CN104666279A

CN104666279A - 载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN104666279A
Application number: CN201310626843.8A
Authority: CN
Inventors: 罗华菲; 王浩; 候惠民; 武余波; 陈纯
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Current assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Priority date: 2013-11-28
Filing date: 2013-11-28
Publication date: 2015-06-03

Abstract

本发明公开了一种载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法，所述载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂，由上述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统、复合在所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统一侧的背衬层、复合在载药的三维网状立体构型的透皮给药系统另一侧的防粘层构成，活性药物包括盐酸奥昔布宁或其酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐，以及碱基形式，本发明载药量大大增加，不仅能够提高载药量又抑制药物析晶，而且有序均匀地将药物分散在透皮给药系统中，实施稳定释放。能够有效实现药物较长时间的持续透皮，维持恒定的血药浓度，且制剂透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效的特点。

Description

载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以纳米多孔二氧化硅为载体的包含奥昔布宁药物的三维网状立体透皮给药系统及其制备方法。

背景技术

透皮给药制剂，为一种活性药物通过皮肤吸收进入全身血液循环而发生治疗作用的缓控释制剂，透皮给药制剂由活性成分和载体构成，其透皮性能的优劣，除了活性成分的性能外，主要决定于用于负载活性成分的载体。

治疗膀胱过动症活性药物，如盐酸奥昔布宁及其碱基形式，作为第三代治疗膀胱过动症的尿失禁首选药物，兼具抗胆碱和抗平滑肌痉挛作用，适用于治疗各种尿急、尿频、尿失禁、遗尿等。

奥昔布宁口服经肝脏迅速代谢，生物利用度仅6%，且伴随口干、口涩、便秘、视力模糊等副作用，因此，患者依从性较差。

目前，常规的透皮给药制剂的载体，如专利CN1269717A、CN101229144A中公开的压敏胶基质的透皮给药系统，均存在统载药量不高、药物容易析出结晶影响透皮吸收效能、压敏胶体系黏附性能不够理想、压敏胶体系易老化、药物稳定性差等缺陷的缺陷，难以满足临床的需要。中国专利CN1134254C公开了一种以含铵基的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物为基质的含奥昔布宁的贴膏型透皮制剂，但采用封闭的贴膏剂形式长时间用药，贴剂面积大，皮肤耐受性较差，同时药物容易在压敏胶中析出；中国专利CN101455650A公开了同样以疏水性压敏胶为基质的盐酸奥昔布宁贴剂，但制备时需要少量水溶解药物，与疏水的压敏胶基质相容性不好，不易混合均匀。

发明内容

本发明的目的是公开一种载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明首先涉及一种载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，包括如下重量百分比的组分：

活性药物 1%～40%

纳米多孔二氧化硅 1%～69%

分散剂 30%～98%

优选的，所述载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，包括如下重量百分比的组分：

活性药物 3%～30%

纳米多孔二氧化硅 2%～47%

分散剂 50%～95%

所述活性药物包括盐酸奥昔布宁或其酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐，以及碱基形式，优选盐酸奥昔布宁或碱基形式；

所述纳米多孔二氧化硅选自介孔二氧化硅、二氧化硅气凝胶(aerogel)及干凝胶(xerogel)等，其孔径大小在2-200nm范围内。据孔洞的大小分为3类：孔径小于20nm的称为微孔，孔径介于2-50nm的成为介孔，孔径大于50nm的称为大孔。

所述介孔二氧化硅包括有序介孔二氧化硅，如六方相的MCM-41、SBA-15立方相的MCM-48、层状相的MCM-50，其典型特征包括：均一且在纳米尺度上连续可调变的孔径（2-50nm）、较大的比表面积（＞500m²/g）和孔容（0.5-1.5cm³/g）。还包括其他介孔二氧化硅纳米材料，如三维介孔TUD-1、中空介孔二氧化硅HMS、以及二氧化硅纳米粒MSN、及VK-SP15、VK-SP20、VK-SP25等，优选MCM-41、MCM-48、SBA-15、TUD-1、VK-SP15、VK-SP20、VK-SP25。

