CN105175202A - 由芳香肼制备联芳烃的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由芳香肼制备联芳烃的方法，包括以下步骤：在二价钯催化剂和樟脑磺酸的作用下，芳基硅醚与芳香肼发生偶联反应，反应完全后，经过后处理得到所述的联芳烃。该制备方法通过在反应体系中添加特定的添加剂樟脑磺酸，有效地促进了芳基硅醚与芳香肼的偶联反应，反应条件更加温和，抑制了芳香硅醚的自身偶联反应，提高了反应的收率。

Description

由芳香肼制备联芳烃的方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种芳香肼制备联芳烃的方法。

背景技术

联芳烃类化合物是有机合成中一种常用的结构单元，它们常用于各种有机化合物的制备，目前，文献所报道的该类化合物合成研究所用的方法主要为过渡金属催化的偶联反应，包括Suzuki偶联,Negishi偶联,Stille偶联,Hiyama偶联,Kumada偶联,Ullmann偶联方法等(Suzuki和Negishi还获得了2011诺贝尔化学奖)，因此，研究条件更加温和，是非常有必要和有经济价值的。

近年来，有机硅试剂在有机合成中的应用发展很快，越来越引起更多有机及药物化学家的重视。研究表明，含硅取代基的某种有机化合物，能起活化、定向、稳定中间体以及保护官能团等作用，现已成为有机合成中不可缺少的重要试剂。有机硅试剂在药物合成中的应用也愈来愈普遍，不仅限于在药物合成中作为一类有效的保护试剂应用，而且己成为一类有效的中间体合成试剂，广泛用于天然产物和合成药物中。近年来，利用廉价易得、生物相容性的有机硅烷参与的偶联反应研究取得了巨大发展。和其他有机金属试剂相比，有机硅烷有着其独特的性质。有机硅试剂比镁试剂、锌试剂稳定；有机锡化合物有着高毒性，而硅元素是一种对环境友好的元素，有机硅化合物最终氧化成无生物活性的硅胶，参与的反应副产物少目，产物易于处理，对环境友好，从环保的角度看，有机硅烷已经成了有机锡化合物最好的替代物；硼试剂难于纯化，一些硼试剂不稳定，容易发生脱硼反应形成自身偶联产物，而硅试剂性质稳定易得所以硅试剂在工业应用中也深受欢迎。卤代芳烃与有机硅试剂在钯的催化作用下进行交叉偶联反应生成联芳烃类化合物的反应被称为Hiyama偶联反应，是合成不对称联芳烃化合物的一种重要手段(Hiyama,T.InMetal-CatalyzedCross-CouplingReactions；Diederich,F.,Stang,P.J.,Eds.；Wiley-VCH:Weinheim,Germany,1998)。Deshong成功的将该偶联反应作为关键步骤应用到秋水仙碱衍生物Allocolchicinoids的合成中，此类化合物具有微管蛋白抑制活性(DeShong,P.Org.Lett.2006，8,3951)。

