CN102225069B - 一种耐药性显著降低的药物组合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种耐药性降低的药物组合物，所述组合物由拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物与可药用载体组成，其中，所述组合物配置适合作为单位剂量每天给药一次，每次服药量为300mg，所述组合物用于抗肝炎。本发明所述组合物用于降低拉米夫定治疗肝炎患者、乙型肝炎患者、艾滋病合并乙型肝炎患者所致的耐药性。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种耐药性显著降低的抗肝炎组合物及其制备方法和其应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但在65℃放置10h、煮沸10min或高压蒸汽均可将其灭活，并且，环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。
HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)；然后，以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原，并且，cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除(Seeger C，Mason WS.Hepatitis B virus biology.Microbiol Mol Biol Rev，2000，64(1)：51-68)。
已有研究发现，HBV有A～I9个基因型(Tran TT，Trinh TN，Abe K.New complexrecombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam.J Virol，2008，82(11)：5657-63)，我国以C型和B型为主。HBV基因型与疾病进展及α干扰素的治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(Chu CJ，Hussain M，Lok AS.Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion comparedwith hepatitis B virus genotype C.Gastroenterology，2002，122(7)：1756-62)，并且，HBeAg阳性患者对α干扰素治疗的应答率高于C基因型，A基因型患者高于D基因型(Hou J，Schilling R，Janssen HL，et al.Genetic characteristics of hepatitis B virusgenotypes as a factor for interferon-induced HBeAg clearance.J Med Virol，2007，79(8)：1055-63)。
HBV感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中，3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)(GanemD，Prince AM.Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences.NEngl J Med，2004，350(11)：1118-29)。
2006年，我国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18％，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96％(Liang X，Bi S，Yang W，et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China--declining HBV prevalence due tohepatitis B vaccination.Vaccine，2009，27(47)：6550-7)。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，慢性乙型肝炎患者约2000万例(Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China.Chin Med J(Engl)，2009，122(1)：3-4)。
感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90％和25％～30％将发展成慢性感染，5岁以后感染者仅有5～10％发展为慢性感染。
慢性HBV感染所致病症主要包括，慢性乙型肝炎(包括HBeAg阳性慢性乙型肝炎、HBeAg阴性慢性乙型肝炎及其轻度、中度或重度症状)、乙型肝炎肝硬化(包括代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化及其活动期或静止期)、携带者与隐匿性慢性乙型肝炎等。处于再活动期的慢性乙型肝炎患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC。
为了降低和减少慢性乙型肝炎所致危害，业内人士积极采取有效措施对其加以预防和治疗，以最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
目前，慢性乙型肝炎的主要治疗手段包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗等，其中，抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。已有的治疗药物包括抗病毒药物、干扰素α、抗核苷(酸)类似物、胸腺肽α1、中药及中药制剂等，其中，核苷(酸)类似物的总体安全性和耐受性良好而在临床应用较多，尽管其确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等。
