CN1046704C - 碘化衍生物、其制备方法及其作为x光放射造影剂的应用 - Google Patents

碘化衍生物、其制备方法及其作为x光放射造影剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1046704C
CN1046704C CN95190925A CN95190925A CN1046704C CN 1046704 C CN1046704 C CN 1046704C CN 95190925 A CN95190925 A CN 95190925A CN 95190925 A CN95190925 A CN 95190925A CN 1046704 C CN1046704 C CN 1046704C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
different
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95190925A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1135749A (zh
Inventor
G·莱雷穆
D·梅耶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guerbet SA
Original Assignee
Guerbet SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guerbet SA filed Critical Guerbet SA
Publication of CN1135749A publication Critical patent/CN1135749A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1046704C publication Critical patent/CN1046704C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0442—Polymeric X-ray contrast-enhancing agent comprising a halogenated group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

式(Ⅰ)所示多碘代衍生物，式中A为芳族或脂族分子一部分;Za、Zb、Zc与Zd为Tz-Qz-Vz，其中Tz与Vz为O、COND或NDCO，D为H或C1-6烷基或羟基烷基，Qz为C1-6亚烷基或羟基亚烷基，或Vz如上所述，Qz和/或Tz不存在;Xa、Xb、Xc与Xd为式Ⅱ所示相同或不同基团，式中Ar与Ar’为带有一个或二个酰胺基团的被可视需要被羟基化烷基取代的四碘代苯基，T、Q与V如Tz、Qz和Vz之一定义，或X如式Ⅱ’所示，其中Ap与A’p如式Ⅱ定义，T、Q、V如Tz、Qz、Vz定义。该产物适用作X-射线造影剂。

Description

碘化衍生物、其制备方法及其作为 X光放射造影剂的应用
本发明涉及X-光放射造影剂。
由于具有至少12个三碘代苯环而使其分子量较高，这些分子的脉管停留时间明显地比目前被用于疹断的造影剂如碘海醇或iobitridol要长并且与由碘化环被接枝于聚合物之上得到的组合物的脉管停留时间相比或多或少相似，已知这类组合物由于在同一样品中存在不同分子量而存在缺陷。因此，业已观察到，于大鼠静脉内注射本发明产物或含有同样剂量碘的市售造影剂5分钟后，新化合物的血碘浓度至少高出3倍。
然而，这些新型化合物水溶液的粘度与其以常规剂量经静脉向人体给药的方式相适应，由此使其渗透压度增大。
本发明化合物具有下列通式：
Figure C9519092500071
式中
Za、Zb、Zc与Zd可以相同或不同，代表Tz-Qz-Vz，其中Tz与A相连；Tz与Vz相同或不同，代表O、COND或NDCO,D代表H或C1-6烷基、羟烷基或多羟基烷基，Qz代表C1-6、优选C1-4亚烷基、羟基亚烷基或多羟基亚烷基；或Qz和/或Tz不存在；Xa、Xb、Xc与Xd可以相同或不同，代表并且·T1、T’1、V1与V’1可以相同或不同，代表COND’或ND’-CO,D’代表H或C1-6烷基，可视需要带有一个或多个OH；·Q1与Q’1可以相同或不同，代表C1-6、优选C1-4亚烷基，可视需要带有一个或多个OH基；·Ar与A’r可以相同或不同，具有