所述介孔纳米二氧化硅气凝胶为控释介孔纳米载体，孔隙率90%-99.8%；孔径为20～100nm；三维纳米粒径为2～70nm；比表面积100-1000m²/g；密度0.003g-30g/cm³；导热系数0.01-0.018w/m·k。所述介孔纳米二氧化硅气凝胶，可采用英德埃力生亚太电子有限公司生产的疏水性、亲水性或两性的二氧化硅气凝胶；密度12.5-18kg/m³，比表面积500-650m²/g，孔隙率95-98%，孔径10-70nm，孔容3.5ml/g，导热系数0.01-0.018w/m·k。

所述分散剂选自异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇、正十二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600；优选丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200或聚乙二醇400；

本发明还涉及一种载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，包括如下重量百分比的组分：

所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统 10～50%

胶黏剂 30～88%

透皮促渗剂 0.5～20%

所述的胶黏剂选自疏水性聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氢化SBS或聚氨酯，优选聚丙烯酸酯或硅酮压敏胶；

所述透皮促渗剂选自萜烯类、胺类、磷酯类、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸钠、脂肪酸或脂肪酸酯；

所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；

所述胺类包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯类包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；

所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯（LA）、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯；

最优选的，透皮促渗剂选自肉豆蔻酸异丙脂（IPM）、氮酮（Azone）、月桂醇乳酸酯（LA）或醋酸甘油酯；

优选的，所述载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，还包括抗氧剂、增塑剂或抑菌剂中的一种以上；

所述抗氧剂选自亚硫酸盐、维生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸类、有机酸类、酚类、胺类、油溶性抗氧剂或螯合剂等；

所述亚硫酸盐选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或次硫酸钠等。

所述维生素C衍生物选自维生素C、D-异抗坏血酸。

所述硫代化合物选自硫丙三醇、硫脲、硫代乙二醇、二硫基丙醇、硫代乙酸、硫代水杨酸等。

所述氨基酸类选自L-半胱氨酸盐酸盐、L-蛋氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-结氨酸、L-亮氨酸、L-色氨酸或L-谷胱甘肽等。

所述有机酸类选自富马酸、马来酸、酒石酸、焦性没食子酸等。

所述酚类选自对苯二酚、对氨基苯酚、8-羟基喹啉。

所述胺类选自吡哆胺盐酸盐。

所述油溶性抗氧剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、维生素E等。

所述螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐或乙二胺四乙酸钙钠盐等；

抗氧剂优选亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、维生素C、D-异抗坏血酸；

所述增塑剂为甘油、丙二醇或山梨醇，优选甘油和甘油-山梨醇的混合物，重量比为1～3∶1；

优选的，所述载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，由如下重量百分比的组分组成：

本发明还涉及一种载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂，由上述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统、复合在所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统一侧的背衬层、复合在载药的三维网状立体构型的透皮给药系统另一侧的防粘层构成；

所述背衬层的材料为聚酯膜、含铝聚乙烯复合膜、聚酯/聚乙烯复合膜、聚酯/聚丙烯复合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纤维素膜、聚氨酯膜、无纺布或玻璃布；

所述的防粘层为表面经有机硅聚合物或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜，如3M公司的1022经氟处理的聚酯膜；

所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将药物溶解于溶剂中，获得A，将所述纳米二氧化硅分散在分散剂中，获得B，然后将A和B混合，超声分散0.5～1小时，再浸泡4～24小时；

所述B，即为用于载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统；

所述溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮或冰醋酸中的一种或一种以上，所述溶剂中，药物的重量含量为1～40%；

（2）在胶黏剂中加入透皮促渗剂、抗氧剂、增塑剂和增粘剂，以2000～10000rpm的速度搅拌0.5～2小时；

（3）将步骤（2）的产物加入步骤（1）的产物，以500～1000rpm的速度搅拌10～30min，获得C；

如将所述B与步骤（2）的产物混合，以500～1000rpm的速度搅拌10～30min，即可获得所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统；

（4）将步骤（3）的产物涂布于防粘层上，涂布厚度为0.10～0.5mm，60～80℃干燥0.5～2小时，再覆盖上背衬层，即可获得所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂；

