CN115650885A - 一种n-酰基-2-氨基丙烯酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N‑酰基‑2‑氨基丙烯酸酯的制备方法，涉及药物制备技术领域，包括以下步骤：在膦催化剂的作用下，丙炔酸酯与伯酰胺在有机溶剂作用下进行加成反应，生成N‑酰基‑2‑氨基丙烯酸酯化合物。该制备方法具有原料易得、成本低、工艺稳定、收率高、100％原子经济性、无三废产生且制备N‑酰基‑2‑氨基丙烯酸酯纯度高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的制备方法。
背景技术
N-酰基-2-氨基丙烯酸酯，是N-酰基-脱氢丙氨酸酯，作为氨基酸单元存在于许多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中，同时N-酰基-2-氨基丙烯酸酯也是在药物合成中的重要的原料。2022年，xiong小组利用噁唑酮与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯发生Mannich反应构建了α，β-双氨基酸衍生物(J.Org.Chem.，2022，87，8709)。2020年，shi小组报道了膦催化联烯与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯发生[3+2]反应的研究，高效构建了二氢吡咯类杂环化合物(Catal.Sci.Technol.，2020，10，3959)。同年，Qi小组利用卡宾催化炔醛与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯发生[3+3]环加成反应，合成了一系列具有潜在生物活性的吡啶类衍生物(Asian J.Org.Chem.，2020，9，385)。2020年，xiong小组还利用了3-羟基(氨基)氧化吲哚与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的不对称Mannich反应，高效合成了一系列具有潜在生理活性的羟吲哚骨架四取代非环氨基酸衍生物，该化合物有两个相邻的季碳中心(J.Org.Chem.，2020，85，9661)。2020年，shi小组，利用活化的烯烃与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯发生氮杂MBH反应构建了α，α-双取代的α-氨基酸衍生物(ChemCatChem，2020，12，1143)。2018年，wang小组通过有机不对称催化噁唑酮与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯反应，合成了α，γ-双氨基酸衍生物(Org.Lett.，2018，20，7080)。同年，shi小组通过3-异硫氰酸氧化吲哚与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的发生[3+2]环加成反应，构建潜在生理活性的含有氨基季碳的螺环化合物，为药物研发提供参考(Org.Biomol.Chem.，2018，16，9218)。2017年，Qi小组利用氮杂卡宾催化a，β-不饱和醛与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯[3+3]环加成反应构建了戊内酰胺类衍生物(Chem.Commun.，2017，53，5985)。同年，该小组还报道了氮杂卡宾催化α，β-不饱和醛与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯不对称[3+2]环加成反应构建了手性丁内酰胺类衍生物的研究(Org.Lett.，2017，19，3943)。2016年，jiang小组报道了N-Ts苯腙与N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的不对称[2+1]环化反应，合成了一系列四取代手性环丙烷化合物(Org.Lett.，2016，18，1470)。综上所述，N-酰基-2-氨基丙烯酸酯在构建一系列功能活性化合物方面具有广泛的用途，因此N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的高效合成至关重要。
目前，N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的合成主要有如下两种方法：
方法1：利用丙酮酸与磺酰胺经过缩合、重排反应得到N-酰基-2-氨基丙烯酸酯，该方法需要甲苯回流110℃的高温反应2天时间，只能获得40％的收率，产率较低(Org.Lett.，2017，19，3943)。
方法2：利用丝氨酸与酰氯，经酰化、脱水反应合成N-酰基-2-氨基丙烯酸酯，该方法只能获得34％的收率，而且酰氯在使用时，需要加碱除掉反应生成的HCl，易产生废液(Synthetic.Commun.，2015，45，391)。
因此，需要一种成本低、无污染、收率高的方法来合成N-酰基-2-氨基丙烯酸酯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的制备方法，该制备方法具有原料廉价易得、成本低、工艺稳定、收率高、100％原子经济性、无三废产生且产品纯度高等优点。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供了一种式I所示的N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的制备方法，包括以下步骤：
式II所示的丙炔酸酯化合物、式III所示的酰胺化合物和有机膦催化剂在有机溶剂中发生加成反应，分离纯化后得到式I所示的N-酰基-2-氨基丙烯酸酯；
其中，式II中，R为取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基等；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环状烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷氧基；优选为甲基、乙基、异丙基、苄基、叔丁基，特别为甲基、乙基、叔丁基；
式III中，R1为取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、含1至4个选自氮、氧、硫中杂原子的5-10元杂芳基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C16的烷氧基或C1-C16的烷基；优选为甲基、乙基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、取代的苯基(即
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C16的烷氧基或C1-C16的烷基，例如苄基)；特别为甲基、苯基、苄基、萘基、噻吩基、呋喃基、间二氯苯基、三氟甲苯基、(邻、对、间)氯苯基、(邻、对、间)溴苯基、对氟苯基、对叔丁基苯基、对甲基苯基、1，2-苯异唑基、4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1基]、硝基苯基、氰基苯基、对三氟甲氧基苯基、对甲氧基苯基等。
X为砜基、羰基。
在一些实施方式中，所述有机膦催化剂选自三苯基磷(PPh3)、三乙基膦、三环己基膦(PCy3)等，优选三苯基磷。
在一些实施方式中，所述式II所示的丙炔酸酯化合物、式III所示的酰胺化合物和有机膦催化剂的摩尔比为1-2∶1-1.2∶0.1-0.5，优选为1.2∶1∶0.2。
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种，优选为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。
