CN104628606A - 一种磺酰肼化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种磺酰肼化合物的制备方法，其特征是：以亚磺酸和偶氮二甲酸酯为原料，加入溶剂，进行氢磺酰化反应，反应完成后，减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，粗产物分离提纯，得产物磺酰肼化合物。具有以下优点：原料便宜易得、反应条件温和、环境友好、不需要使用金属催化剂、低温及无水无氧等苛刻的反应条件；本方法还有制备周期短、产品易纯化、工艺条件稳定、操作简便安全的优点，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于合成化学和医药中间体领域，具体涉及一种磺酰肼化合物的制备方法。
背景技术
磺酰肼化合物（sulfonylhydrazines）是极其有价值的有机化合物，它不仅作为重要的合成中间体应用多种有机反应中，而且其结构单元还广泛在于一些具有生物活性的药物分子中。例如：磺酰肼烷化试剂A
(VNP40101M) 在前期临床中展示出良好的抗肿瘤活性；磺酰肼化合物B可作为烷化试剂用于靶向DNA中O-6位置的鸟嘌呤；磺酰肼化合物C对HCV RNA 聚合酶展示出较强的抑制活性；化合物D可以被用作c-Jun
N-端激酶抑制剂。另外，磺酰肼化合物也可以用于生产偶氮染料或作为生产泡沫橡胶和塑料的泡沫剂等。
由于磺酰肼化合物在有机化学和生物化学中的重要性，近年来，它的合成方法研究受到了人们的关注。目前报道的磺酰肼化合物的合成方法主要采用磺酰卤与肼的直接缩合反应，但该类反应官能团容忍性差且反应中产生大量的酸性废物，对环境污染严重。最近，Willis
和 Wu 等分别报道了过渡金属钯催化或非钯催化下利用芳基碘、溴、苯硼酸或重氮盐与(DABCO)·(SO2)2
或K2S2O5 和肼为原料的三组分偶联反应制备芳基磺酰肼化合物的方法（(a) B. Nguyen, E. J. Emmet and M.
C.Willis, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16372; (b) A. J. Emmett, C. S.
Richards-Taylor, B. Nguyen, A.Garcia-Rubia, B. R.Hayter and M. C. Willis, Org.
Biomol. Chem. 2012, 10, 4007; (c) C. S. Richards-Taylor, D. C. Blakemore and M.
C. Willis, Chem. Sci. 2014, 5, 222; (d) S. Ye and J. Wu, Chem. Commun. 2012,
48, 7753; (e) S. Ye and J. Wu, Chem. Commun. 2012, 48, 10037; (f) D. Zheng, Y.
An, Z. Li and J. Wu Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2451）。
但该类型反应也存在一些缺陷，例如，需要昂贵的金属钯作为催化剂、相对窄的底物范围、需要额外的步骤预先制备原料以及原子经济性低等。所以发明一种温和、便利、高原子经济性尤其环境友好的合成磺酰肼化合物的方法在合成化学工业领域中一直是迫切需要的。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术中存在的上述缺点，研究开发一种简单易得的商品化原料通过温和、便利，尤其环境友好的非金属催化途径来合成磺酰肼化合物的新方法。
本发明公开了一种磺酰肼化合物（式III）（sulfonylhydrazine）的制备方法，以简单
易得的亚磺酸和偶氮二甲酸酯为起始原料，经过一步反应，在简单的操作下得到磺酰肼化合物，避免了使用金属催化剂，适合大规模生产。
本发明一种磺酰肼化合物的制备方法，其特征是：以亚磺酸和偶氮二甲酸酯为原料，加入溶剂，进行氢磺酰化反应，反应完成后，减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，粗产物分离提纯，得产物磺酰肼化合物，反应式为：
其中：R1为芳基、芳烷基、烷基、环烷基； R2为芳基、芳烷基、烷基、环烷基； R3为芳基、芳烷基、烷基、环烷基。
上述制备方法中，所述的芳基为取代或未取代的芳基，包括单核芳基、多核芳基或含有杂原子的芳基；所述的单核芳基为苯基；所述的多核芳基为联苯基、萘基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基或啶基；所述的含有杂原子的芳基为吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或甲基噻吩基，杂原子为氮、氧或硫；单核芳基的取代基为含有1-6个碳原子的低级烷烃、卤素、低级烷氧基、硝基、氰基、乙酰氧基、酯基或烷氧羰基；
上述制备方法中，所述的芳烷基为取代或未取代的芳烷基，所述的芳烷基为烷基含有1-6个碳原子的芳基低级烷基；所述的取代的芳烷基为甲氧基苄基、甲基苄基、氟代苄基、氯代苄基、硝基苄基、苯乙基或吡啶甲基；所述的未取代的芳烷基为苄基；
上述制备方法中，所述的烷基为具有1-22个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1-8个碳原子的低级烷基，如乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基或辛基；
上述制备方法中，所述的环烷基为具有3-12个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷。
上述制备方法中，所述的溶剂为非质子性溶剂和质子性溶剂中的一种或几种；所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水。所述的溶剂优选甲醇。
上述制备方法中，所述的亚磺酸优选：苯亚磺酸、 对甲氧基苯亚磺酸、对甲基苯亚磺酸、对氯苯亚磺酸、对溴苯亚磺酸、对氟苯亚磺酸、临溴苯亚磺酸、对三氟甲基苯亚磺酸、对乙酰基苯亚磺酸、对硝基苯亚磺酸、对乙酰氨基苯亚磺、萘亚磺酸或三氟甲基亚磺酸。
上述制备方法中，原料亚磺酸与偶氮二碳酸酯的摩尔比为1:1～1:8，优选1:1～2:1；反应温度为0℃～100℃，优选25℃～60℃；反应时间为12-48小时，优选12-24小时。
上述制备方法中，所述的加压浓缩温度优选40℃。
上述制备方法中，所述的粗产物分离提纯方法为：用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1～5:1，快速柱层析，得产物磺酰肼化合物。
本发明提供的一种磺酰肼化合物的制备方法，与现有技术相比相比，具有以下优点：原料便宜易得、反应条件温和、环境友好、不需要使用金属催化剂、低温及无水无氧等苛刻的反应条件；本方法还有制备周期短、产品易纯化、工艺条件稳定、操作简便安全的优点，适合大规模生产。
