CN104644576A - 一种替比夫定口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种替比夫定口腔崩解片及其制备方法，本发明药物包含替比夫定主要成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。替比夫定口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需要水即能崩解或溶解，具有服用方便、吸收快、生物利用度高的特点，能够提高患者用药的依从性，增加医生临床用药对于不同患者的选择。

Description

一种替比夫定口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及替比夫定一水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物治疗慢性乙型肝炎的应用。

背景技术

乙型肝炎是由于感染HBV而引起的一种疾病，而人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎最终归宿为逐渐发展成为肝硬化和肝癌。

慢性乙型肝炎呈世界流行，全球60亿人口中，约20亿人曾感染HBV，其中3.5~4亿人为慢性HBV感染，约占全球人口6%。据世界卫生组织报道，全球每年约100万人死于与HBV感染相关的肝病。

我国进行的全国性流行病学调查研究表明，HBV感染无明显的性别差异，但男性感染HBV后，易于成为慢性无症状的携带者，易于发生肝炎，发生肝炎后易发展成为慢性肝病。有研究表明，慢性乙型肝炎和早期肝硬化在性别分布上男性大于女性，证明男性易发生肝炎，并易发展为肝硬化。而从年龄上分析，慢性乙型肝炎、早期肝硬化患者平均年龄在35岁至45岁左右，肝硬化患者年龄高于慢性乙型肝炎患者，从病程研究来看，早期肝硬化患者病程明显高于慢性乙型肝炎患者的病程，而慢性乙型肝炎不同分型的病程无明显差异，说明乙型肝炎患者随病程的增加，患早期肝硬化的几率增加，而慢性乙型肝炎轻度、中度、重度的分型与病程无关。

对于慢性乙型肝炎患者，治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

核苷类药物口服给药方便，抑制病毒作用较强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，但其疗程相对不固定，疗效不够持久，长期应用可耐药，停药后可出现病情恶化。核苷类药物主要通过作用于HBV的聚合酶区而发挥抗HBV作用。药物进入体内后首先磷酸化为三磷酸盐或二磷酸盐形式，然后取代HBV复制过程中聚合酶链延长所需的结构相似的核苷，从而终止链的延长，达到抑制HBV DNA复制的目的。

拉米夫定是合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，它与病毒聚合酶结合，可以竞争抑制聚合酶的活性造成HBV DNA的合成终止，从而抑制病毒复制，使肝脏炎症减轻，肝功能恢复，且能有效地抑制星状细胞的激活及胶原纤维的合成，从而阻止肝纤维化的发生发展。此外，拉米夫定能延缓乙肝、肝硬化和纤维化进展，降低肝失代偿和肝细胞癌的发生率。作为第一个获批准为口服抗HBV药物，拉米夫定推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。

替比夫定于2006年被美国FDA批准用于治疗乙型肝炎，2007年被中国SFDA批准用于中国慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗。替比夫定是胸腺嘧啶核苷类药物，进入人体后被细胞激酶磷酸化为有活性的三磷酸替比夫定，与HBV DNA的天然底物dTTP竞争聚合酶结合位点，整合到HBV DNA中而终止HBV DNA链延长，从而抑制HBV DNA的复制。替比夫定对HBV DNA具有极高的专一性，而对人类DNA和其他病毒DNA没有作用。

一项为期2年的全球多中心临床试验表明，HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似；HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109拷贝/mL 及ALT 2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。     

口腔崩解片（orally disintegrating tablets)，简称口崩片，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口崩片的制剂特点为：不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食 管和胃肠道的刺激。

口腔崩解片的研制始于20世纪70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特点，目前已有数十个该类品种在各国上市。我国SFDA已将口腔崩解片作为一种新剂型，国家药审中心已受理300多个该品种的申请，该市场正在迅速发展壮大。

 