式Ⅲ或式Ⅳ
Figure C9519092500082
式Ⅲ中，R为COOH,R’为CONR’1R’2或N(R’1)-CO-R’2,R’1与R’2为H或C1-8烷基、羟烷基或多羟基烷基、在它们之间含有4个以上OH；或者其中可以相同或不同的R与R’为CO-NR’1R’2或N(R’1)-CO-R’2,R’1与R’2为H或C1-8烷基、羟烷基或多羟基烷基，R与R’在它们之间含6个以上OH或者，更好地，8个以上OH并且以10个OH为佳；式Ⅳ中，R”为CO-NR’1R’2或N(R’1)-CO-R’2,R’1与R’2为C1-8羟烷基或多羟基烷基，在它们之间含有8个以上OH并且以10个以上OH为佳；-或者式Ⅴ或式Ⅵ
式Ⅴ中，R与R’可以相同或不同，分别为T2-Q2-V2-Ar2与T’2-Q’2-V’2-Ar’2,T2、T’2、Q2、Q’2、V2与V’2分别如T1、Q1和V1基团其中之一所定义，Ar2与Ar’2如式Ⅲ或Ⅳ所限定；式Ⅵ中，R”为T2-Q2 V2-Ar2，如式Ⅴ给出的定义之一所述；
-A为脂族或芳族分子中的生物配伍性部分，可视需要含有一个或多个尤其是选自氧、氮的杂原子以及卤原子特别是碘，该部分的分子量小于2000，其结构有如Za、Zb、Zc与Zd四个基团与其连接形成酰胺或醚基。
脂族部分意味着其中在数个原子上具有自由键的环状或非环状部分。
在本发明的A(Tz)部分中，可提及的有：
甲烷的四元衍生物如：
由J.Chem.soc.1638(1922)所述四元酸化合物制备的-C(CH2CONH)4-；
-C(CH2O(CH2)2CONH)4-，由US.2401607所述的相应的酸制成；
-C(CH2O)4-，衍生自四(羟甲基)甲烷，
C(CH2NHCO)4-衍生自J.Chem.Soc,1588-1595(1938)所述的四胺，
或者作为1,2,3,4-丁烷四甲酸、三亚乙基四胺、亚乙基二胺四乙酸与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N’,N”,N”’-四乙酸的衍生物的四羧基酰胺基。
芳族部分包括一个或多个苯环与视需要而存在的可被直接地或通过官能团如醚或酰胺基连接于苯环上的C1-4烷基，其中自由键可以或不是处在环上。
由其衍生的A(Tz)部分，可被提及的有：
-Angew,Chem.Int.Ed.25,1097(1986)中所述的四(羧苯基)甲烷的四酰胺基衍生物、J、Amer,Chem.Soc.,80,2322(1958)所述的苯-1,2,4,5-四甲酸的四胺基衍生物与Ep-A-0501875所述六碘代衍生物及其碘代衍生物的四酰胺基衍生物，Chem.Ber.,109,2389(1976)中所述四(氨基苯基)甲烷的四酰胺基衍生物或Angew,Chem.Int.Ed.,25,1097(1986)所述的四(氨甲基苯基)甲烷的四酰胺基衍生物。
A还可以含有杂原子，如分子与生物化学寄生物学59,201-210(1993)中所述的芳香酰胺那样，例如下式所示的草酸、丙二酸与琥珀酸衍生物，它可以通过使脂族酰二氯与氨基苯二甲酸反应来制备，在其苯环上被碘化的同系物情况下，优选直接通过草酰氯、丙二酰氯或琥珀酰氯与例如5-氨基-2,4,6-三碘代间苯二甲酰二氯反应制备酰四氯。
Figure C9519092500111
本发明的主题还包括式Ⅰ所示酸的药物可接受的盐。
烷基可以呈直链或支链
决定分子亲水性的基团R’1与R’2有利地被羟基化并且最好在它们之间含有至少6个羟基。
优选其中T与V取代基为酰胺基并且最好是芳族仲酰胺基的化合物；由于后一种的紧密性，优选其中Q取代基为C1-2亚烷基的化合物。
优选的脂族基团A为甲烷的四元衍生物，而优选的芳基则为四羧基苯基甲烷的衍生物，它们可以被或未被碘取代。
更易于得到的是其中A的四个取代基相同并且最好是其中与Z键合的三碘代苯基的两个取代基同样相同的分子。
其中Ar与Ar’如式Ⅴ与Ⅵ所示的化合物在血管腔隙中停留的时间比其中Ar与Ar’如式Ⅲ与Ⅳ所示的同系物要长，所以应根据所需的诊断资料加以选择。
