(3,4-dichlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(3，4-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步得到的产物中加入约80ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时，搅拌过程中淡黄色粘稠的液体原料逐渐消失，并伴随有固体析出，TLC(PE:EA＝1:2)显示原料反应完全，过滤，滤饼用水洗涤，再50℃烘干得11.8克产物(1-(3，4-二氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)，两步总收率75％。
δH(DMSO,500MHz)，δ10.653(1H,s)，δ8.146(1H,s)，δ8.014(1H,s)，δ7.827(1H,s)，δ7.595-7.569(2H,m)，δ7.473(1H,s)，δ7.131-7.111(1H,d),δ5.689(2H,s).
1.17 1-(3,5-dinitrobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(3，5-二硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15056)的制备
第一步：(3,5-dinitrophenyl)methanol/3，5-二硝基苄醇的制备:。3，5-二硝基苯甲酸(12g,56.6mmol,1eq)溶于约100ml四氢呋喃中，降温至0℃后加入硼氢化钠(0.5～5eq)加毕，搅拌0.1-1小时，然后缓慢滴加三氟化硼.乙醚(0.1～6eq)加毕，逐渐升温至室温，室温下搅拌至难以搅拌，缓慢倒入冷稀盐酸水溶液中，乙酸乙酯萃取分层，有机层硅胶柱分离，得产物。
δH(DMSO,500MHz)δ8.718(1H,s)，δ8.579(2H,s)，δ5.796(1H,m)，δ4.763(2H,d).
第二步：1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene/3，5-二硝基苄氯的制备。3，5-二硝基苄醇(2.4g,12.12mmol,1eq)溶于二氯甲烷中，降温至0℃，加入三乙胺(2～8eq),缓慢滴加氯化亚砜(1～6eq)，滴加的过程中有白烟，加毕，逐渐升温至回流，回流2～3小时，TLC显示有新点生成，硅胶柱分离得产物。
第三步：Dimethyl1-(3,5-dinitrobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(3，5-二硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备:1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(1.28g,6.94mmol,1eq)与3，5-二硝基苄氯(1～5eq)及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约5mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯基本反应完全，且有一个极性较小的新点生成，但原点有黑色杂质点。乙酸乙酯与水萃取分层，有机层硅胶柱分离得到的产物直接进行下一步反应。
第四步：1-(3,5-dinitrobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(3，5-二硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备:往上一步制得的原料中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时，有大量灰色固体析出，TLC显示原料与产物点极性基本一致，过滤，滤饼40℃烘箱中烘干得产物(1-(3，5-二硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)。
δH(DMSO,500MHz)δ10.727(1H,s)，δ8.748(1H,s)，δ8.517(2H,s)，δ8.287(1H,s)，δ8.062(1H,s)，δ7.871(1H,s)，δ7.665(1H,s),δ5.908(2H,s).
1.18 1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/(1-(4-(甲磺酰基)苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15150)的制备
第一步：(4-(methylsulfonyl)phenyl)methanol/4-甲砜基苄醇的制备。对甲砜基苯甲酸(12g,60.3mmol,1eq)溶于约100ml四氢呋喃中，降温至0℃后加入硼氢化钠(0.5～5eq)加毕，缓慢滴加三氟化硼.乙醚(0.1～6eq)加毕，逐渐升温至室温，室温下搅拌过夜，TLC显示有一极性较小的新点生成，缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取分层，旋干有机层得产物。
δH(DMSO,500MHz)δ7.888-7.905(2H,d)，δ7.543-7.560(2H,d)，δ4.806(2H,s)，δ3.035(3H,s).
第二步：1-(chloromethyl)-4-(methylsulfonyl)benzene/4-甲砜基苄氯的制备。对甲砜基苄醇(11.16g,60mmol,1eq)溶于二氯甲烷中，降温至0℃，加入三乙胺(2～8eq)，缓慢滴加氯化亚砜(1～6eq)，滴加的过程中有白烟，加毕，逐渐升温至回流，回流2～3小时，有一个极性较小的新点生成，原料反应完全，将反应液倒入冷水中，萃取分层，有机层旋干直接进行下一步反应。
第三步：Dimethy1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/(1-(4-(甲磺酰基)苄基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯的制备。1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(9.2g,50mmol,1eq)与对甲砜基苄氯(1～5eq)及碳酸钾(0.2～5eq)溶于约50mlDMF中，30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC显示对甲砜基苄氯基本反应完全，降温至室温后，加入水与乙酸乙酯萃取分层，有机层旋去溶剂直接进行下一步反应。
第四步：1-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/(1-(4-(甲磺酰基)苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往上一步制得的原料中加入约50ml氨水，10～150℃搅拌2～24小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤，再用乙醇洗涤，50℃烘干得产物((1-(4-(甲磺酰基)苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)8g,四步总收率41％。
δH(DMSO,500MHz)δ10.666(1H,s)，δ8.156(1H,s)，δ8.032(1H,s)，δ7.868-7.885(2H,d)，δ7.838(1H,s)，δ7.527(1H,s)，δ7.337-7.354(2H,d),δ5.823(2H,s),δ3.178(3H,s).