传统上的Hiyama偶联反应是应用芳基硅试剂与芳基卤代烃或者芳基磺酸酯及其类似物作为亲电性试剂，通过添加氟试剂或者氢氧根离子来促进硅基的离去，利用碳卤键和碳氧键的断裂来实现联芳烃的有效构筑(Gordillo,A.；Ortuno,M.A.；Lopez-Mardomingo,C.；Lledos,A.；Ujaque,G.；deJesus,E.J.Am.Chem.Soc.2013,135,13749)。然而寻找新的偶联体以拓宽该类反应的应用范围依然是十分重要的合成发展方向。最近，通过碳硫键的断裂来提供芳基源的报道为Hiyama类型的反应发展提供了新的发展思路。芳基磺酰氯和芳基亚磺酸钠都已经成功应用于该类反应至中(Zhang,W.；Liu,F.；Li,K.；Zhao,B.Appl.Organometal.Chem.2014,28,379；)。而最近的一篇报道中，芳基磺酰肼也可以作为Hiyama反应的试剂，通过脱硫性和脱氮性的键的断裂来实现该类型反应。不过该类脱硫性偶联反应不可避免的会有二氧化硫生成，对环境有潜在的影响。因此只通过脱氮性的碳氮键断裂来实现Hiyama反应就成为一种更有吸引力的合成策略。该类型最早的报道是以芳基重氮盐作为亲电试剂来实现脱氮过程的(Cheng,K.；Wang,C.；Ding,Y.；Song,Q.；Qi,C.；Zhang,X.-M.J.Org.Chem.2011,76,9261)，不过芳基重氮盐需要预制备，且极易分解不易保存，温度高易爆炸等性质而在工业上应用受到了限制。而近两年芳香肼作为芳基重氮盐的替代物，通过脱氮性的碳氮键断裂提供芳基源，已经开始大量应用于过渡金属催化的偶联反应中。芳香肼价廉易得，化学稳定性好，耐高温且不易水解，是一类非常有价值的有机试剂。不过其作为偶联体应用于Hiyama类型的反应中还鲜有报道。直到去年，Kuang课题组(Li,Y.；Liu,W.；Tian,Q.；Yang,Q.；Kuang,C.Eur.J.Org.Chem.2014,3307)才报道了首例零价钯催化的苯肼与三乙氧基苯基硅醚的Hiyama偶联反应，在氟化钾存在下100度反应，以62％的产率得到联苯产物。不过这个孤立的例子存在着很多问题：(1)反应效率不高(2)反应普适性没有得到考察(3)反应无法排除硅烷自身偶联副反应和苯肼自身偶联副反应的发生(4)反应温度高。

发明内容

本发明提高了一种由芳香肼制备联芳烃的方法，该方法的原料价廉易得，性质稳定，并且反应条件较为温和，同时收率高，副反应少，

一种由芳香肼制备联芳烃的方法，包括以下步骤：

在二价钯催化剂和樟脑磺酸的作用下，芳基硅醚与芳香肼发生偶联反应，反应完全后，经过后处理得到所述的联芳烃；

所述的芳基硅醚的结构如式(Ⅰ)所示：

Ar¹-Si(OR)₃(Ⅰ)

所述的芳香肼的结构如式(Ⅱ)所示：

A^r2-NHNH₂(Ⅱ)

所述的联芳烃的结构如式(Ⅲ)所示：

Ar¹-Ar²(Ⅲ)

式(Ⅰ)～(Ⅲ)中，Ar¹和Ar²独立地选自取代或者未取代的芳基或者杂芳基；

所述的芳基或者杂芳基上的取代基独立的选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基或者羟基；

R为C₁～C₄烷基。

本发明中，通过在反应体系中添加特定的添加剂樟脑磺酸，有效地促进了芳基硅醚与芳香肼的偶联反应，反应条件更加温和，抑制了芳香硅醚的自身偶联反应，提高了反应的收率。

该偶联反应的反应式如下：

本发明的偶联反应具有较好的底物适应性，底物中存在着的多种官能团时，反应都能顺利的发生，作为优选，所述的芳基为苯基或者萘基；

所述的杂芳基为吡啶基、噻吩基或者四氮唑基。

作为进一步的优选，所述的芳基或者杂芳基上的取代基为甲基、乙基、甲氧基、F、Cl、Br、氰基、硝基、氨基或者羟基。

作为优选，所述的R为甲基或者乙基，采用这两种芳香硅醚时，原料易得，反应效率高。

作为优选，所述的偶联反应进行时加入四丁基氟化铵作为添加剂。四丁基氟化铵对反应的收率也有着关键的影响。

本发明中，二价钯催化剂、樟脑磺酸、四丁基氟化铵、芳基硅醚和芳香肼的摩尔比为0.01～0.1：0.9～1.1：0.9～1.1：1.0～1.2：1。

本发明中，二价钯催化剂会对反应的收率产生较大的影响，所述的二价钯催化剂为Pd(PhCN)₂Cl₂或Pd(CH₃CN)₂Cl₂，采用这两种催化剂时，反应收率最高。

作为优选，所述的偶联反应的溶剂为四氢呋喃。

作为优选，所述的偶联反应的温度为50～60℃，反应时间为3～10小时。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明提供的芳香肼在钯催化下通过Hiyama偶联反应，高产率的得到联芳烃化合物，无论苯系的还是杂环类的肼都可以顺利发生反应，具有很高的实用性和选择性；