具体实施方式
下面以具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于阐明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范围。
实施例1
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入苯亚磺酸 (1.7
g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.0g, 产率87%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz,
ppm): δ8.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65
(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (brs, 1H),
5.01-4.91 (m, 2H), 1.33-1.11(m, 12H); 13C NMR (CDCl3, 100
MHz, ppm): 154.6, 150.9, 138.3, 134.0, 129.4, 128.6, 73.0, 71.0, 21.9, 21.5.
HRMS (ESI) calcd for C14H20N2O6NaS
(M + Na)+ 367.0940, found 367.0945.
实施例2
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对甲氧基苯亚磺酸 (2.06g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10 mmol) 和甲醇 (10
mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比4:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.14g, 产率84%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3,
400 MHz, ppm): δ8.06 (d, J
= 8.5 Hz, 2H), 7.04 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.00-4.93 (m,
2H), 3.90 (s, 3H), 1.34-1.17 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz, ppm): 164.1, 154.5, 151.0, 131.9, 129.5, 113.8, 72.8, 70.9, 55.7,
21.9, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C15H22N2O7NaS
(M + Na)+ 397.1045, found 397.1049.
实施例3
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对甲基苯亚磺酸 (1.87 g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10 mmol) 和甲醇 (10
mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.11g, 产率87%）。
本实施例反应式为：
1H NMR
(CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.01
(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (brs, 1H),
5.01-4.93 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.35-1.16 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz, ppm): 154.5, 150.9, 145.2, 135.3, 129.5, 129.2, 72.9, 70.9, 21.9,
21.7, 21.6. HRMS (ESI) calcd for C15H22N2O6NaS
(M + Na)+ 381.1096, found 381.1098.
实施例4
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对氯苯亚磺酸 (2.11 g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0
g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.09g, 产率82%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.00 (brs, 1H), 5.01-4.94 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 12H); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz, ppm): 154.5, 150.7, 140.8, 136.6, 131.0, 128.9,
73.2, 71.1, 21.9, 21.6; HRMS (ESI) calcd for C14H19N2O6ClNaS
(M + Na)+ 401.0550, found 401.0551.
实施例5
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对溴苯亚磺酸 (2.64 g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0
g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.42g, 产率81%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 7.04 (brs, 1H), 5.02-4.94 (m, 2H), 1.35-1.18 (m, 12H); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz, ppm): 154.6, 150.7, 137.2, 131.9, 131.1, 129.5,
73.2, 71.1, 21.9, 21.6, 21.6; HRMS (ESI) calcd for C14H19N2O6BrNaS
(M + Na)+ 445.0045, found 445.0047.