1.19 1-(4-(4-chlorophenoxy)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15167)的制备
第一步：4-(4-chlorophenoxy)benzaldehyde/4-(4-氯苯氧基)苯甲醛的制备。对氟苯甲醛(18.6g,150mmol,1eq)与对氯苯酚(0.8～2eq)及碳酸钾(0.2～5eq)溶于100mlDMF中，50～120℃保温搅拌3～24小时，TLC显示原料与产物极性基本没有变化，冷却至室温，加入水与乙酸乙酯萃取分层，有机层再用稀的氢氧化钠水溶液洗涤，有机层硅胶柱分离得极性与对氟苯甲醛相近的点为产物，该产物直接进行下一步反应。
δH(CDCl3,500MHz)δ9.926(1H,s),δ7.864-7.847(2H,d),δ7.358-7.376(2H,d),δ7.013-7.065(4H,m).
第二步：(4-(4-chlorophenoxy)phenyl)methanol/(4-(4-氯苯氧基)苯基)甲醇的制备。4-(4-氯苯氧基)苯甲醛(11.6g,50mmol,1eq)溶于100mlTHF中，降温至0℃，分批加入氢化铝锂(0.5～3eq)加毕，逐渐升温至常温搅拌约3-4小时，TLC显示4-(4-氯酚)苯甲醛反应完全，且有一极性较大的点生成，加入10H2O.H2SO4淬灭反应，再加入适量的乙酸乙酯搅拌约半小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，旋干有机相得产物，直接进行下一步反应。
第三步：1-chloro-4-(4-(chloromethyl)phenoxy)benzene/1-氯-4(4-(氯甲基)苯氧基)苯的制备。(4-(4-氯苯氧基)苯基)甲醇(12g,51.3mmol,1eq)溶于100ml二氯甲烷中，降温至0℃，加入三乙胺(2～8eq)，然后缓慢滴加氯化亚砜(1～6eq)加毕升温至室温，室温搅拌2～3小时，TLC显示(4-(4-氯苯氧基)苯基)甲醇反应完毕并有一个新点生成，往反应液中加入水，萃取分层，旋干有机层得粗产物，直接用于下一步反应。
第四步：dimethyl1-(4-(4-chlorophenoxy)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylate/1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸甲酯的制备。1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(9.2g,50mmol,1eq)溶于60mlDMF中，然后加入1-氯-4(4-(氯甲基)苯氧基)苯(1～5eq)及碳酸钾(0.2～5eq),加毕。30～120℃保温搅拌3～24小时，TLC显示1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯反应完全且有新点生成，往反应液中加入100ml水与100ml乙酸乙酯，萃取分成，有机层硅胶柱分离得产物。
δH(CDCl3,500MHz)δ7.734(1H,s),δ7.287-7.305(2H,d),δ7.161-7.178(2H,d),δ6.920-6.912(4H,m),δ5.389(2H,s),δ3.920(3H,s),δ3.873(3H,s).
第五步：1-(4-(4-chlorophenoxy)benzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4，5-二甲酸甲酯(10g,25mmol,1eq)加入到60ml氨水中，10～150℃搅拌2～24小时，有白色固体生成，过滤，滤饼50℃烘干得产物(1-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)。δH(DMSO,500MHz)δ10.663(1H,s),δ8.130(1H,s),δ8.026(1H,s),δ7.834(1H,s),δ7.831(1H,s),δ7.400-7.589(2H,d),δ7.229-7.252(2H,d),δ6.982-7.016(4H,m),δ5.707(2H,s).