目前，已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物包括，拉米夫定(lamivudine，LAM，其结构式如下)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韦(entecavir，ETV)、替比夫定(telbivudine，LdT)和替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)等5种。
拉米夫定
国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBVDNA水平；HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16％、17％、23％、28％和35％(Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-termsafety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2003，125(6)：1714-22)；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性(姚光弼，崔振宇，姚集鲁等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的IV期临床试验.中华肝脏病杂志，2003，11(2)：103-108)，且其不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。
但是，随治疗时间延长，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者发生病毒耐药变异的比例增高，用药第1年、第2年、第3年、第4年的耐药性发生率分别为14％、38％、49％和66％(Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long-term safety of lamivudine treatment inpatients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2003，125(6)：1714-22)。
乙型肝炎病毒(HBV)与人免疫缺陷病毒(HIV)具有相似的传播途径，高达90％的HIV感染者至少具有一项以前暴露于HBV的血清学标志物，大约10％发展为慢性乙型肝炎；来自上海一项调查研究显示，国内HIV感染者中HBsAg阳性率为11.2％，HIV感染者合并隐匿性乙型肝炎病毒感染率为30.5％。因此，HIV/HBV合并感染不容忽视。
2009年，美国公布的成人HIV感染者合并机会性感染的预防治疗规范中规定：HIV合并HBV感染，若暂无HAART指征，使用的药物最好无抗HIV活性(如干扰素、阿德福韦、恩替卡韦)；若病人已接受HAART或者CD4+T细胞数较低需要HAART时，为避免HBV相关性免疫炎性综合征，HAART方案中应包括对HBV亦有活性的抗病毒药物，推荐联合替诺福韦和拉米夫定或恩曲他滨；当HBV需要治疗时最好尽早开始HAART。但是，我国已经上市的抗病毒药物有限。
随着我国高效抗反转录病毒治疗(Highly active antiretroviral therapy，HAART)的推广，艾滋病(AIDS)患者的预期寿命逐步延长。我国艾滋病诊疗常规中推荐拉米夫定是一线抗病毒治疗方案中的组合药物，拉米夫定对HIV(剂量300mg/天)和HBV(剂量100mg/天)都具有抑制作用，并具有较好耐受性和低副作用发生率，但其较高的耐药率值得关注(Selabe S G，Lukhwareni A，Song E，et al.Mutations associated withlamivudine-resistance in therapy-naive hepatitis B virus(HBV)infected patients with andwithout HIV co-infection：Implications for antiretroviral therapy in HBV and HIVco-infected south African patients[J].JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY，2007，79(11)：1650-1654)。Wolters等报道，合并感染者服用拉米夫定第1年、第2年后HBV对其耐药率分别为25％和52％(Wolters L，Niesters H，Hansen B E，et al.Developmentof hepatitis B virus resistance for lamivudine in chronic hepatitis B patients co-infectedwith the human immunodeficiency virus in a Dutch cohort[J].JOURNAL OF CLINICALVIROLOGY，2002，24(3)：173-181)。
已有研究表明，采用阿德福韦酯联合拉米夫定可以降低乙型肝炎患者对拉米夫定或阿德福韦酯的耐药性，以有效抑制HBV DNA，促进ALT复常，但是，如何提高抗病毒药物治疗的有效性和安全性、降低其耐药性仍是值得研究的课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种耐药性降低的药物组合物，所述组合物由拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物与可药用载体组成，其中，所述组合物配置适合作为单位剂量每天给药一次，以拉米夫定活性重量计，每次服药量为300mg，所述组合物用于抗肝炎。