下式所示化合物由于其分子结构特性(体积、密度、疏水与亲水区域分布)及其生物配伍性(溶解性、毒性)特别适用作用于观察血管腔隙和观察适合于检查的碘剂量的血库造影剂。式中R代表CONR’1R’2，或者
Figure C9519092500122
式Ⅰ化合物的制备方法属于本发明的另一主题。这些化合物可以通过在第一阶段使带有适宜官能团的A部分与下式所示三碘代苯基衍生物反应以便使T1-Q1-V1-Ar和T’1-Q’1-V’1-Ar’取代基在它们相同的时候同时通过后续阶段或者依次被连接在所得到的产物上而得到：
Figure C9519092500123
式中Tβ、T’β和Z’为反应性官能团，它们是式Ⅰ中T、T’与Z的前体。
所以，优选地，首先制备下式所示带有Z基团前体的化合物Ⅶ
Figure C9519092500131
式中T、Q、V与Ar基团如式Ⅰ所述，Z’作为Z的反应性前体，可以是是COOH、COCl、NDH或OH，或者Z’为Tz’-Qz-Vz,Tz’为Tz的前体基团，随后使化合物Ⅶ与带有4个反应性基团的A反应，这些基团依据有待获得的Tz与Z’的特性选自：COOH、COCl、NDH、Cl、Br或磺酸酯，或者与A-Tz-Qz-Vz’反应，Vz’为Vz的前体基团，在这些反应期间，可视需要保护羟基。
在这两种情况下，制备过程由常规方法组成：由羟酸与胺形成酰胺基或者由酚与卤化物或磺酸酯形成醚基，由于羧酸与酰氯的反应活性低，所以当两个相邻碳原子带有碘原子时的苯环上有氨基与羟基取代基。
更具体地，本发明方法包括：
1)使式Ⅷ化合物
Figure C9519092500132
或 依据待制备的式Ⅰ所示化合物中Ar与Ar’的性质进行选择，Rα’,Rα与Rα”可以为COCl或NH2,W为选自ND’H、COCl与OH的基团V的前体基团，与下列物质反应当Rα为COCl时，与氨基醇HNR1’R2’例如在非质子传递溶剂中并且优选在能够固定被释放出的盐酸的碱存在下反应或当Rα为NH2时，在常规条件下与R2’COCl或R2’COOH在偶联剂如在肽化学中使用的种类存在下反应，R2’的羟基在该酰胺化反应过程中视需要而保护，必要时，随后例如借助R1’Cl将所得到的仲酰胺烷基化；
2)在下列情况下：使所得到的产物与Tα-Q-Vα反应，其中Tα、Vα为T、T’与V、V’基团的前体基团，Q可以是Q1、Q’2、Q1’或Q2’,Tα与Q基团中的OH基可视需要保护以便形成Tα-Q-V-Ar：
-在酰胺化反应期间，当W与Vα二者之一为COCl，而另一者为ND’H时，
或者当W为OH,Vα为Cl,Br或磺酸盐，在常规醚化反应过程中，在强碱存在下，于极性溶剂中；
3)以及，当式Ⅰ中的Ar与Ar’如式Ⅴ或Ⅵ所示，上述步骤中获得的一个或二种Tα-Q-V-Ar产物与下式化合物反应
Figure C9519092500141
或 随后由步骤2中限定的Tα-Q-Vα得到的产物与下式化合物反应
Figure C9519092500151
式中Tβ与T’β相同或不同，为T1与T1’的前体基团，也就是说，通过与W和W’反应这些基团将形成T1与T1’,Z’为可以与位于A上的适宜基团形成Za、Zb、Zc与Zd的基
4)或者当式Ⅰ中的Ar与Ar’如式Ⅲ或Ⅳ所示时，一种或二种Tα-Q-Vα-Ar产物与化合物Ⅺ反应
5)最后，一种或多种这类基团与A(Z”a)(Z”b)(Z”c)(Z”d)反应，Z”基团可以是相同或不同的反应性基团，被选用于与Z’基形成酰胺或醚键，这些反应依据化合物Ⅰ的性质可以是醚化或酰胺化反应，这些阶段、尤其是阶段1与2的顺序可以颠倒。
W还可以代表Tα-Q-V，在此情况下，阶段2与阶段3的一部分不再进行，可以理解的是预先通过Tα-Q-Vα与带有适宜的COOH、OH或HD’N基团的三或四碘代苯基衍生物之间的反应制备化合物Ⅷ与Ⅸ。
当Z’为W时，在与A最后偶联之前，可以被改性处理以便得到Z的前体。
当R为COOH时，可以将其保护成为酯例如甲酯，该酯可以在最后步骤中水解，随后可以使其成盐。
带有适宜的羧酸、胺或酚官能团的三碘代或四碘代苯基是已知的或者可以通过常规反应制备。例如，GB782 313中所述的5-氨基三碘代间苯二甲酸与3,5-二氨基三碘代苯甲酸由相应的氨基酸经ICl碘代反应形成；三碘代-1,3,5-苯三酸可以通过二氮化，氰化与水解5-氨基三碘代间苯二甲酸制得，Chem.Abs.69,86643-6中所述的5-羟基三碘代间苯二甲酸可以通过这一商品酸的碘化制备。