在一些实施方式中，所述加成反应条件包括：温度为25-100℃，优选60-100℃(例如20、30、40、50、60、65、70、75、80、85、90、95、100℃)，和/或，时间为1-24h(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、18、20、24h)。
在一些实施方式中，反应产物通过柱层析的方法进行分离纯化。
在一些实施方式中，分离纯化过程所使用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比可以为10∶1～5∶1。
有益效果：
1、本发明膦催化炔酯后进行加成反应，反应机理如下：
首先在丙炔酸乙酯1a在有机膦催化剂作用下产生膦叶立德A；随后，膦叶立德A拔掉对甲苯磺酰胺2a中的H原子产生中间体B；最后中间体B作为亲核试剂进攻中间体C，随着膦催化剂的离去，得到产物N-酰基-2-氨基丙烯酸酯。
2、原料廉价易得、成本低、工艺稳定、收率高、100％原子经济性、无三废产生且制备N-酰基-2-氨基丙烯酸酯纯度高(经核磁初步确定纯度至少95％以上)等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。
除特殊说明外，在实施例中所采用的原料、试剂、方法等均为本领域常规的原料、试剂、方法。
实施例1：化合物N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对甲苯磺酰胺34.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯49.5mg，收率92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(s，1H)，5.65(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.2，144.3，135.5，131.1，129.7，127.6，106.7，62.5，21.6，14.0ppm.ESI-HRMS：C12H15NO4S+H+270.0795，found 270.0789.
实施例2：化合物N-苯磺酰基-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、苯磺酰胺31.4mg(1.0equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-苯磺酰基-2-氨基丙烯酸乙酯46.4mg，收率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16(s，1H)，5.67(d，J＝4.0Hz，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ163.1，138.5，133.4，131.0，129.1，127.5，107.2，62.6，14.0ppm.ESI-HRMS：C11H13NO4S+H+256.0638，found 256.0633.
实施例3：化合物N-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对甲氧基苯磺酰胺37.4mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-甲氧基苯磺酰基）-2-氨基丙烯酸乙酯49.6mg，收率87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，5.63(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.4，163.2，131.1，130.0，129.8，114.2，106.6，62.5，55.6，14.0ppm.ESI-HRMS：C12H15NO5S+H+286.0744，found 286.0739.
实施例4：化合物N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对三氟甲氧基苯磺酰胺48.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯61.0mg，收率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(s，1H)，5.71(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.1，152.6，136.8，130.9，129.7，121.2(q，J＝258.0Hz)，120.8，107.7，62.7，13.9ppm.ESI-HRMS：C12H12F3NO5S+H+340.0461，found 340.0459.
实施例5：化合物N-(4-氟苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对氟苯磺酰胺35.0mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-氟苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯49.7mg，收率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，5.69(d，J＝3.2Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.5(d，J＝254.3Hz)，163.1，134.5(d，J＝3.2Hz)，131.0，130.3(d，J＝9.5Hz)，116.4(d，J＝22.6Hz)，107.5，62.7，14.0ppm.ESI-HRMS：C11H12FNO4S+H+274.0544，found274.0540.
实施例6：化合物N-(4-氯苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对氯苯磺酰胺38.0mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-氯苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯53.8mg，收率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，5.69(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.1，140.0，137.0，130.9，129.4，129.0，107.5，62.7，14.0ppm.ESI-HRMS：C11H12ClNO4S+H+290.0248，found 290.0246.
实施例7：化合物N-(2-溴苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、邻溴苯磺酰胺47.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(2-溴苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯59.1mg，收率89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，2H)，7.48-7.40(m，2H)，5.55(d，J＝16.0Hz，2H)，4.23(dd，J＝14.0，7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.7，137.0，135.5，134.4，132.6，130.6，127.5，120.2，106.·1，62.7，14.0ppm.ESI-HRMS：C11H12BrNO4S+H+333.9743(79Br)and 335.9723(81Br)，found 333.9738，335.9721.