本发明的透皮贴剂使用时，可将其贴附于人体的完整皮肤上，每次1片，以面积为5～50cm²的为适宜。

在提高载药量和抑制药物结晶方面，本发明研究发现，纳米二氧化硅具有三维网状结构，拥有庞大的比表面积，表现出极大的活性，表面多介孔结构和超强的吸附能力，能将药物均匀地吸附到纳米SiO₂表面的介孔中，因此载药量大大增加；同时纳米SiO₂在干燥时能形成网状结构，因此构成了三维网状结构的立体透皮给药系统。该形式的透皮给药系统不仅能够提高载药量又抑制药物析晶，而且有序均匀地将药物分散在透皮给药系统中，实施稳定释放。

在提高透皮给药系统的黏附性能方面，由于透皮给药的胶黏体系，要求产品粘度、流动性、固化速度达最佳条件，将纳米二氧化硅材料添加到压敏胶中很快形成一种硅石结构，即纳米SiO₂小颗粒形成的网络结构，能够抑制胶体流动，同化速率加快，提高粘接效果；同时由于SiO₂颗粒细小，更增加了胶的密封性和防渗性。

在制剂稳定性方面，由于纳米SiO₂（VK-SP30F）为无机成分，易于与制剂处方中的药物及其它组分配伍，无毒、无味；尤其可贵的是纳米SiO₂波长400nm以内的紫外光吸收率高达70%以上，对波长800nm以外的红外光反射率也达70%以上，其反射紫外能力强、稳定性好，被紫外线照射后不分解，不变色，也不会与配方中其它组分起化学反应，因此将它添加到透皮给药系统中能形成屏蔽作用，达到抗紫外老化和抗热老化的目的，增加了药物稳定性，也提高了压敏胶体系的抗老化作用。

本发明以纳米多孔二氧化硅为载体的三维网状立体构型的透皮系统，解决了载药量不高、药物容易析出结晶影响透皮吸收效能、压敏胶体系黏附性能不够理想、压敏胶体系易老化、药物稳定性差等缺陷。该透皮给药系统不仅能够持续超过24小时的药物释放和透皮。在该给药系统中药物通过皮肤释放入人体内发挥药效，同时能够维持稳定的血药浓度，减少服用频率，增加患者的依从性和顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度，在医疗应用上具有明显优势。能够有效实现药物较长时间的持续透皮，维持恒定的血药浓度，且制剂透皮吸收速率快，透皮吸收量高，具有稳定、高效的特点。

附图说明

图1为实施例21～30制剂中的药物在3天内的累积体外透皮速率图。

具体实施方式

实施例1-10

用于载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，见表1。

表1

实施例11-20

用于载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，见表2。

表2

表2（续，各实施例的胶黏剂和透皮促渗剂的种类和用量见前表）。

实施例21～30

载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，见表3

表3

实施例21的制备方法：

（1）将药物溶解于溶剂中，获得A，将所述纳米二氧化硅分散在分散剂中，获得B，然后将A和B混合，超声1小时，再浸泡24小时，获得均匀分散的三维网状立体构型的载药体系；

所述溶剂为丙酮，溶剂中，药物的重量含量为2%；

（2）向粘合剂中加入透皮促渗剂、抗氧剂和增塑剂，同时以10000rpm的速度搅拌0.5小时，获得胶液，备用；

（3）向上述胶液中加入步骤（1）的产物，以500rpm的速度搅拌10～30min，获得含药中间体；

将上述含药中间体涂布于防粘层上，涂布厚度0.5mm，80℃干燥2小时，再覆盖上背衬层，即获得产品。

所述背衬层的材料为聚酯-聚乙烯复合膜；

所述的防粘层为3M公司的1022经氟处理的聚酯膜；

实施例22的制备方法：

（1）将药物溶解于溶剂中，将纳米二氧化硅材料分散在分散剂中，上述两种溶液混合，超声0.5小时，再浸泡4小时，获得均匀分散的三维网状立体构型的载药体系；

所述溶剂为乙醇，溶剂中，药物的重量含量为40%；

（2）向粘合剂中加入透皮促渗剂、抗氧剂、增塑剂，同时以2000rpm的速度搅拌2小时，获得胶液，备用；

（3）向上述胶液中已制备的三维网状立体构型载药体系，以1000rpm的速度搅拌10～30min，获得含药中间体；

将上述含药中间体涂布于防粘层上，涂布厚度0.10mm，60℃干燥0.5小时，再覆盖上背衬层，即获得产品。

其余实施例的制备方法，均与实施例21或者实施例22相同。

所述背衬层的材料为无纺布；

所述的防粘层为表面经有机硅聚合物或含全氟化烷基聚合物处理的聚碳酸酯膜，3M公司的1022经氟处理的聚酯膜；

实施例31

根据《经皮给药新剂型》（郑俊民主编，人民卫生出版社出版）中提供的方法，采用Franz扩散池、选取与人皮肤最接近的离体猪皮肤进行体外透皮试验，测定实施例21～30的制剂在离体裸鼠皮的渗透速率，结果显示，实施例21～30的制剂透皮吸收稳定，透皮吸收量符合要求，结果如表4，实施例制剂在3天内的累积体外透皮速率见图1。