这些化合物的酰氯通常可以通过与亚硫酰氯视需要而定是否在中性溶剂如氯代烃或芳烃中反应而制成。
制备CONR’1R’2基团所需的氨基醇属已知内容并且可以通过类似方法得到。作为优选的其中R’1与R’2分别含至少一个羟基的化合物，其中：-R’1=CH2(CHOH)4-CH2OH,R’2=CH2-(CHOH)4-CH2OH或CH2-CHOH-CH2OH或CH2-CH2OH，它们可以从市场上购得
R’1=CH(CH2OH)-(CHOH)3-CH2OH,R’2=-CH2-CHOH-CH2OH,EP-A-558,395所述R’1=R’2=CH2-(CHOH)3-CH2OH,J.org.Chem.35(2),464-7(1970)
-R’1=R’2=CH2-(CHOH)2-CH2OH,US4661646。
其它氨基醇可以通过用适宜醇的卤代或磺化衍生物双取代苄胺，随后使所得到的化合物发生脱苄基反应，尤其是通过与H2反应而制得。同样可以使羟基化醛如糖类与伯胺基醇反应并且通过与H2反应还原所得到的亚胺以便获得例如其中基团定义如下的化合物R’1=CH(CH2OH)-CHOH-CH2OH,R’2-CH2-CHOHCH2OH或CH2-(CHOH)2-CH2OH或R’1=CH2-(CHOH)3-CH2OH R’2=CH2-CHOH-CH2OH或CH2-(CHOH)2-CH2OH
当碘代苯环带有2个酰氯或胺基时，可以通过在第一次偶联过程中依次使有待偶联到环上的两个链发生反应制备不对称化合物，该环带有被限制在化学计量当量的链。
脱水剂可被用于通过酸与适宜的胺直接反应来制备酰胺，可被提及的有：1-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢醌、1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺或N,N’-环己基碳化二亚胺，视需要而定还可以选用羟基苯并三唑或其它肽化学已知的试剂。
本发明还涉及其中含有至少一种作为辐射吸收化合物的本发明化合物的X-射线造射剂。
呈适宜的药物形式的产物可被口服、直肠或包括静脉内、动脉内、支气管内或蛛网膜内途径在内的非肠道给药；可以选用常用于该领域的赋形剂与已知的PH或渗透压度调节添加剂和用于减小碘化衍生物已知副作用的添加剂组合在一起。
对于非肠道、尤其是血管内给药来说，优选每100毫升含有5-40克与芳环连接的碘、PH约为7的水溶剂。依据诊断检查的种类，对患者施用5-250毫升溶液。
A-制备式Ⅷ所示化合物C1，其中W=Tα-Q-V=H2N-CH2-CO-NHRα=R′α=CO-N(CH2-(CHOH)4-CH2OH)2
Figure C9519092500181
采用US4283381所述的操作条件，该化合物的产率为85％。
Figure C9519092500182
将208克上述酰二氯、416克工业胺和100毫升三乙胺溶于2升N甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺并且将该溶液在70℃下保留24小时。分离所形成的沉淀，减压蒸除溶剂。残余物被溶于PH=3的极少量水中，通过阳离子交换树脂(1.5升，AmberliteIRN77，呈酸形式，Rhom &Hass制造)，以便脱除杂质。
将33.2毫升水合肼加至如此获得的肼于1.4升水中的溶液并且在80℃将混合物保持3小时。于室温下通过添加53毫升10N盐酸水溶液将其酸化，分离出所形成的沉淀。
残余溶液通过含有约1升碱性AmberliteIRA67的离交换树脂柱，随后通过含150毫升呈酸形式的AmberliteIRC50柱，然后被接枝到4升Amberlite200C上，在此用NH4OH水溶液洗脱预期产物。
减压浓缩洗脱液，产率70％。
HPLC色谱：LiCroSphereC18；5μm柱(Merck)-h=25cm；d=4毫米。
洗脱剂*：5/95CH3CN/0.05MP.I.C.B8(Waters)；
流速1毫升/分钟
异构体停留时间：约8分钟
*：P.I.C.B8：辛磺酸/MeOH/乙酸钙/水组合物。
B-制备式Ⅶ所示化合物C2，其中
Figure C9519092500201
T1-Q1-V1=T1-Q’1-V’1=CO-NH-CH2-CONH