实施例8：化合物N-(3-溴苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、间溴苯磺酰胺47.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(3-溴苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯61.1mg，收率92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，5.70(d，J＝8.8Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.0，140.4，136.4，130.8，130.6，130.4，126.0，123.1，107.8，62.7，14.0ppm.ESI-HRMS：C11H12BrNO4S+H+333.9743(79Br)and 335.9723(81Br)，found 333.9740，335.9719.
实施例9：化合物N-(4-溴苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对溴苯磺酰胺47.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-溴苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯61.8mg，收率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(s，1H)，5.69(d，J＝4.0Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.1，137.5，132.4，130.9，129.0，128.5，107.5，62.7，14.0ppm.ESI-HRMS：C11H12BrNO4S+H+333.9743(79Br)and 335.9723(81Br)，found333.9739，335.9718.
实施例10：化合物N-(4-氰基苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对氰基苯磺酰胺36.4mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-氰基苯磺酰基）-2-氨基丙烯酸乙酯52.6mg，收率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，5.74(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.9，142.7，132.9，130.7，128.1，117.1，108.3，62.9，14.0ppm.ESI-HRMS：C12H12N2O4S+H+281.0591，found 281.0587.
实施例11：化合物N-(4-硝基苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对硝基苯磺酰胺40.4mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-硝基苯磺酰基）-2-氨基丙烯酸乙酯57.0mg，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝8.0Hz，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，5.76(d，J＝5.2Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.9，150.5，144.2，130.6，128.8，124.4，108.3，62.9，14.0ppm.ESI-HRMS：C１１H１ 2N2O6S+H+301.0489，found 301.0484.
实施例12：化合物N-(苄基磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、苄基磺酰胺34.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(苄基磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯48.4mg，收率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.32(m，5H)，6.73(s，1H)，5.71(s，1H)，5.65(s，1H)，4.37(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.8，131.7，130.7，129.1，128.9，128.2，105.8，62.7，56.8，14.1ppm.ESI-HRMS：C12H15NO4S+H+270.0795，found 270.0792.
实施例13：化合物N-(2-萘磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、2-萘磺酰胺41.4mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(2-萘磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯54.3mg，收率89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.31(s，1H)，5.74(s，1H)，5.65(s，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.1，135.2，135.1，131.9，131.0，129.6，129.5，129.4，129.2，127.9，127.7，122.3，107.0，62.6，13.9ppm.ESI-HRMS：C１5H１5NO4S+H+306.0795，found 306.0791.
实施例14：化合物N-(2-噻吩磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、2-噻吩磺酰胺32.6mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(2-噻吩磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯47.5mg，收率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.08(t，J＝4.4Hz，1H)，5.77(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.1，138.9，133.4，132.8，130.9，127.3，107.6，62.7，14.0ppm.ESI-HRMS：C9H11NO4S2+H+262.0202，found 262.0199.
实施例15：化合物N-(4-甲苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸叔丁酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸叔丁酯30.2mg(1.2 equiv)、对甲苯磺酰胺34.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-甲苯磺酰基）-2-氨基丙烯酸叔丁酯54.6mg，收率92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，5.56(s，2H)，2.41(s，3H)，1.41(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.1，144.2，135.7，132.0，129.6，127.6，106.5，83.4，27.8，21.6ppm.ESI-HRMS：C14H19NO4S+H+298.1108，found298.1104.
实施例16：化合物N-(4-甲苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸甲酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸甲酯20.2mg(1.2 equiv)、对甲苯磺酰胺34.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-甲苯磺酰基)-2-氨基丙烯酸甲酯46.4mg，收率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(s，1H)，5.65(d，J＝11.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.42(s，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.7，144.4，135.5，130.8，129.7，127.6，106.9，53.2，21.6ppm.ESI-HRMS：C11H13NO4S+H+256.0638，found256.0636.
实施例17：化合物N-(塞来昔布磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、塞来昔布76.2mg(1.0equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(塞来昔布磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯91.0mg，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，3H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.74(s，1H)，5.68(s，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.0，145.4，144.2(q，J＝38.3Hz)，143.1，139.9，137.8，130.8，129.8，128.7，128.6，125.6，125.5，121.0(q，J＝267.5Hz)，107.5，106.4(d，J＝1.6Hz)，62.8，21.3，14.0ppm.ESI-HRMS：C22H20F3N3O4S+H+480.1199，found480.1196.