本发明的优选技术方案中，拉米夫定组合物的单位剂量选自10mg、30mg、50mg、60mg、100mg、200mg、150mg、300mg或3的倍数剂量的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的拉米夫定的可药用盐选自无机酸盐、有机酸盐、有机碱盐的任一种或其组合，优选为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、碱金属盐(如钠盐)、碱土金属盐(如镁盐)、铵盐和NR4 +(其中，R是C1--4烷基)盐，更优选为拉米夫定水杨酸盐。
本发明的优选技术方案中，所述的拉米夫定的可药用酯选自其磺酸酯、硬脂酸酯或其氧硫环戊烷2-羟甲基的酰基官能团取代化合物的任一种或其组合，其中，所述氧硫环戊烷2-羟甲基的酰基官能团取代化合物中的非羰基部分选自氢、支链烷基、直链烷基、烷氧基烷基、芳烷基的任一种或其组合。
本发明组合物可为本领域熟知的各种剂型，适合于本发明的剂型可以为口服制剂、外用制剂或注射剂，优选为口服制剂。口服制剂可选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、口服液、悬浮剂(干悬剂或悬浮液)、乳剂或茶剂等；外用制剂可选自凝胶剂、膏剂(贴膏剂、凝膏剂或软膏剂)、搽剂、洗剂、涂抹剂、膏药、霜剂、软膏剂、栓剂等；注射剂可选自针剂(注射剂)、输液或冻干粉针针剂等。可采用本领域熟知的制剂技术手段制备得到本发明的组合物。
必要时，本发明组合物中还包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体的用量、种类根据组合物中有效成分的理化性质和含量、制剂类型等因素而定。
本发明所述药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
本发明所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、胆汁、甘油等。
另外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂的任一种或其组合。
本发明的组合物可以显著降低拉米夫定用于治疗肝炎患者所致的耐药性，尤其是显著降低乙型肝炎患者的耐药性，特别是显著降低艾滋病合并乙型肝炎患者的耐药性。
本发明的优选技术方案中，所述的肝炎患者选自乙型肝炎感染患者、艾滋病合并乙型肝炎感染的患者的任一种，优选为中国患者。
本发明的优选技术方案中，所述组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、针剂(注射剂)、输液、凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂、凝膏剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述给药服药方式为口服、注射或外用，优选为口服。
本发明的目的在于提供一种耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物组合物，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定(3TC)或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、200-400重量份齐多夫定(AZT)与100-300重量份奈韦拉平(NVP)组成，优选由300重量份拉米夫定(3TC)、300重量份齐多夫定(AZT)与200重量份奈韦拉平(NVP)组成。
本发明的目的在于提供一种用于耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物组合物，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定(3TC)或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定(d4T)或其酯与100-300重量份奈韦拉平(NVP)组成，优选由300重量份拉米夫定(3TC)、30重量份司他夫定(d4T)或其酯与200重量份奈韦拉平(NVP)组成。
本发明的目的在于提供一种制备耐药性降低的抗肝炎组合物的方法，其特征在于，将治疗有效量的拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物，或者拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、齐多夫定与奈韦拉平，或者将拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、奈韦拉平、司他夫定与药学上可接受的载体按照本领域方法制备得到。
本发明的另一目的在于提供拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物或其药物组合物用于制备降低肝炎患者耐药性的药物中的应用，其中，以拉米夫定活性重量计，所述组合物配置适合按照给药间隔为每天给药一次、300mg/次的方案连续给药。
本发明的优选技术方案中，所述的拉米夫定的可药用盐选自无机酸盐、有机酸盐、有机碱盐的任一种或其组合，优选为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、碱金属盐(如钠盐)、碱土金属盐(如镁盐)、铵盐和NR4 +(其中，R是C1--4烷基)盐，更优选为拉米夫定水杨酸盐。