Z’=H2N-CH2-CONH
将A-1所述59克酰二氯、200克A中获得的伯胺Ⅷ、29.5毫升三丁胺与400毫升N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺形成的溶液在70℃保持24小时。减压脱除溶剂并且将残余物在3千克硅烷化硅石RP2(Merck,GER)上(用水洗脱)或在4千克吸附剂XAD1600(Rohm & Haas)上(用CH3OH/H2O混合物洗脱)色谱提纯。
以产率为50％得到的产物如上所述经水合肼处理后得到预期的化合物(产率45％)。
在以1毫升/分钟的流速通过1.6×60(cm)的superdex30硅胶柱(Pharmacia制造)(处于PH=7.2、含有0.1M NaCl、0.05M NaH2PO4和0.01M NaH3的缓冲液中)的过滤期间，该化合物的洗脱体积为102毫升，250微升缓冲液中含有注射样品1毫克。
HPLC色谱：SymmetryC18；5微米柱(Waters)-h=25厘米；d=4.6毫米。
洗脱液：CH3CN/0.01m含水KH2PO4(15/85)(不存在CH3CN达5分钟)；流速1毫升/分钟异构体停留时间；约18分钟。C-制备式Ⅶ所示的化合物C3，其中
将5.65克阶段A-1的酰二氯、48克B获得的伯胺Ⅶ、3毫升三丁胺与100毫升N-甲基吡咯烷酮在70℃下保持24小时。按照B提纯，用水合肼处理含有7个碘代苯环的衍生物以便得到伯胺粗品。后者通过流经呈酸与碱形式的离子交换树脂以制备B的方式被纯化，视需要而定随后可以借助新星型Minisette滤器装置(Filtron(USA)制造，具有其截断界限为10Kdaltons的膜)进行超滤，所需产物进入滤液。产率：65％。
在与制备B相同的操作条件下，该产物的洗脱体积为91毫升，而在Superclex75柱上则为111毫升。HPLC色谱：SymmtryC18；5微米柱(Waters)-h=25厘米；d=4.6毫米。
洗脱剂：CH3CN/0.01M含水KH2PO4(15/85)(不存在CH3CN达5分钟)；流速1毫升1/分钟。
异构体停留时间：约23分钟D制备式Ⅷ所示化合物C4，其中W=Tα-O-V=H2N-CH2-CONHRα=COOH
Figure C9519092500221
1)将239克制备A 1所述的酰二氯、83克Aldrich制造的HN(CH2CH2OH)-CH2-(CHOH)4-CH2OH与39毫升三乙胺溶于1升N,N-二甲基乙酰胺，室温下经过24小时后，将300毫升水导入在45℃被静置48小时的混合物中以便水解残余的酰氯。随后减压蒸除溶剂，通过流经含有500毫升AmberliteIRN77的柱与含有3克Merck制造的硅烷化硅石RP2的柱如上所述进行提纯。
单胺产率为40％。
2)用水合肼处理该化合物并且通过流经酸与碱性离子交换树脂按照制备A提纯，产率70％。
E-制备式Ⅶ所示的化合物C5，其中
T1-Q1-V1=T1-Q’1-V’1=CO-NH-CH2-CONH
Z’=H2N-CH2-CONH
Figure C9519092500222
操作条件与制备B所述相似，产率为30％。
在Superdex30上于上述条件下的洗脱体积为92毫升。
实施例1
式Ⅰ所式的化合物1，其中        Za=Zb=Zc=Zd=CO-NH-CH2-CO-NH
将15.3克制备B获得的化合物、0.486克四(羧基苯基)甲烷、0.768克1-羟基苯并三唑、1.09克1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺与1毫升三乙胺于100毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液升温至40℃，保持6小时后，减压蒸除溶剂。将残余物溶于极少量水中并且用Filtron(USA)生产的新星型Minisette过滤装置(带有截留界限为5kdalton的聚醚砜膜)超滤。产率为95％。
按照上述相同凝胶过滤条件确定的该化合物洗脱体积为49毫升(Superdex30)。
实施例2
式Ⅰ所示的化合物2，其中
Figure C9519092500241
Za=Zb=Zc=Zd=CC-NH-CH2CO-NH
Figure C9519092500243