实施例18：化合物N-(唑尼沙胺磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、唑尼沙胺42.4mg(1.0equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(唑尼沙胺磺酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯57.7mg，收率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝3.6Hz，2H)，7.38(dt，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.76(d，J＝9.6Hz，2H)，4.82(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.8，162.7，148.9，131.6，130.6，124.4，122.1，120.7，110.1，107.0，62.8，47.1，14.0ppm.ESI-HRMS：C13H14N2O5S+H+311.0696，found311.0691.
实施例19：化合物N-苯甲酰基-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、苯甲酰胺24.2mg(1.0equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-苯甲酰基-2-氨基丙烯酸乙酯41.6mg，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56-7.45(m，3H)，6.78(s，1H)，6.00(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.8，164.3，134.4，132.0，131.3，128.8，127.0，108.6，62.4，14.1ppm.ESI-HRMS：C12H13NO3+H+220.0968，found 220.0967.
实施例20：化合物N-(4-甲苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对甲苯甲酰胺27.0mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-甲苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯43.3mg，收率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，5.98(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.7，164.4，142.6，131.5，131.3，129.5，127.0，108.4，62.4，21.5，14.1ppm.ESI-HRMS：C13H15NO3+H+234.1125，found234.1122.
实施例21：化合物N-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对叔丁基苯甲酰胺35.4mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯50.6mg，收率92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，5.98(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(d，J＝7.2Hz，3H)，1.34(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.7，164.4，155.7，131.5，131.3，126.8，125.8，108.3，62.3，35.0，31.1，14.1ppm.ESI-HRMS：C16H21NO3+H+276.1594，found 276.1591.
实施例22：化合物N-(4-氟苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对氟苯甲酰胺27.8mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-氟苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯42.7mg，收率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.85(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H)，6.75(s，1H)，5.99(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ165.1(d，J＝251.5Hz)，164.7，164.3，131.2，130.54(d，J＝3.0Hz)，129.39(d，J＝9.2Hz)，115.9(d，J＝21.7Hz)，108.7，62.5，14.1ppm.ESI-HRMS：C12H12FNO3+H+238.0874，found 238.0872.
实施例23：化合物N-(2-氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、邻氯苯甲酰胺31.0mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(2-氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯47.1mg，收率93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.33(m，3H)，6.79(s，1H)，6.02(s，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.8，163.9，134.6，131.9，131.2，130.8，130.5，130.4，127.2，109.4，62.4，14.1ppm.ESI-HRMS：C12H12ClNO3+H+254.0578，found 254.0571.
实施例24：化合物N-(3-氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、间氯苯甲酰胺31.0mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(3-氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯48.1mg，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.01(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.4，164.2，136.1，135.1，132.1，131.1，130.1，127.4，124.9，109.1，62.5，14.1ppm.ESI-HRMS：C12H12ClNO3+H+254.0578，found 254.0575.
实施例25：化合物N-(4-氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对氯苯甲酰胺31.0mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯48.1mg，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.00(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.6，164.3，138.4，132.7，131.1，129.1，128.4，108.9，62.5，14.1ppm.ESI-HRMS：C12H12ClNO3+H+254.0578，found 254.0573.
实施例26：化合物N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、对三氟甲基苯甲酰胺37.8mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(4-三氟甲基苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯52.2mg，收率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.04(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.4，164.2，137.6，133.7(q，J＝32.6Hz)，131.0，127.5，125.9(q，J＝3.6Hz)，123.6(q，J＝271.0Hz)，109.3，62.5，14.1ppm.ESI-HRMS：C13H12F3NO3+H+288.0842，found 288.0838.
实施例27：化合物N-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、3，5-二氯苯甲酰胺38.0mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯54.5mg，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.68(s，2H)，7.51(d，J＝0.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.03(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.1，163.1，137.2，135.8，131.9，130.9，125.6，109.6，62.6，14.1ppm.ESI-HRMS：C12H11Cl2NO3+H+288.0189，found 288.0183.
实施例28：化合物N-(2-呋喃甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、2-呋喃甲酰胺22.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(2-呋喃甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯37.2mg，收率89％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.50(s，1H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.70(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54-6.52(m，1H)，5.96(s，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.0，156.5，147.5，144.5，130.9，115.3，112.5，108.8，62.3，14.1ppm.ESI-HRMS：C10H11NO4+H+210.0761，found 210.0757.
实施例29：化合物N-(2-噻吩甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、2-噻吩甲酰胺25.4mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(2-噻吩甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯40.5mg，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.10(t，J＝4.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，5.95(s，1H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13CNMR(100MHz，CDCl3)δ164.2，160.2，139.0，131.2，131.0，128.4，127.9，108.6，62.4，14.1ppm.ESI-HRMS：C10H11NO3S+H+226.0532，found 226.0528.