实施例6
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对氟苯亚磺酸 (1.9
g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌48小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比4:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.15g, 产率87%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.18 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 8.2 Hz, 2H),
7.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (brs, 1H), 5.02-4.92 (m, 2H), 1.35-1.17
(m, 12H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, ppm): 166.0 (d, J
= 255.5 Hz), 154.5, 150.8, 134.1, 132.5 (d, J = 9.6 Hz), 115.8 (d, J
= 22.6 Hz), 73.1, 71.1, 21.9, 21.6; HRMS (ESI) calcd for C14H19N2O6FNaS
(M + Na)+ 385.0846, found 385.0843.
实施例7
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入临溴苯亚磺酸 (2.64g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0
g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.63g, 产率86%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.36 (brd, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J1 =
1.2 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.01 (brs, 1H), 5.11-5.05
(m, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 1.34-1.32 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.2
Hz, 3H), 1.07-1.03 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz,
ppm): 154.8, 150.6, 138.3, 135.2, 134.7, 133.6, 127.7, 120.0, 73.2, 71.1, 21.9,
21.7, 21.5, 21.3; HRMS (ESI) calcd for C14H19N2O6BrNaS
(M + Na)+ 445.0045, found 445.0048.
实施例8
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对三氟甲基苯亚磺酸 (2.52g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10 mmol) 和甲醇 (10
mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比4:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.58g, 产率87%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.07 (brs, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 1.36-1.17 (m, 12H); 13C
NMR (CDCl3, 100 MHz, ppm): 154.5, 150.6, 141.7 (d, J = 1.3
Hz), 135.5 (d, J = 33.8 Hz), 130.1, 125.7, 123.1 (d, J = 271.6
Hz) , 73.5, 71.3, 21.8, 21.5; HRMS (ESI) calcd for C15H19N2O6F3NaS
(M + Na)+ 435.0814, found 435.0815.
实施例9
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对乙酰基苯亚(2.20g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0
g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比3:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.59g, 产率93%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.23(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6
Hz, 2H), 7.55 (brs, 1H), 4.97-4.90 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 6H),
1.19-1.12 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, ppm): 196.9,
154.6, 150.7, 142.0, 140.8, 129.8, 128.3, 73.3, 71.1, 26.9, 21.9, 21.8, 21.6,
21.5; HRMS (ESI) calcd for C16H22N2O7NaS
(M + Na)+ 409.1045, found 409.1041.
实施例10
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对硝基苯亚磺酸
(2.24g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10
mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比3:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.43g, 产率88%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): δ8.41-8.35 (m, 4H), 7.18 (brs, 1H), 5.02-4.93 (m, 2H),
1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.23-1.19 (m,
6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, ppm): 154.5, 150.8, 150.5,
143.7, 131.0, 123.7, 73.7, 71.5, 21.8, 21.6, 21.5; HRMS (ESI) calcd for C14H19N3O8NaS
(M + Na)+ 412.0791, found 412.0790.
实施例11
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对乙酰氨基苯亚磺(2.39 g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10 mmol) 和甲醇 (10
mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比3:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.89g, 产率97%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (CDCl3,
400 MHz, ppm): δ 8.01 (s, J
= 7.7 Hz, 2H), 8.00 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H),
5.00-4.91 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33-1.17 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3,
100 MHz, ppm): 169.3, 154.8, 151.1, 143.5, 132.2, 130.7, 118.7, 73.1, 71.1,
24.6, 21.9, 21.6; HRMS (ESI) calcd for C16H24N3O7S
(M + H)+ 402.1335, found 402.1331.
实施例 12
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入萘亚磺酸
(2.30 g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10
mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体2.36g, 产率60%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04−7.98
(m, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.06 (brs, 1H),
5.05−4.99 (m, 1H), 4.94−4.88 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 6H), 1.24−1.09 (m, 6H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ
154.5, 151.0, 135.5, 135.0, 131.8, 129.6, 129.4, 128.8, 128.0, 127.5, 123.8,
73.0, 71.0, 21.9, 21.7, 21.6; HRMS (ESI) calcd for C18H22N2O6NaS
(M + Na)+ 417.1096, found 417.1099.
实施例13
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入三氟甲基亚磺酸
(2.52g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯 (2.0 g, 10
mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.58g,
产率87%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (brs, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.07−5.01 (m, 1H),
1.40-1.36 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ 154.1, 149.6,
130.9 (d, J = 3.6 Hz), 128.8 (d, J = 4.4 Hz), 119.3 (q, J
= 322.6 Hz), 75.5, 71.9, 21.7, 21.4, 21.4; HRMS (ESI) calcd for C9H15N2O6F3NaS
(M + Na)+ 359.0501, found 359.0503.