本发明的优选技术方案中，所述的拉米夫定的可药用酯选自其磺酸酯、硬脂酸酯或其氧硫环戊烷2-羟甲基的酰基官能团取代化合物的任一种或其组合，其中，所述氧硫环戊烷2-羟甲基的酰基官能团取代化合物中的非羰基部分选自氢、支链烷基、直链烷基、烷氧基烷基、芳烷基的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、针剂(注射剂)、输液、凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂、凝膏剂的任一种。
本发明的优选技术方案中，所述给药服药方式为口服、注射或外用，优选为口服。
本发明的优选技术方案中，所述的肝炎患者选自乙型肝炎感染患者、艾滋病合并乙型肝炎感染的患者的任一种，优选为中国患者。
本发明的目的在于提供一种拉米夫定用于制备耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物中的应用，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定(3TC)或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、200-400重量份齐多夫定(AZT)与100-300重量份奈韦拉平(NVP)组成，优选由300重量份拉米夫定(3TC)、300重量份齐多夫定(AZT)与200重量份奈韦拉平(NVP)组成。
本发明的目的在于提供一种拉米夫定用于制备耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物中的应用，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定(3TC)或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定(d4T)或其酯与100-300重量份奈韦拉平(NVP)组成，优选由300重量份拉米夫定(3TC)、30重量份司他夫定(d4T)或其酯与200重量份奈韦拉平(NVP)组成。
本发明所述的“药物有效量”又称“治疗有效量”，是指按照需要的治疗方案服用时能产生希望的治疗效果或产生反应的所述拉米夫定类化合物的量，所述拉米夫定类化合物的治疗有效量是指拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物用于治疗或抑制肝炎、乙型肝炎、HIV/HBV合并感染者过程中可有效降低HBV耐药性的用药量。
除非另有说明，本发明所述的百分比为质量百分比。
本发明的另一目的在于提供一种药盒，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定或其酯与100-300重量份奈韦拉平组成，优选由300重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯与200重量份奈韦拉平组成。
本发明的另一目的在于提供一种药盒，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由200-400重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、20-40重量份司他夫定或其酯与100-300重量份奈韦拉平组成，优选由300重量份拉米夫定或其可药用盐或其可药用酯或其混合物、30重量份司他夫定或其酯与200重量份奈韦拉平组成。
本发明的组合物或药盒中的有效成分可以单独给药、顺序给药或先后给药。
附图说明
图1HBV RT区PCR产物琼脂糖电泳结果，其中，1为DL2000 marker，2为空白对照，3为阴性对照，4为阳性对照，5-23为阳性结果；
图2HAART方案(3TC+d4T+NVP)治疗HIV/HBV感染初治患者一年前后HBV血浆载量的变化(n＝31)；
图3HAART方案(3TC+d4T+NVP)治疗HIV/HBV感染初治患者一年后的HBV血浆病毒载量病毒抑制率(n＝31)；
图4HAART方案(3TC+d4T+NVP)治疗HIV/HBV感染初治患者一年前后大三阳和小三阳患者HBV病毒载量的变化情况(n＝31)。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1 不同剂量拉米夫定对HIV/HBV合并感染者乙型肝炎病毒的耐药性研究
研究HIV/HBV合并感染者接受HAART治疗时HBV对拉米夫定的耐药率，耐药发生的主要时间点及预测因子。
(一)研究对象
艾滋病合并病毒性乙型肝炎患者的入选标准：
①ELISA检测HIV-1抗体阳性并通过Western Blot法确认，开始HAART治疗；
②HAART前用微粒子酶联免疫法(MEIA)检测乙肝二对半(HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBe)HBsAg阳性者或HBsAg阴性用巢式PCR扩增阳性者；
③HAART治疗方案中包括拉米夫定(该方案中只有拉米夫定具有抗HBV活性)；
④既往其他研究留有血标本。
符合要求的住院或随访患者100例(男70例，女30例)，HBsAg阳性乙型肝炎85例，隐匿性乙型肝炎15例(见表1)。
根据HAART治疗方案中拉米夫定的剂量差异，患者分为治疗组(300mg/天(300mg/天拉米夫定+300mg/天AZT+200mg/天NVP)和对照组(150mg/天拉米夫定+300mg/天AZT+200mg/天NVP)。其中，治疗组，HBsAg阳性乙型肝炎50例，隐匿性乙型肝炎10例，共128份血样(见表2)；对照组，HBsAg阳性乙型肝炎35例，隐匿性乙型肝炎5例，共82份血样(见表2)。
表1 HIV/HBV合并感染患者HAART基线时的一般资料(n＝100)
(二)方法
留取HIV/HBV合并感染者治疗过程中的血标本，使用巢式PCR法检测HBV RT区。
1.HBV DNA的提取：200μl血清加入等体积120mmol/L辛酸钠，加热100℃ 12分钟；加入400μl饱合酚-氯仿(1∶1)，混匀，13000rpm离心20分钟；取上清，再次加入等体积饱合酚-氯仿(1∶1)，混匀，13000rpm离心10分钟；加入2.5倍体积冰冷无水乙醇，混匀，静置过夜，13000rpm离心20分钟；弃上清，加入20μlddH2O保存待测。
