CN103553856A - 一种联苯类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种联苯类化合物的合成方法，本发明是基于苯肼或者苯磺酰肼的新型的偶联反应，该方法以苯肼或苯磺酰肼为底物，经过渡金属催化作用后偶联，可方便有效地合成联苯类化合物。与已有方法相比，该方法可适底物范围广，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，是一种具有重要应用价值的方法。本发明的方法再合成含有卤素的联苯类化合物，提供了一种简单新颖高效的方法。
Description
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种联苯类化合物的合成方法。
背景技术
铃木反应，也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应（铃木－宫浦反应）（N.Miyaura and
A.Suzuki,Chem. Rev., 1995, 95, 2457），是一个较新的有机偶联反应，零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具强的底物适应性官能团容忍性。Suzuki偶联在合成联苯类化合物和药物合成中有重要作用的方法。由于该类方法应用价值非常广泛,近年来已引起了有机合成以及药物合成化领域的广泛关注。此方法应用于医药、有机材料等领域。
在传统的suzuki反应中，都是通过卤代苯与苯硼酸进行偶联反应。而通过C-N,C-S键的断裂来进行偶联反应（a Roglans, A.
Pla-Quintana, M. Moreno-Manas, Chem. Rev.2006, 106 , 4622. b F. X.
Felpin, L. Nassar-Hardy, F. L. Callonnec, E. Fouquet, Tetrahedron 2011, 67,
2815–2831. c J. G. Taylor, A. V.
Moro, C. R. Correia, Eur. J. Org. Chem. 2011, 1403– 1428. d Xia, Ying et al, Angewandte
Chemie, International Edition, 2012, 51(23), 5714-5717, e Zhao, Xia
et al, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom), 2010, 46(10),
1724-1726），却拥有其他底物无法相比的优势。传统的suzuki偶联，都是通过碘苯，溴苯，氯苯来进行偶联，这就对合成含有卤素的化合物，有很大的影响。而通过C-N,C-S键的断裂来实现suzuki偶联，则不会有上述的缺陷。这在药物合成中将会起到重大的作用。
一直以来，人们对通过断裂不活泼的C-N.C-S键来进行偶联反应都保持着很大的兴趣 (a
A. Roglans, A.Pla-Quintana, M. Moreno-Manas, Chem. Rev.2006, 106 , 4622. b F. X. Felpin, L. Nassar-Hardy, F.
L. Callonnec, E. Fouquet, Tetrahedron 2011, 67, 2815–2831. c J. G. Taylor, A. V. Moro, C. R.
Correia,.Eur. J. Org. Chem. 2011, 1403–1428.d
E. Wenkert , A.-L Han , C.-J. Jenny, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 975–976. e J. B. Bonanno, T. P. Henry, D. R.
Neithamer, P. T. Wolczanski, E. B. Lobkovsky, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5132–5133. f S. B. Blakey, D. W. C. MacMillan, J.
Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6046–6047.).但现存的方法都存在条件苛刻，底物范围不宽广，催化剂对空气敏感等因素。因此，迫切寻找一种条件温和，底物范围宽广，催化剂对空气不敏感的新型suzuki偶联反应。
苯肼或苯磺酰肼作为一种廉价，易得，绿色的试剂，近几年通过苯肼进行的反应，为药物合成提供了很大的帮助。Teck-Peng
Loh等人通过Pd催化，使得苯肼与烯烃进行偶联反应（Organic
Letters，2011，23，6308–6311）。Emine Özgül-Karaaslan等人用苯肼盐酸盐与苯，在加热回流条件下，以Mn做催化剂进行反应。但是反应条件苛刻，产率还有待于提高（J.
Chem. Soc ., Perkin Trans. 1, 2001, 3042–3045）。
到目前为止，通过苯肼或苯磺酰肼与苯硼酸进行suzuki偶联的方法还没有被报道，本发明提供了一种高效的通过苯肼或苯磺酰肼合成联苯类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种联苯类化合物的合成方法。
本发明提出的一种联苯类化合物的合成方法，其合成路线为下述中任一种：
其中：R1, R2, R3,
R4 为脂肪烃、芳香烃、供电子基团中任一种，或为卤素、吸电子基团中任一种，
具体步骤如下：
向反应器中加入苯肼或苯磺酰肼、苯硼酸或碘苯、钯催化剂，碱和甲苯，在0℃至120℃下磁力搅拌反应0.5 - 24小时，反应完成后冷至室温，然后以石油醚/乙酸乙酯为淋洗液进行柱层析分离提纯，分离得纯品；其中，苯肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(1-5)，苯磺酰肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(1-5)；钯催化剂与苯肼或苯磺酰肼的摩尔比为1:(10-50)；碱与苯肼或苯磺酰肼的摩尔比(1-4):1。
本发明中，所述钯催化剂可为醋酸钯、四三苯基磷钯、氯化钯或钯碳中的一种或它们的混合物。优选四三苯基磷钯。
本发明中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或它们的混合物。优选碳酸钠。
本发明中，所述反应温度为20℃- 40℃。
本发明中，所述反应时间为2小时- 4小时。
本发明中，所述的苯肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(2-3)；苯磺酰肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(2-3)。
本发明中，所述苯肼或苯磺酰肼与钯催化剂的摩尔比为(10-20):1。
本发明中，所述苯肼或苯磺酰肼与碱的摩尔比为1:(2-3)。
本发明通过一种利用苯肼或苯磺酰肼和苯硼酸或碘苯衍生物合成联苯类化合物的方法。与现有合成方法相比，本发明方法可适底物范围广，操作简便，而且反应效率高，是一种具有潜在应用价值的方法。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例1：对甲氧联苯的合成
向反应器中加入苯肼 (1) (0.03 mmol)，对甲氧苯硼酸 (2) (0.06 mmol)，四三苯基磷钯（0.0009mmol）,碳酸钠 (0.06mmol) 以及甲苯
(1 ml) 混合溶剂，在 40 ℃
下 搅拌2小时. 反应完成后过滤， 将有机相合并，浓缩得粗产品。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:10为淋洗液进行柱分离得到所需产品。 收率91%。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, J
= 8.2 Hz,4H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H),
6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。
实施例2：3-甲氧联苯的合成
向反应器中加入苯肼 (1) (0.03 mmol)，3-甲氧苯硼酸 (2)
(0.06 mmol)，四三苯基磷钯（0.0009mmol）,碳酸钠 (0.06mmol) 以及甲苯
(1 ml) 混合溶剂，在 40 ℃ 下 搅拌2小时.