实施例14
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入苯亚磺酸 (1.7 g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二乙酯
(1.74g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.0g, 产率95%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.4
Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (brs, 1H), 4.28−4.20 (m, 4H),
1.34 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ
154.6, 150.7, 137.2, 131.9, 131.1, 129.5, 73.2, 71.1, 21.9, 21.6, 21.6; HRMS
(ESI) calcd for C12H16N2O6NaS (M +
Na)+ 339.0627, found 339.0627.
实施例15
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对氟苯亚磺酸
(1.9g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二乙酯 (1.74g, 10
mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比4:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体2.54g, 产率76%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 4.6 Hz,2H), 7.36 (brs, 1H), 7.22 (t,
J = 8.5 Hz, 2H), 4.27−4.20 (m, 4H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H),
1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 166.1 (d, J = 255.6 Hz), 155.0,
151.3, 133.8 (d, J = 2.6 Hz), 132.6 (d, J = 9.7 Hz), 115.9 (d, J
= 22.8 Hz), 64.5, 63.0, 14.3, 14.0; HRMS (ESI) calcd for C12H15N2O6FNaS
(M + Na)+ 357.0533, found 357.0533.
实施例16
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入临溴苯亚磺(2.64g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二乙酯
(1.74g, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体2.88g, 产率73%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 6.8 Hz,1H), 7.76 (dd, J1 =
1.2 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.13(brs, 1H), 4.35−4.29
(m, 2H), 4.21−4.15 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J
= 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.5, 151.1, 138.0, 135.2, 134.8, 133.8, 127.8, 120.0,
64.5, 63.2, 14.3, 13.9; HRMS (ESI) calcd for C12H15N2O6BrNaS
(M + Na)+ 416.9732, found 416.9734.
实施例17
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对苯亚磺酸 (1.7g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二叔丁酯
(2.30, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.64g, 产率98%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.5 Hz,2H), 7.65 (t, J = 7.1
Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.38
(s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.6, 149.8, 138.7, 133.8, 129.0, 128.6, 85.5, 82.5,
28.1, 27.8; HRMS (ESI) calcd for C16H24N2O6NaS
(M + Na)+ 395.1253, found 395.1258.
实施例18
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对甲基苯亚磺酸 (1.87g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二叔丁酯 (2.30, 10 mmol) 和甲醇 (10
mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.24g, 产率84%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.33 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 6.89 (brs, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ
153.6, 149.9, 144.9, 135.7, 129.2, 129.1, 85.3, 82.4, 28.1, 27.8, 21.7; HRMS
(ESI) calcd for C17H26N2O6NaS (M +
Na)+ 409.1409, found 409.1410.
实施例19
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对氯苯亚磺(2.11g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二叔丁酯
(2.30, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25 ℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.41g, 产率84%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.51 (d, J = 8.6
Hz, 2H), 6.96 (brs, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ 153.6, 149.7,
140.5, 137.1, 130.7, 128.9, 85.8, 82.7, 28.1, 27.8; HRMS (ESI) calcd for C16H23N2O6ClNaS
(M + Na)+ 429.0863, found 429.0862.
实施例20
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对氟苯亚磺酸 (1.9g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二叔丁酯
(2.30, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比4:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.24g, 产率83%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (q, J = 8.0 Hz,2H), 7.22 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 6.92 (brs, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ 165.9 (d, J
= 255.0 Hz), 153.6, 149.7, 134.5 (d, J = 34.0 Hz), 132.1 (d, J =
9.4 Hz), 115.8 (d, J = 22.7 Hz), 85.7, 82.6, 28.1, 27.8; HRMS (ESI)
calcd for C16H23N2O6FNaS (M + Na)+
413.1159, found 413.1155.
实施例21
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对甲基苯亚磺酸
(1.87g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二苄酯 (2.98, 10 mmol)
和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.63g, 产率80%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.41 (brs, 1H),
7.37-7.22 (m, 12H), 5.26-5.04 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ 154.9, 151.4,
145.4, 135.3, 134.7, 134.2, 129.6, 129.3, 128.7, 128.6, 128.6, 128.5, 128.4,
128.1, 69.7, 68.3, 21.7; HRMS (ESI) calcd for C23H22N2O6NaS
(M + Na)+ 477.1096, found 477.1101.