2.聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)法扩增HBV DNA RT区：引物采用文献(Vincenti D，Solmone M，Garbuglia A R，et al.A sensitive directsequencing assay based on nested PCR for the detection of HBV polymerase and surfaceglycoprotein mutations[J].JOURNAL OF VIROLOGICAL METHODS，2009，159(1)：53-57.)报道的高灵敏度巢式PCR引物，第1轮引物为：5’-CCTGCTGGTGGCTCCAGTT-3’nt56-74和5’-CRTCAGCAAACACTGTRC-3’nt 1175-1192，第2轮引物为：5’-CTCGTGGTGGACTTCTCTC-3’nt253-271和5’-GCAAANCCCMAAAGRCCCAC-3’nt1000-1019，由上海生物工程技术服务有限公司合成。在50μl总体积反应体系中进行，加入10×缓冲液5μl，2.5mmol/L dNTP(Mg2+)(Takara)4μl，上下游引物10μmol/L各2μl，模板DNA5μl，Taq DNA聚合酶(Takara)1.25U，ddH2O31.8μl。两轮PCR扩增反应条件相同为：94℃预变性5min；94℃变性30s，58℃退火60s，72℃延伸60s，进行40个循环；72℃再延伸10min；最后4℃保存。每次反应均设空白对照(ddH2O为模板)、阴性对照(阴性血浆抽提产物)、阳性对照。
3.电泳：配制1％琼脂糖凝胶，每孔加入PCR扩增产物6μl，使用DL2000bp DNAMarker对照，110V电压下电泳30分钟。红色荧光扫描成像系统下观察结果，产物条带767bp(图1)。纯化并测序阳性标本。
(三)研究结果
研究结果采用Stata7.0统计软件进行统计学分析。
表2 治疗组128份标本与对照组82份标本的实验结果比较研究
说明：表2中所述PCR阳性样本是指对HIV/HBV合并HBsAg阳性感染者血清DNA样本进行PCR扩增并测序，通过分析患者HBV DNA是否具有HBV RT耐药基因序列，确认患者是否对HBV具有耐药性，下同。
治疗组，60例HIV/HBV合并感染者，共128份血样，共5例(4例基因型为B，1例为C)患者发生耐药，1例发生在HAART基线，1例在HAART后一年，1例在HAART后两年，1例在HAART后两年半，最后1例在HAART后三年，预示HIV/HBV合并感染者HBV对HAART方案中300mg/天的初期治疗效果较好。与对照组(拉米夫定150mg/天)相比，治疗组(拉米夫定300mg/天)用于治疗HIV/HBV合并感染者HBV对拉米夫定的耐药发生率显著降低。
实施例2 不同剂量拉米夫定对HIV/HBV合并感染者乙型肝炎病毒的耐药性研究
研究HIV/HBV合并感染者接受HAART治疗时HBV对拉米夫定的耐药率。
(一)研究对象
艾滋病合并病毒性乙型肝炎患者的入选标准同实施例1。
符合要求的住院或随访患者60例(男48例，女12例)，HBsAg阳性乙型肝炎52例，隐匿性乙型肝炎8例(见表3)。
根据HAART治疗方案中拉米夫定的剂量差异，患者分为治疗组(300mg/天拉米夫定+30mg/天d4T+200mg/天NVP)和对照组(150mg/天拉米夫定+30mg/天d4T+200mg/天NVP)。其中，治疗组，HBsAg阳性乙型肝炎28例，隐匿性乙型肝炎4例，共70份血样；对照组，HBsAg阳性乙型肝炎14例，隐匿性乙型肝炎4例，共40份血样，结果见表4。
表3 HIV/HBV合并感染患者HAART基线时的一般资料(n＝60)
(二)方法
同实施例1。
(三)研究结果
研究结果采用Stata7.0统计软件进行统计学分析。
表4 治疗组70份标本与对照组40份标本的实验结果比较研究
研究表明，HAART治疗方案中拉米夫定的剂量由150mg/天增加至300mg/天后，对降低艾滋病合并乙肝患者的HBV耐药性有显著效果。
实施例3 含有拉米夫定的HAART用于治疗HIV/HBV感染初治患者的研究
研究采用含有拉米夫定的HAART方案(300mg/天3TC+30mg/天d4T+200mg/天NVP)治疗HIV/HBV感染初治患者一年，患者体内HBV病毒的复制水平变化情况。
1、研究对象
筛选出31例HIV合并HBV感染(HIV/HBV)的初治患者(此前从未接受过任何针对HIV或HBV的抗病毒治疗)，其中，大三阳9例、小三阳22例，给受试者使用含3TC的HAART方案(300mg/天3TC+30mg/天d4T+200mg/天NVP)治疗1年，分析治疗前后患者血浆HBV病毒复制的变化情况。
2、研究方法
分别在治疗前的基线、治疗后1年(48周)采集患者的静脉血并分离出血浆至-80C保存备用。采用Roche TaqMan48仪器和Roche荧光定量RT-PCR试剂盒检测基线和治疗1年后血浆HBV载量，该检测方法的检测下限是12IU/ml(50拷贝/毫升)，检测下限比目前国内常用的HBV定量方法提高了20倍。
3、统计方法
HBV载量结果低于检测下限时按照12IU进行统计，高于检测上限时按照1.1X108IU进行统计。
统计分析采用spss统计软件，根据数据选用t检验或非参数分析，p＜0.05作为统计结果具有显著性差异。
4、研究结果
31例患者在治疗1年后，血浆HBV载量全部呈现不同程度的下降，无1例出现增高。基线的HBV载量的中位数是50074IU/ml(0.70log10/ml)，在接受针对HIV的HAART治疗1年后，血浆HBV载量中位数降低到12IU/ml(1.08log10/ml)，治疗1年前后HBV载量的水平有显著下降(p＜0.001)(见图2)。