C中制备的化合物与四(羧基苯基)甲烷在与上述实施例相似的操作条件下反应，不同的是，采用截留界限为10Kdalton的膜进行超滤。
产率为90％的式Ⅰ所示化合物在上述条件下经凝胶过滤(Superdex75)的洗脱体积为85毫升。
实施例3
式Ⅰ所示的化合物，其中
Figure C9519092500251
Za=Zb=Zc=Zd=CO-NH-CH2-CO-NH
Figure C9519092500252
将20克制备E得到的化合物Ⅷ、0.89克四(羧基苯基)甲烷，1.41克1-羟基苯并三唑、2克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺与1.5毫升三乙胺溶于200毫升二甲基甲酰胺，在40℃下保持6小时。脱除溶剂后，残余物被溶于水，采用截留界限为3Kdalton的膜进行超滤。
通过添加浓Hcl沉淀最终产物。产率87％。
在上述凝胶过滤条件下确定的洗脱体积为49毫升(Sperdex30)。
实施例4
制备处于二甲基乙酰胺中的化合物1和2。
将0.012摩尔化合物C2或C3以25克/100毫升的比例在约20-60℃缓慢地溶于二甲基乙酰胺中。随后在室温下加入0.0025摩尔四(羧基苯基)甲烷、0.014摩尔N,N’-二环己基碳化二亚胺、0.014摩尔1-羟基苯并三唑和0.015摩尔三乙胺。搅拌24小时后，加入5体积水，如上所述进行超滤，得到产率为55％呈白色粉末状预期产物。
借助空间排阻色谱(SEC)于串联设置的4个柱(Shodex(JP)制造，参考号Ohpak SB-8.HQ，直径=8毫米，长度=30厘米，含有聚羟基甲基丙烯酸酯凝胶：SB-804，排阻限=106道尔顿，出芽短梗孢糖标准)+SB-803(105)+SB-802-5(104)+SB-802-5)表征这些化合物。洗脱剂为0.16M NaCl水溶液与乙腈(70/30 V/V)混合物；流速0.8毫升/分钟；温度30℃。
化合物1的停留时间tR=34.3分，起始化合物C2的tR=38.7分。化合物2的tR=31.8分，化合物C3的tR=36.5分。

Claims (13)

1．下式所示化合物及其与药物可接受的碱所形成的盐式中 Za、Zb、Zc与Zd可以相同或不同，代表Tz-Qz-Vz，其中Tz与Vz相同或不同，代表O、COND或NDCO,D代表H或C1-6烷基、羟烷基或多羟基烷基，Qz代表C1-6亚烷基、羟基亚烷基或多羟基亚烷基；或Qz和/或Tz不存在；
Xa、Xb、Xc与Xd可以相同或不同，代表并且
Figure C9519092500022
T1、T’1、V1与V’1可以相同或不同，代表COND’或ND’-CO,D’代表H或C1-6烷基，可视需要带有一个或多个OH基：
Q1与Q’1可以相同或不同，代表C1-6亚烷基，可视需要带有一个或多个OH基；
Ar与A’r可以相同或不同，具有式Ⅲ或式Ⅳ
Figure C9519092500031
式Ⅲ中，R为COOH,R’为CONR’1R’2或N(R’1)-CO-R’2,R’1与R’2为H或C1-8烷基、羟烷基或多羟基烷基、在它们之间含有4个以上OH基；或者其中可以相同或不同的R与R’为CO-NR’1R’2或N(R’1)-CO-R’2,R’1与R’2为H或C1-8烷基、羟烷基或多羟基烷基，R与R’在它们之间含6个以上OH基，式Ⅳ中， R”为CO-NR’1R’2或N(R’1)-CO-R’2,R’1与R’2为C1-8羟烷基或多羟基烷基，在它们之间含有8个以上OH基；
或者式Ⅴ或式Ⅵ
Figure C9519092500032
式中，R与R’可以相同或不同，分别为T2-Q2 V2 Ar2与T’2-Q’2-V’2-Ar’2,T2、T’2、Q2、Q’2、V2与V’2分别如T1、Q1和V1基团其中之一所定义，Ar2与Ar’2如式Ⅲ或Ⅳ所限定；式Ⅵ中，R”为T2-Q2-V2-Ar2，如式Ⅴ给出的定义之一所述；
A为脂族或芳族分子中的生物配伍性部分，该部分的分子量小于2000，其4个自由键可以与Za、Zb、Zc与Zd形成酰胺或醚基。
2．按照权利要求1的化合物，其特征在于A的4个取代基是相同的。
3．按照权利要求1或2的化合物，其特征在于R’1与R’2被羟基化并且在它们之间含有8个以上OH基。
4．按照权利要求1或2的化合物，其特征在于R’1与R’2被羟基化并且在它们之间含有10个以上OH基。