反应完成后过滤， 将有机相合并，浓缩得粗产品。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:10为淋洗液进行柱分离得到所需产品。 收率92%。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。
实施例3：2-甲氧联苯的合成
向反应器中加入苯肼 (1) (0.03 mmol)，2-甲氧苯硼酸 (2)
(0.06 mmol)，四三苯基磷钯（0.0009mmol）,碳酸钠 (0.06mmol) 以及甲苯
(1 ml) 混合溶剂，在 40 ℃ 下 搅拌2小时.
反应完成后过滤， 将有机相合并，浓缩得粗产品。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:10为淋洗液进行柱分离得到所需产品。 收率86%。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 6.8, 4.3,
2.4 Hz, 3H), 7.08 – 6.95 (m, 2H),
3.82 (s, 3H)。
实施例4：3-硝基联苯的合成
向反应器中加入苯肼 (1) (0.03 mmol)，3-硝基苯硼酸 (2)
(0.06 mmol)，四三苯基磷钯（0.0009mmol）,碳酸钠 (0.06mmol) 以及甲苯
(1 ml) 混合溶剂，在 40 ℃ 下 搅拌2小时.
反应完成后过滤， 将有机相合并，浓缩得粗产品。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:10为淋洗液进行柱分离得到所需产品。 收率82%。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J
= 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.72 – 7.57 (m, 3H), 7.50 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H)。
实施例5：3-硝基-4'- 甲基联苯的合成
向反应器中加入对甲苯肼 (1)
(0.03 mmol)，3-硝基苯硼酸 (2)
(0.06 mmol)，四三苯基磷钯（0.0009mmol）,碳酸钠 (0.06mmol) 以及甲苯
(1 ml) 混合溶剂，在 40 ℃ 下 搅拌2小时.
反应完成后过滤， 将有机相合并，浓缩得粗产品。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:10为淋洗液进行柱分离得到所需产品。 收率83%。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H),
8.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62
(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J
= 7.9 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 11.1 Hz, 3H)。
实施例6：4-甲基-4'- 甲氧基联苯的合成
向反应器中加入对甲苯磺酰肼 (1)
(0.03 mmol)，4-甲氧基苯硼酸 (2)
(0.06 mmol)，四三苯基磷钯（0.0009mmol）,碳酸钠 (0.06mmol) 以及甲苯
(1 ml) 混合溶剂，在 80 ℃下搅拌4小时. 反应完成后过滤， 将有机相合并，浓缩得粗产品。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:10为淋洗液进行柱分离得到所需产品。 收率71%。
实施例7：4-乙氧基联苯的合成
向反应器中加入苯肼 (1) (0.03 mmol)，对乙氧基碘苯(2) (0.06 mmol)，四三苯基磷钯（0.0009mmol）,碳酸钠 (0.06mmol) 以及甲苯
(1 ml) 混合溶剂，在 80 ℃ 下 搅拌4小时.
反应完成后过滤， 将有机相合并，浓缩得粗产品。粗产品以乙酸乙酯/石油醚=1:10为淋洗液进行柱分离得到所需产品。 收率72%。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J
= 13.4, 8.1 Hz, 4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4
Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44
(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Claims (8)
1.一种联苯类化合物的合成方法，其特征其合成路线为下述中任一种：
其中：R1,
R2, R3, R4 为脂肪烃、芳香烃、供电子基团中任一种，或为卤素、吸电子基团中任一种，
具体步骤如下：
向反应器中加入苯肼或苯磺酰肼、苯硼酸或碘苯、钯催化剂，碱和甲苯，在0℃至120℃下磁力搅拌反应0.5 - 24小时，反应完成后冷至室温，然后以石油醚/乙酸乙酯为淋洗液进行柱层析分离提纯，分离得纯品；其中，苯肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(1-5)，苯磺酰肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(1-5)；钯催化剂与苯肼或苯磺酰肼的摩尔比为1:(10-50)；碱与苯肼或苯磺酰肼的摩尔比(1-4):1。
2.根据权利要求1所述的联苯类化合物的合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为醋酸钯、四三苯基磷钯、氯化钯或钯碳中的一种或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的联苯类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的联苯类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应温度为0 ℃至120 ℃。
5.根据权利要求1所述的联苯类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应时间为0.5小时- 4小时。
6.根据权利要求1所述的联苯类化合物的合成方法，其特征在于，所述的苯肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(2-3)；苯磺酰肼与苯硼酸或碘苯的摩尔比为1:(2-3)。
7.根据权利要求1所述的联苯类化合物的合成方法，其特征在于，所述苯肼或苯磺酰肼与钯催化剂的摩尔比为(10-20):1。
8.根据权利要求1所述的联苯类化合物的合成方法，其特征在于，所述苯肼或苯磺酰肼与碱的摩尔比为1:(2-3)。
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| CN111440052A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-07-24 | 西安近代化学研究所 | 一种过渡金属催化芳香硝基化合物的Stille偶联方法 |
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