三、
式(III)
其中R3为4-甲基哌嗪基、4-硝基苯基、对甲苯基等
1.20 (1H-imidazole-4,5-diyl)bis((4-methylpiperazin-1-yl)methanone)/(1H-咪唑-4，5-二基)二((4-甲基哌嗪-1-基)甲酮)(IST15008)的制备
往1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(9.2g,50mmol,1eq)中加入约50ml乙醇以及对甲基哌嗪(2～6eq)，10～120℃搅拌2～24小时,有固体析出，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，然后用约50ml乙醇洗涤，50℃烘箱中烘干滤饼得产物((1H-咪唑-4，5-二基)二((4-甲基哌嗪-1-基)甲酮))。
δH(DMSO,500MHz)δ7.584(1H,s),δ3.026～3.046(8H,m),δ2.475～2.485(8H,m),δ2.211(6H,s)。
1.21 N4,N5-bis(4-nitrophenyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/N4,N5-二(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15009)的制备
往1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(6g,32.6mmol,1eq)中加入约40ml乙醇以及对硝基苯胺(2～6eq)，10～120℃搅拌2～24小时,有固体析出，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，然后用约50ml乙醇洗涤，50℃烘箱中烘干滤饼得产物(N4,N5-二(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)。
δH(DMSO,500MHz)δ9.057(1H,s),δ7.928-7.947(4H,d),δ6.588-6.606(4H,d)。
四、
式(IV)
其中R4为-H、正丁基等
1.22 5-butylpyrrolo[3,4-d]imidazole-4,6(1H,5H)-dione/5-丁基吡咯[3,4-d]咪唑-4,6(1H,5H)-二酮(IST15013)的制备
往1H-咪唑-4，5-二甲酸(7.8g,50mmol,1eq)中加入约40ml乙醇以及正丁胺(1～6eq)，10～120℃搅拌2～24小时,有固体析出，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，然后用约50ml乙醇洗涤，50℃烘箱中烘干滤饼得产物(5-丁基吡咯[3,4-d]咪唑-4,6(1H,5H)-二酮)。
δH(DMSO,500MHz)δ7.599(1H,s),δ2.793-2.823(2H,m)，δ1.502-1.517(2H,dm)，δ1.328-1.343(2H,m),δ0.859-0.888(3H,m).
1.23 pyrrolo[3,4-d]imidazole-4,6(1H,5H)-dione/吡咯[3,4-d]咪唑-4,6(1H,5H)-二酮(IST15015)的制备
往1H-咪唑-4，5-二甲酸(12g,77mmol,1eq)中加入约50ml氨水，10～120℃搅拌2～24小时,有固体析出，过滤，滤饼用100ml水洗涤，50℃烘箱中烘干滤饼得产物(吡咯[3,4-d]咪唑-4,6(1H,5H)-二酮)。
δH(DMSO,500MHz)δ7.599(1H,s).
五、
式(V)
其中R5为-CH3等
1.24 6-methylimidazo[4,5-e][1,3]diazepine-4,8(1H,5H)-dione/6-甲基咪唑[4,5-e][1,3]二氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮(IST15016)的制备
往1H-咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(3.68g,20mmol,1eq)中加入约50ml乙醇以及乙脒盐酸盐(1～6eq)，10～120℃搅拌2～24小时,有固体析出，过滤，滤饼用100ml水洗涤，50℃烘箱中烘干滤饼得产物(6-甲基咪唑[4,5-e][1,3]二氮杂卓-4,8(1H,5H)-二酮)3克，收率84％。
δH(DMSO,500MHz)δ8.961(1H,s)，δ8.585(1H,s)，δ7.625(1H,s)，δ2.119(2H,s).
六、
式(VI)
其中：R6为对氯苄基等芳香族苄基，或者乙基等脂肪族烷基链、R7为乙酰基、丙酰基等
1.25 N4,N5-diacetyl-1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/N4,N5-二乙酰基-1-(4-氯苄)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15151)的制备
第一步：1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1H-咪唑-4，5-二酰胺的制备。往1H咪唑-4，5-二甲酸二甲酯(8g,43mmol)中加入约50～100ml氨水，10-120℃搅拌2-24小时,有大量白色固体析出，过滤，滤饼用约50ml清水洗涤，再用约50ml乙醇洗涤，40℃烘箱中烘干产品得到产物。
δH(DMSO,500MHz)δ10.437(1H,s),δ9.043(2H,s)，δ7.769(1H,s),δ7.681(2H,s).
第二步：1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(5g,17.9mmol,1eq)与碳酸钾(1～6eq)溶于30ml醋酸酐中，升温至80～150℃原料完全溶解，保温搅拌2～18小时，冷却至室温，静置有灰色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤，50℃烘干的产物(N4,N5-二乙酰基-1-(4-氯苄)-1H-咪唑-4，5-二酰胺)3.3克。
δH(DMSO,500MHz)δ11.9546(1H,s)，δ10.249(1H,s)，δ8.271(1H,s)，δ7.404-7.421(2H,d)，δ7.206-7.223(2H,d)，δ5.516(2H,s)，δ2.361(3H,s),δ2.227(3H,s).