5．按照权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于T与V基团为CO-NH或NH-CO基。
6．按照上述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于T与V基团为CO-NH或NH-CO,Q基团为C1-2亚烷基。
7．按照上述任一项权利要求所述的化合物，其特征在于A为由四苯基甲烷衍生的芳族部分。
8．按照权利要求1-6的化合物，其特征在于A为四(羧基苯基)甲烷部分。
9．按照权利要求2-5的化合物，其特征在于A(Tz)4如下式所示
Figure C9519092500041
式中n=0,1或2，其中苯基可视需要被碘代。
10．按照上述任一项权利要求的化合物，其特征在于Ar与Ar’如下式所示
11．按照上述任一项权利要求的化合物，其特征在于Ar与Ar’如下式所示
Figure C9519092500052
式中n=1或2。
12．式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括使带有可以是COOH、COCl、NDH、卤素或磺酸盐的4个反应性基团的A部分与下列物质反应-与下式所示化合物反应
Figure C9519092500061
式中Tβ、Tβ’与Z’为反应官能团，它们是式Ⅰ中T1、T’1与Z基团的前体，在此情况下，T1-Q1-V1-Ar与T’1-Q’1V’1-A’r取代基随后直接地或经过后续步骤与所得到的产物相连，
或者与下式所示化合物反应
Figure C9519092500062
式中T、Q、V与Ar基团如权利要求1中式Ⅰ所限定，Z’代表Z基团前体，Z可以是COOH、COCl、NDN、OH或T’z-Qz Vz,T’z为Tz前体基。
13．X-射线辐射造影剂组合物，其中含有有效量权利要求1-11中任一项的化合物与药物可接受的赋形剂。
CN95190925A 1994-09-22 1995-09-20 碘化衍生物、其制备方法及其作为x光放射造影剂的应用 Expired - Fee Related CN1046704C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR94/11326 1994-09-22
FR9411326 1994-09-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1135749A CN1135749A (zh) 1996-11-13
CN1046704C true CN1046704C (zh) 1999-11-24

Family

ID=9467178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95190925A Expired - Fee Related CN1046704C (zh) 1994-09-22 1995-09-20 碘化衍生物、其制备方法及其作为x光放射造影剂的应用

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5709846A (zh)
EP (1) EP0730573B1 (zh)
JP (1) JPH09505833A (zh)
CN (1) CN1046704C (zh)
AT (1) ATE181729T1 (zh)
AU (1) AU3524295A (zh)
BR (1) BR9506372A (zh)
CA (1) CA2174870A1 (zh)
DE (1) DE69510527T2 (zh)
ES (1) ES2135764T3 (zh)
FI (1) FI962142A0 (zh)
NO (1) NO962057L (zh)
PL (1) PL314490A1 (zh)
WO (1) WO1996009281A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2135086T3 (es) * 1994-09-22 1999-10-16 Guerbet Sa Compuestos poliyodados, su preparacion, y su aplicacion en radiologia.