实施例30：化合物N-(2-萘甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、2-萘甲酰胺34.2mg(1.0 equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-(2-萘甲酰基)-2-氨基丙烯酸乙酯49.5mg，收率92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.35(s，1H)，7.96-7.87(m，4H)，7.57(p，J＝6.8Hz，2H)，6.84(s，1H)，6.04(s，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.8，164.5，135.0，132.6，131.5，131.3，129.1，128.8，128.0，127.8，127.6，127.0，123.4，108.7，62.4，14.2ppm.ESI-HRMS：C16H15NO3+H+270.1125，found 270.1119.
实施例31：化合物N-乙酰基-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
合成路线如下：
向反应瓶中加入2mL甲苯、丙炔酸乙酯23.5mg(1.2 equiv)、乙酰胺11.8mg(1.0equiv)，膦催化剂三苯基磷(20mol％)，在80℃下搅拌反应1h，TLC监测反应终点，经柱层析分离纯化后得产物N-乙酰基-2-氨基丙烯酸乙酯28.6mg，收率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，6.56(s，1H)，5.86(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.8，164.1，131.1，108.3，62.2，24.6，14.1ppm.ESI-HRMS：C7H11NO3+H+158.0812，found 158.0807.
实施例32：不同条件下化合物N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯的合成
为了进一步验证在不同反应条件下的反应情况，进行如下试验：
反应条件：
(1)PPh3 20mol％，甲苯为溶剂，室温搅拌反应12h(其他同实施例1)，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为65％。
(2)不加任何催化剂或者添加DABCO 20mol％催化剂，甲苯为溶剂，室温搅拌反应12h(其他同实施例1)，均不能制备N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯。
(3)PPh3 20mol％，甲苯为溶剂，100℃搅拌反应1h(其他同实施例1)，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为81％。
(4)PPh3 10mol％，(其他同实施例1)，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为78％。
(5)PCy3 20mol％，(其他同实施例1)N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为83％。
(6)PPh3 20mol％，乙酸乙酯为溶剂(其他同实施例1)，80℃搅拌反应18h，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为60％。
(7)PPh3 20mol％，乙腈为溶剂(其他同实施例1)，80℃搅拌反应12h，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为55％。
(8)PPh3 20mol％，四氢呋喃为溶剂(其他同实施例1)，80℃搅拌反应24h，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为45％。
(9)PPh3 20mol％，乙醚为溶剂(其他同实施例1)，80℃搅拌反应24h，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为36％。
(10)PPh3 20mol％，氯仿为溶剂(其他同实施例1)，80℃搅拌反应12h，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为55％。
(11)PPh3 20mol％，二氧六环为溶剂(其他同实施例1)，80℃搅拌反应12h，N-Ts-2-氨基丙烯酸乙酯收率为51％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (8)
1.一种式I所示的N-酰基-2-氨基丙烯酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式II所示的丙炔酸酯化合物、式III所示的酰胺化合物和有机膦催化剂在有机溶剂中发生加成反应，分离纯化后得到式I所示的N-酰基-2-氨基丙烯酸酯；
其中，式II中，R为取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环状烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷氧基；
式III中，R1为取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、含1至4个选自氮、氧、硫中杂原子的5-10元杂芳基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C16的烷氧基或C1-C16的烷基；
X为砜基、羰基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲基、乙基、异丙基、苄基、叔丁基，特别为甲基、乙基、叔丁基；
R1为甲基、乙基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、取代的苯基，所述取代的取代基选自H、F、C1、Br、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C16的烷氧基或C1-C16的烷基；特别为甲基、苯基、苄基、萘基、噻吩基、呋喃基、间二氯苯基、三氟甲苯基、氯苯基、溴苯基、对氟苯基、对叔丁基苯基、对甲基苯基、1，2-苯异唑基、4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1基]、硝基苯基、氰基苯基、对三氟甲氧基苯基、对甲氧基苯基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机膦催化剂选自三苯基磷、三乙基膦、三环己基膦，优选三苯基磷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示的丙炔酸酯化合物、式III所示的酰胺化合物和有机膦催化剂的摩尔比为1-2∶1-1.2∶0.1-0.5，优选为1.2∶1∶0.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙醚、二氧六环、二甲苯、苯、二甲亚砜和甲酰胺中的至少一种，优选为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成反应条件包括：温度为25-100℃，优选为60-100℃，和/或，时间为1-24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应产物通过柱层析的方法进行分离纯化。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，分离纯化过程所使用的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
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