1.26 1-(4-chlorobenzyl)-N4,N5-dipropionyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/1-(4-氯苄基)-N4,N5-二丙酰基-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15152)的制备
1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺(5g,17.9mmol,1eq)与碳酸钾(1～6eq)溶于30ml丙酸酐中，升温至80～150℃原料完全溶解，保温搅拌2～18小时，冷却至室温，静置有灰色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤，50℃烘干得产物(1-(4-氯苄基)-N4,N5-二丙酰基-1H-咪唑-4，5-二酰胺)4克。
δH(CDCl3,500MHz)δ12.951(1H,s),δ10.062(1H,s)，δ7.628(1H,s)，δ7.314-7.331(2H,d)，δ7.143-7.160(2H,d)，δ5.674(2H,s)，δ2.937-2.980(2H,m),δ2.658-2.703(2H,m)，δ1.198-1.223(6H,m).
1.27 N4,N5-diacetyl-1-ethyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide/N4,N5-二乙酰基-1-乙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺(IST15165)的制备
1-乙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺(11g,60.43mmol,1eq)与碳酸钾(1～6eq)溶于30ml乙酸酐中，升温至80～150℃原料完全溶解，保温搅拌2～18小时，冷却至室温，静置有灰色固体析出，过滤，滤饼用清水洗涤，50℃烘干得产物(N4,N5-二乙酰基-1-乙基-1H-咪唑-4，5-二酰胺)4克。
δH(DMSO,500MHz)δ12.070(1H,s),δ10.208(1H,s),δ8.138(1H,S),δ4.279-4.293(2H,m),δ2.369(3H,s),δ2.313(3H,s),δ1.331-1.360(3H,m).
实施例2咪唑双酰胺衍生物对鸡柔嫩艾美耳球虫的抑制效果
1日龄快大黄羽肉鸡饲养于无球虫环境中，18日龄时镜检粪便中无球虫卵囊后分组进行试验。剔除瘦弱鸡或体重过大雏鸡，选择个体体重差异在20g以内的健康鸡，分成30组，每组试验鸡50只。第1、2组分别为不给药不攻虫对照组和感染球虫不给药对照组，第3～30组为添加不同种类咪唑双酰胺衍生物的试验组。试验分组当天按表1分别经饲料添加不同的待试药物，试验期间自由采食和饮水。除第1组外，各试验组每只试验鸡在试验开始24小时后经嗉囊灌服柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊2.5×105个。攻虫感染后第5天对各试验组进行血粪记分，攻虫感染后第7天结束试验。统计试验期间的相对增重率(％)，存活率(％)和血粪计分。
血粪记分：0分，无血便；1分，少于25％的粪便带血；2分，25-50％的粪便带血；3分，50-75％的粪便带血；4分，多于75％的粪便带血。
相对增重率(％)：试验开始及结束时分别称鸡只体重，计算平均增重和相对增重率。相对增重率＝(试验组平均增重/不感染不用药对照组平均增重)×100％。
死亡情况：记录各组死亡鸡数，剖检确定死因，算出存活率。存活率＝(试验组鸡只总数－试验期间因球虫感染死亡鸡数量)/试验组鸡只总数×100％。
试验结果显示，咪唑双酰胺的衍生物对柔嫩艾美耳球虫均有不同程度的抑制活性，综合存活率、血粪记分和相对增重率三个指标，在相同剂量(60ppm)下，IST15037，IST15043，IST15045，IST15051和IST15031抗球虫活性最强。
表1咪唑双酰胺衍生物对鸡柔嫩艾美耳球虫的抑制效果
实施例3不同剂量咪唑双酰胺衍生物对鸡柔嫩艾美耳球虫的抑制效果
1日龄快大黄羽肉鸡饲养于无球虫环境中，18日龄时镜检粪便中无球虫卵囊后分组进行试验。剔除瘦弱鸡或体重过大雏鸡，选择个体体重差异在20g以内的健康鸡，分成16组，每组试验鸡50只。第1、2组分别为不给药不攻虫对照组和感染球虫不给药对照组，第3～16添加不同种类和剂量的咪唑双酰胺衍生物的试验组。试验分组当天按表2分别经饲料添加不同的待试药物，试验期间自由采食。除第1组外，各试验组每只试验鸡在试验开始24小时后经嗉囊灌服柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊2.5×105个。攻虫感染后第5天对各试验组进行血粪记分，攻虫感染后第7天结束试验。统计试验期间的相对增重率(％)，存活率(％)和血粪计分(同实施例2)。
试验结果显示，咪唑双酰胺衍生物对鸡柔嫩艾美耳球虫的抑制活性呈明显的剂量效应，且高剂量对试验鸡的生产性能没有负面影响。