发明内容

本发明的目的是提供一种替比夫定口腔崩解片及其制备方法。

本发明替比夫定口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成：

替比夫定100、 乳糖45-70、山梨醇120-150、微晶纤维素99-120、低取代羟丙纤维素25-29、糖精钠0.8-1.5、 硬脂酸镁4.5-5.8。

优选地，本发明药物是由如下重量份比例的原辅料药制成：

替比夫定100、乳糖48、山梨醇130、微晶纤维素110、低取代羟丙纤维素26、糖精钠1.0、硬脂酸镁5。

或者：替比夫定100、乳糖60、山梨醇150、微晶纤维素118、低取代羟丙纤维素28、糖精钠0.9、硬脂酸镁5.6。

或者：替比夫定100、乳糖50、山梨醇125、微晶纤维素109、低取代羟丙纤维素25、糖精钠1.4、硬脂酸镁4.8。

本发明的另外一个目的是提供该替比夫定口腔崩解片的制备方法，制备方法如下：

（1）替比夫定、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于110°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取替比夫定、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/4量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

本发明所述的替比夫定口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。

本发明替比夫定口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的替比夫定口腔崩解片进行了检测和研究。

 

具体实施方式

实施例1

原辅料重量份比例为：替比夫定100、乳糖48、山梨醇130、微晶纤维素110、低取代羟丙纤维素26、糖精钠1.0、硬脂酸镁5。

制备方法：

（1）替比夫定、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于110°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取替比夫定、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/4量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.20%；有关物质：0.22%；含量：99.75%。

实施例2

原辅料重量份比例为：替比夫定100、乳糖60、山梨醇150、微晶纤维素118、低取代羟丙纤维素28、糖精钠0.9、硬脂酸镁5.6。

制备方法：

（1）替比夫定、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于110°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取替比夫定、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/4量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.25%；有关物质：0.24%；含量：99.56%。

实施例3

原辅料重量份比例为：替比夫定100、乳糖50、山梨醇125、微晶纤维素109、低取代羟丙纤维素25、糖精钠1.4、硬脂酸镁4.8。

制备方法：

（1）替比夫定、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于110°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取替比夫定、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/4量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.20%；有关物质：0.27%；含量：99.63%。

重复小样检验结果：按照实施例1的原辅料配方及制备方法，小量重复制备三批样品，对其质量指标进行检验，结果均符合规定，检验详细结果见表1。

表1 重复小样检验结果

重复试验证实，该处方合理，该工艺较稳定，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该工艺进行放大，进一步考察稳定性和处方。

影响因素试验：以130511批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60℃高温，75%高湿、4500Lx光照，分别于0天、5天、10天去测定，试验结果见表2。

表2 影响因素试验结果

结论：影响因素试验结果表明，该产品处方工艺合理，产品稳定。复合口腔崩解片标准。

取三批样品进行加速试验6个月，试验条件为40℃温度和相对湿度75%±5%条件下放置6个月，检验结果见表3。

表3 三批样品加速试验6个月检验结果

三批样品进行长期留样24个月的检验结果，在市售品包装条件下常温自然放置24个月后的检验结果，见表4。

表4 长期留样24个月检验结果

由表3和表4结果可看出，本发明替比夫定口腔崩解片在极端存放条件和常温自然下各项指标仍符合规定。以此证明替比夫定口腔崩解片制剂处方合理，工艺稳定，适于生产。

Claims (5)

1.一种替比夫定口腔崩解片，其特征在于该药物原辅料重量份比例为：替比夫定100、 乳糖45-70、山梨醇120-150、微晶纤维素99-120、低取代羟丙纤维素25-29、糖精钠0.8-1.5、 硬脂酸镁4.5-5.8。

2.根据权利要求1所述的替比夫定口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：替比夫定100、乳糖48、山梨醇130、微晶纤维素110、低取代羟丙纤维素26、糖精钠1.0、硬脂酸镁5。

3.根据权利要求1所述的替比夫定口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：替比夫定100、乳糖60、山梨醇150、微晶纤维素118、低取代羟丙纤维素28、糖精钠0.9、硬脂酸镁5.6。

4.根据权利要求1所述的替比夫定口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：替比夫定100、乳糖50、山梨醇125、微晶纤维素109、低取代羟丙纤维素25、糖精钠1.4、硬脂酸镁4.8。

5.根据权利要求1-4任一项所述的替比夫定口腔崩解片的制备方法，其特征在于该替比夫定口腔崩解片是经过如下步骤制得的：

（1）替比夫定、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于110°C干燥1小时， 粉碎过100目筛，乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用；

（2）按比例称取替比夫定、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/4量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料；

（3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于40 ±5°C干燥，以32目筛整粒；

（4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。