实施例22
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对氯苯亚磺(2.11g, 12 mmol)，偶氮二甲酸二苄酯
(2.98, 10 mmol) 和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.93g, 产率83%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.55 (brs, 1H), 7.37-7.28
(m, 10H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.22-5.08 (m, 4H); 13C
NMR (100 MHz, CDCl3) δ
154.9, 151.2, 140.9, 136.1, 135.2, 134.0, 131.1, 130.7, 128.9, 128.9, 128.7,
128.6, 128.5, 128.2, 70.0, 68.5; HRMS (ESI) calcd for C22H19N2O6ClNaS
(M + Na)+ 497.0550, found 497.0552.
实施例23
室温下，在50 mL圆底烧瓶中依次加入对溴苯亚磺酸
(2.64, 12 mmol)，偶氮二甲酸二苄酯 (2.98, 10 mmol)
和甲醇 (10 mL)。然后，反应混合物在25℃搅拌12小时 (TLC 检测反应)。然后，停止反应，在40oC下进行减压浓缩至无溶剂，得到粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗（石油醚与乙酸乙酯体积比5:1），快速柱层析（硅胶柱）得到相应的产物磺酰肼化合物（白色固体3.94g, 产率76%）。
本实施例反应式为：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.54 (d, J = 8.4
Hz,2H), 7.44 (brs 1H), 7.37-7.28 (m, 8H ),7.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H),
5.22-5.08 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.9, 151.1, 136.5, 135.1, 133.9, 131.9, 131.1, 130.7,
130.0, 128.9, 128.7, 128.6, 128.5, 128.2, 70.1, 68.6; HRMS (ESI) calcd for C22H19N2O6BrNaS
(M + Na)+ 541.0045, found 541.0048
Claims (9)
1.一种磺酰肼化合物的制备方法，其特征是：以亚磺酸和偶氮二甲酸酯为原料，加入溶剂，进行氢磺酰化反应，反应完成后，减压浓缩至无溶剂，得到粗产物，粗产物分离提纯，得产物磺酰肼化合物，反应式为：
其中：R1为芳基、芳烷基、烷基、环烷基； R2为芳基、芳烷基、烷基、环烷基； R3为芳基、芳烷基、烷基、环烷基。
2.据权利要求1所述的制备方法，其特征是：
所述的芳基为取代或未取代的芳基，包括单核芳基、多核芳基或含有杂原子的芳基；所述的单核芳基为苯基；所述的多核芳基为联苯基、萘基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪基、甲基吡咯基、咪唑基、吡唑基或啶基；所述的含有杂原子的芳基为吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或甲基噻吩基，所述的杂原子为氮、氧或硫；所述的取代的单核芳基的取代基为含有1-6个碳原子的低级烷烃、卤素、低级烷氧基、硝基、氰基、乙酰氧基、酯基或烷氧羰基；
所述的芳烷基，为取代或未取代的芳烷基，所述的芳烷基为烷基含有1-6个碳原子的芳基低级烷基；所述的取代的芳烷基为甲氧基苄基、甲基苄基、氟代苄基、氯代苄基、硝基苄基、苯乙基或吡啶甲基；所述的未取代的芳烷基为苄基；
所述的烷基为具有1-22个碳原子的直链或支链烷基；
所述的环烷基为具有3-12个碳原子的环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷。
3.据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述的烷基为含有1-8个碳原子的低级烷基，包括乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基或辛基。
4.据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的溶剂为非质子性溶剂和质子性溶剂中的一种或几种；所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水。
5.据权利要求4所述的制备方法，其特征是：所述的溶剂为甲醇。
6.据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的亚磺酸为苯亚磺酸、对甲氧基苯亚磺酸、对甲基苯亚磺酸、对氯苯亚磺酸、对溴苯亚磺酸、对氟苯亚磺酸、临溴苯亚磺酸、对三氟甲基苯亚磺酸、对乙酰基苯亚磺酸、对硝基苯亚磺酸、对乙酰氨基苯亚磺、萘亚磺酸或三氟甲基亚磺酸。
7.据权利要求1所述的制备方法，其特征是：原料亚磺酸与偶氮二碳酸酯的摩尔比为1:1～1:8，反应温度为0℃～100℃，反应时间为12-48小时。
8.据权利要求7所述的制备方法，其特征是：原料亚磺酸与偶氮二碳酸酯的摩尔比为1:1～2:1，反应温度为25℃～60℃，反应时间为12-24小时。
9.据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的粗产物分离提纯方法为：用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗，石油醚与乙酸乙酯体积比为3:1～5:1，快速柱层析，得产物磺酰肼化合物。
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2015
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| PB01 | Publication | ||
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