表2：不同剂量咪唑双酰胺衍生物对鸡柔嫩艾美耳球虫的抑制效果
实施例4：咪唑双酰胺衍生物对鸡堆型艾美耳球虫的抑制效果
1日龄快大黄羽肉鸡饲养于无球虫环境中，18日龄时镜检粪便中无球虫卵囊后分组进行试验。剔除瘦弱鸡或体重过大雏鸡，选择个体体重差异在20g以内的健康鸡，分成10组，每组试验鸡50只。第1、2组分别为不给药不攻虫对照组和感染球虫不给药对照组，第3～10组为添加不同种类咪唑双酰胺衍生物的试验组。试验分组当天按表3分别经饲料添加不同的待试药物，试验期间自由采食。除第1组外，各试验组每只试验鸡在试验开始24小时后经嗉囊灌服堆型艾美耳球虫孢子化卵囊4.0×105个。攻虫感染后第7天结束试验。统计试验期间的相对增重率(％)，存活率(％)和料肉比。试验结果显示，咪唑双酰胺的衍生物对堆型艾美耳球虫均有不同程度的抑制活性，综合存活率、相对增重率和料肉比三个指标，在相同剂量(60ppm)下，IST15037，IST15043，IST15045，IST15051和IST15031抗球虫活性最强，可达到与不给药不攻虫对照组相近的生产性能效果。
表3咪唑双酰胺衍生物对鸡堆型艾美耳球虫的抑制效果
实施例5：咪唑双酰胺衍生物对鸡毒害艾美耳球虫的抑制效果
1日龄快大黄羽肉鸡饲养于无球虫环境中，18日龄时镜检粪便中无球虫卵囊后分组进行试验。剔除瘦弱鸡或体重过大雏鸡，选择个体体重差异在20g以内的健康鸡，分成10组，每组试验鸡50只。第1、2组分别为不给药不攻虫对照组和感染球虫不给药对照组，第3～10组为添加不同种类咪唑双酰胺衍生物的试验组。试验分组当天按表4分别经饲料添加不同的待试药物，试验期间自由采食。除第1组外，各试验组每只试验鸡在试验开始24小时后经嗉囊灌服鸡毒害艾美耳球虫孢子化卵囊1.0×105个。攻虫感染后第5天对各试验组进行血粪记分，攻虫感染后第7天结束试验。统计试验期间的相对增重率(％)，存活率(％)和血粪计分(同实施例2)。
试验结果显示，咪唑双酰胺的衍生物对鸡毒害艾美耳球虫均有不同程度的抑制活性，综合存活率、血粪记分和相对增重率三个指标，在相同剂量(60ppm)下，IST15037，IST15043，IST15045，IST15051和IST15031抗球虫活性最强，与不给药不攻虫试验组的生产性能相近(表4)。
表4咪唑双酰胺衍生物对鸡毒害艾美耳球虫的抑制效果

Claims (9)

1.咪唑双酰胺衍生物，其为：1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺、1-(2-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺、1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺、1-(4-三氟甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺或1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺；
所述的1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的结构式为：
所述的1-(2-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的结构式为：
所述的1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的结构式为：
所述的1-(4-三氟甲基苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的结构式为：
所述的1-(2-氯-6-氟苄基)-1H-咪唑-4，5-二酰胺的结构式为：
2.权利要求1所述的咪唑双酰胺衍生物在制备抗球虫药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的球虫为柔嫩艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫或毒害艾美耳球虫。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的抗球虫药物为抗家禽球虫药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的家禽为鸡。
6.一种抗球虫药物，其特征在于，其含有有效量的作为活性成分的权利要求1所述的咪唑双酰胺衍生物。
7.根据权利要求6所述的抗球虫药物，其特征在于，所述的抗球虫药物为抗家禽球虫药物。
8.根据权利要求7所述的抗球虫药物，其特征在于，所述的家禽为鸡。
9.根据权利要求7所述的抗球虫药物，其特征在于，所述的球虫为柔嫩艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫或毒害艾美耳球虫。
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