治疗一年后的HBV病毒抑制率见图3，以＜12IU/ml为标准，治疗前31例基线均大于12IU/ml，19例在治疗48w后低于12IU/ml的检测下限，病毒完全抑制率为61.3％；以＜1000IU/ml为有效控制HBV复制来分析，则治疗前有8例低于1000IU/ml(占25.8％)，治疗后有21例低于1000IU/ml(占67.7％)，经过1年治疗，有13例患者(41.9％)的HBV载量从高于1000IU/ml降低到了1000IU/ml以内。
分析大三阳组、小三阳组患者的HBV病毒载量变化情况，大部分小三阳患者HBV在治疗1年后减低到＜12IU/ml，结果见图4。
二组患者在治疗前后的HBV载量下降水平(见表5)均有统计学差异，其基线HBV载量水平本身就存在显著差异；病毒抑制率结果(见表6)显示，大三阳患者的HBV载量很难降低到1000IU/ML以下，小三阳患者的HBV载量控制较好。
表5 大三阳和小三阳患者基线和治疗48w时HBV的载量(log10 IU/ML，n＝31)
表6 大三阳和小三阳患者在治疗48w时HBV病毒复制抑制率分析(n＝31)
由表5-表6、图2-图4可见，HIV合并感染HBV的初治患者在服用含有3TC方案的HAART治疗药物1年后，HBV血浆病毒载量水平得到了明显的控制。3TC药物对HBV载量高的大三阳患者的病毒复制抑制能力有限，但对小三阳患者HBV载量的抑制率达到80％以上。
实施例4 不同剂量拉米夫定用于抗乙型肝炎患者HBV感染的研究
研究不同剂量的拉米夫定(300mg/天、100mg/天)治疗慢性乙型肝炎患者以及跟踪观察3年的对比治疗结果。
1、研究对象
筛选慢性乙型肝炎患者60例，其中男30例，女30例，年龄18～50岁。入选标准：
①HBsAg、HBeAg和抗HBc阳性；
②HBV DNA≥105copies/ml；
③谷丙转氨酶(ALT)≥2×ULN；
④总胆红素(TBIL)正常；
⑤排除合并甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、戊型肝炎病毒(HEV)、HIV及EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)感染。
患者随机分为治疗组和对照组，各30例。两组患者的性别、年龄、传播途径、病程以及入选时HBV DNA、ALT水平等差异均无统计学意义(P＞0.05)。所有病例符合2005年中国《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准。
2、治疗方法
治疗组给予拉米夫定300mg/日；对照组给予100mg/日；治疗观察160周(3年)。
3、观察指标
12周、24周、48周HBV DNA转阴率、HBV血清标志物及1、2、3年耐药率。
HBV DNA转阴标准：＜103copies/ml；耐药标准：HBV DNA阳转或升高＞102copies/ml，耐药基因检测YVDD和YIDD阳性。
统计分析采用spss统计软件，根据数据选用t检验或非参数分析，p＜0.05作为统计结果具有显著性差异。
4、结果
HBeAg血清转换率两组无统计学差异，并研究其12周(12w)、24周(24w)、48周(48w)、60周(60w)HBV DNA转阴率(见表7)和第1年、第2年、第3年的耐药率(见表8)。
表7 治疗组与对照组的转阴率对比结果
注：组间比较，*表示P＜0.05
由表7-表8的对比研究结果获知，拉米夫定300mg/天、100mg/天均可用于抗乙型肝炎患者的HBV感染，具备有效性和安全性，相对于拉米夫定100mg/天治疗方案而言，拉米夫定300mg/天用于抗乙型肝炎患者HBV感染不仅具有安全性、有效性，并可显著降低其耐药性。
实施例5 拉米夫定片剂的制备
1、配方
2、制备
称取上述重量份的拉米夫定、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，分别过100目筛；将微晶纤维素与拉米夫定混合均匀，得混合料；称取上述重量份的50％乙醇、羟丙甲纤维素搅拌均匀，作为粘合剂加入上述的混合料中，制成软材，过20目筛制成颗粒，置于烘箱中65℃以下干燥得干颗粒；将干颗粒过20目筛网进行整粒；在整粒中加入上述重量份的硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合均匀，得混合粒；将混合粒置压片机上压制成片，制得拉米夫定片1000片，每片含活性成分拉米夫定300mg。
Claims (5)
1.一种耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物组合物，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由300重量份拉米夫定或其可药用盐或其混合物、300重量份齐多夫定与200重量份奈韦拉平组成。
2.一种耐药性降低的抗HIV合并肝炎感染的药物组合物，其特征在于，以拉米夫定活性重量计，所述组合物中的活性成分由300重量份拉米夫定或其可药用盐或其混合物、30重量份司他夫定与200重量份奈韦拉平组成。
3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，所述组合物的制剂形式选自片剂、胶囊剂、颗粒剂的任一种。
4.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，所述的拉米夫定的可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、磷酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和NR4+盐，其中，R选自C1-4烷基。
5.一种权利要求1-4任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将治疗有效量的拉米夫定或其可药用盐或其混合物、齐多夫定与奈韦拉平，或者将拉米夫定或其可药用盐或其混合物、奈韦拉平、司他夫定与药学上可接受的载体按照本领域方法制备得到。
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