表4不同实施例中药物的体外透皮速率

实施例32

通过高温、低温平行、交叉加速试验，考察实施例21～30制剂中药物的结晶情况，结果如表5所示，处方制剂中药物稳定性较好，无结晶析出。

表5.药物结晶试验考察结果（注：“—”表示无结晶）

实施例33

通过黏附力性能考察，考察实施例21～30制剂的黏附性能，结果如表6所示，处方制剂黏附性能好，满足透皮黏附的要求。

表6不同实施例的黏附性能结果

初粘力测试结果显示，制剂黏附的球号越大，初粘性能越好，透皮贴剂要求初粘力需达到10号球以上；持粘力测试结果显示，当贴剂悬挂重物并持续黏附在钢板上的时间越长，制剂的持粘力越好。因此上述结果显示，本发明提供的以纳米多孔二氧化硅为载体的三维网状立体构型的透皮系统，能够显著提高制剂的物理黏附性能，满足长时间贴敷用药的需要。

上述结果表明，本发明提供的以纳米多孔二氧化硅为载体的含有奥昔布宁三维网状立体构型的透皮系统，能够有效实现药物较长时间的持续透皮，维持恒定的血药浓度，且制剂透皮吸收速率快，透皮吸收量高，制剂经加速试验无结晶析出，具有稳定、高效的特点。

Claims

1.载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，包括如下重量百分比的组分：

活性药物 1%～40%

纳米多孔二氧化硅 1%～69%

分散剂 30%～98%

所述活性药物包括盐酸奥昔布宁或其酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐，以及碱基形式。

2.根据权利要求1所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，包括如下重量百分比的组分：

活性药物 3%～30%

纳米多孔二氧化硅 2%～47%

分散剂 50%～95%。

3.根据权利要求1或2所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，其特征在于，所述纳米多孔二氧化硅选自介孔二氧化硅、二氧化硅气凝胶(aerogel)或干凝胶(xerogel)，其孔径大小在2-200nm范围内。

4.根据权利要求3所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，其特征在于，所述介孔纳米二氧化硅气凝胶为控释介孔纳米载体，孔隙率90%-99.8%；孔径为20～100nm；三维纳米粒径为2～70nm；比表面积100-1000m²/g；密度0.003g-30g/cm³；导热系数0.01-0.018w/m·k。

5.根据权利要求3所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，其特征在于，所述分散剂选自异丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇、正十二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600。

6.一种载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，包括如下重量百分比的组分：

权利要求1～5任一项所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药控释系统，10～50%，胶黏剂30～88%，透皮促渗剂0.5～20%。

7.根据权利要求6所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，其特征在于，所述的胶黏剂选自疏水性聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚异丁烯、丁基橡胶、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氢化SBS或聚氨酯；

所述萜烯类包括桉树脑，柠檬烯或橙花树醇；

所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯（LA）、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯。

8.根据权利要求7所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，其特征在于，还包括抗氧剂、增塑剂或抑菌剂中的一种以上；

所述抗氧剂选自亚硫酸盐、维生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸类、有机酸类、酚类、胺类、油溶性抗氧剂或螯合剂。

9.根据权利要求8所述载药的三维网状立体构型的透皮给药系统，其特征在于，由如下重量百分比的组分组成：

10.一种载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂，由权利要求6～9任一项所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统、复合在所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药系统一侧的背衬层、复合在载药的三维网状立体构型的透皮给药系统另一侧的防粘层构成。

11.根据权利要求10所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（4）将步骤（3）的产物涂布于防粘层上，涂布厚度为0.10～0.5mm，60～80℃干燥0.5～2小时，再覆盖上背衬层，即可获得所述的载药的三维网状立体构型的透皮给药制剂。