该反应不需要任何惰性气体的保护，在空气中能很好的进行；

该反应在50度条件下即可进行，反应时间短，反应产率高，无副产物，经过简单的后处理就能得到产物；

该方法中，不需要加入膦配体和碱作为添加剂，只需要价廉易得的樟脑磺酸作为促进剂，成本低廉。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。

实施例1～12

将1mmol的芳香肼，1.2mmol的芳基硅醚，0.05mmol二价钯催化剂和1mmol樟脑磺酸(CSA)加入盛有1mlTBAF(1M)的四氢呋喃溶液的圆底烧瓶中，50℃下搅拌3小时。反应完毕降至室温，滤除固体，旋干溶剂后，柱分离即得产品。所使用的原料、催化剂和反应结果见表1。

表1实施例1～14所用的原料和催化剂种类

部分产品表征数据如下：

1-苯基萘：

Whitesolid,m.p.41-42℃(lit.²mp41-43℃)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.54(m,3H),7.40-7.47(m,5H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ141.06,140.57,134.10,131.92,130.31,128.57,127.94,127.56,127.23,126.36,126.01,125.78.HRMS(EI)CalcdforC₁₆H₁₂(M⁺)204.0939,Found204.0936.

2-苯基噻吩

Yellowoil；¹HNMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.25-7.33(m,1H),7.35-7.42(m,4H),7.43-7.46(m,1H),7.58-7.61(m,2H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ144.68,134.54,129.06,128.21,127.67,126.04,125.06,123.23.HRMS(EI)CalcdforC₁₀H₈S(M⁺)160.0347,Found160.0349.

5-苯基-1H-四唑

Whitesolid,m.p.216℃(dec.)；¹HNMR(400MHz,d⁶-DMSO,TMS)δ8.11-8.13(m,2H),7.65-7.70(m,3H),7.61(s,2H).¹³CNMR(100MHz,d⁶-DMSO,TMS)δ131.75,129.97,127.41,124.56.HRMS(EI)CalcdforC₇H₆N₄(M⁺)146.0592,Found146.0591.

2-苯基吡啶

Colorlessoil；¹HNMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ8.66(d,J＝3.6Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.60-7.67(m,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.39(t,J＝6.8Hz,1H),7.11-7.18(m,1H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ157.48,149.76,139.41,136.85,129.01,128.83,126.92,122.18,120.60.HRMS(EI)CalcdforC₁₁H₉N(M⁺)155.0735,Found155.0731.

本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，包括以下步骤：

在二价钯催化剂和樟脑磺酸的作用下，芳基硅醚与芳香肼发生偶联反应，反应完全后，经过后处理得到所述的联芳烃；

所述的芳基硅醚的结构如式(Ⅰ)所示：

Ar¹-Si(OR)₃(Ⅰ)

所述的芳香肼的结构如式(Ⅱ)所示：

Ar²-NHNH₂(Ⅱ)

所述的联芳烃的结构如式(Ⅲ)所示：

Ar¹-Ar²(Ⅲ)

式(Ⅰ)～(Ⅲ)中，Ar¹和Ar²独立地选自取代或者未取代的芳基或者杂芳基；

所述的芳基或者杂芳基上的取代基独立的选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基或者羟基；

R为C₁～C₄烷基。

2.根据权利要求1所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，所述的芳基为苯基或者萘基；

所述的杂芳基为吡啶基、噻吩基或者四氮唑基。

3.根据权利要求2所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，所述的芳基或者杂芳基上的取代基为甲基、乙基、甲氧基、F、Cl、Br、氰基、硝基、氨基或者羟基。

4.根据权利要求1所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，所述的R为甲基或者乙基。

5.根据权利要求1所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，所述的偶联反应进行时加入四丁基氟化铵作为添加剂。

6.根据权利要求5所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，二价钯催化剂、樟脑磺酸、四丁基氟化铵、芳基硅醚和芳香肼的摩尔比为0.01～0.1：0.9～1.1：0.9～1.1：1.0～1.2：1。

7.根据权利要求1所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，所述的二价钯催化剂为Pd(PhCN)₂Cl₂或Pd(CH₃CN)₂Cl₂。

8.根据权利要求1所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，所述的偶联反应的溶剂为四氢呋喃。

9.根据权利要求1所述的由芳香肼制备联芳烃的方法，其特征在于，所述的偶联反应的温度为50～60℃，反应时间为3～10小时。