CA2478924A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Qlt Inc. Cancer associated araf1 protein kinase and its uses
US20060292077A1 (en) * 2005-03-18 2006-12-28 Zhao Jonathon Z Dendritic and star-shaped contrast agents for medical devices and bioabsorbable radiopaque bulk material and method for producing same
US20070048803A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Lee Peter P Immune profiling of lymph nodes associated with cancer
US10918742B2 (en) 2016-03-25 2021-02-16 Nanoprobes, Inc. Iodine-based particles

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065553A (en) * 1974-05-31 1977-12-27 Laboratoires Andre Guerbet X-Ray contrast media

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2635327B1 (fr) * 1988-08-10 1990-11-16 Guerbet Sa Polymeres iodes, a squelette dextrane, leurs procedes de preparation et leurs applications comme produits de contraste
DE4111914A1 (de) * 1991-04-12 1992-10-15 Peter Neuenschwander Werkstoff
JPH07506085A (ja) * 1991-12-04 1995-07-06 ゲルベ　エス．アー． 新規なヨード含有ポリアミン系巨大分子化合物，その調製法，およびその造影剤としての応用
FR2703055B1 (fr) * 1993-03-22 1995-07-07 Guerbet Sa Nouveaux composés polyiodés, leur préparation et leur utilisation en tant que produits de contraste pour la radiologie .
IT1264690B1 (it) * 1993-07-08 1996-10-04 Bracco Spa Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065553A (en) * 1974-05-31 1977-12-27 Laboratoires Andre Guerbet X-Ray contrast media

Also Published As

Publication number Publication date
BR9506372A (pt) 1997-09-16
WO1996009281A1 (fr) 1996-03-28
AU3524295A (en) 1996-04-09
CN1135749A (zh) 1996-11-13
DE69510527T2 (de) 2000-01-27
DE69510527D1 (de) 1999-08-05
EP0730573A1 (fr) 1996-09-11
CA2174870A1 (fr) 1996-03-28
FI962142A (fi) 1996-05-21
JPH09505833A (ja) 1997-06-10
ATE181729T1 (de) 1999-07-15
NO962057L (no) 1996-07-19
NO962057D0 (no) 1996-05-21
PL314490A1 (en) 1996-09-16
EP0730573B1 (fr) 1999-06-30
ES2135764T3 (es) 1999-11-01
FI962142A0 (fi) 1996-05-21
US5709846A (en) 1998-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5866100A (en) Compositions for imaging of the gastrointestinal tract
CN1056162C (zh) 聚胺化的配位体及其金属配合物
AU637435B2 (en) X-ray contrast material for gastrointestinal tract
KR100473240B1 (ko) 치환된폴리아미노카르복시산마크로사이클의금속킬레이트및영상진단에사용되는이의용도
JPS6355509B2 (zh)
EP1989179A1 (en) Contrast agents
CN1046704C (zh) 碘化衍生物、其制备方法及其作为x光放射造影剂的应用
US5886169A (en) Iodinated polymers, processes for preparing them and their applications as contrast media
AU614180B2 (en) Iodinated polymers with dextran skeleton, processes for their preparation and their uses as contrast products
JP2012514622A (ja) 造影製剤組成物
CN1189778A (zh) 多氨基氧化物的金属配合物及其在诊断成像中的应用
JPH03173858A (ja) ５―ヒドロキシアセトアミド―２，４，６―トリヨード―イソフタル酸―（２，３―ジヒドロキシ―ｎ―メチル―プロピル）―（２―ヒドロキシ―エチル）―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤
JP3249112B2 (ja) 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物
US5851511A (en) Polyiodo compounds, their preparation and their use in X-ray radiology
EP2788334A1 (en) Labeled alginate conjugates for molecular imaging applications
WO2010133180A1 (zh) 一种多碘苯环化合物及其制备方法和应用
GB2457358A (en) X-Ray contrast agents comprising three iodinated phenyl groups
SK121797A3 (en) Radiographic contrasting agent for computerised tomography and urography
WO2009005365A1 (en) Contrast agents
FR2684678A1 (fr) Nouveau compose macromoleculaire polyamine iode, son procede de preparation et son utilisation comme agent de contraste.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee