CN104606149A - 一种泰拉霉素无菌粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用泰拉霉素无菌粉及其制备方法，属于动物用注射剂领域，其制备方法包括如下步骤：(1)用无水醇将泰拉霉素溶解；(2)加入活性炭，搅拌至充分吸附，过滤得滤液；(3)将酸加入无水醇中，过滤得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的滤液中，搅拌反应，过滤得滤饼，减压干燥后得泰拉霉素盐，即得泰拉霉素无菌粉。本发明还提供了由上述制备方法制得的泰拉霉素无菌粉以及泰拉霉素无菌粉在制备泰拉霉素无菌粉针注射剂中的应用。本发明解决了泰拉霉素水针剂存在的异构体问题，保留活性高的异构体一，将泰拉霉素注射液做成单一成分，降低对制剂的要求，提高治疗疗效。

Description

一种泰拉霉素无菌粉及其制备方法

技术领域

本发明属于属于动物用注射剂领域，尤其是一种泰拉霉素无菌粉及其制备方法。

背景技术

泰拉霉素(tulathromycin)是半合成的大环内酯类抗生素，主要用于由放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病。泰拉霉素最早由美国辉瑞制药公司(Pfizer Animal Health)研制，在进行了大量体内和体外药理学、毒理学等相关试验，相继被欧洲EMEA和美国FDA批准以商品名DRAXXIN上市，用于猪、牛上呼吸道感染的治疗，2008年由农业部批准进入中国市场。商品DRAXXIN是10％的泰拉霉素注射液，其中含2种泰拉霉素的同分异构体，按9：1组成的平衡态混合物。两种异构体结构分别为：

专利CN1530370A和CN998134643分别公开了泰拉霉素两种异构体及其制备方法，异构体一有红霉素胺经CBZ-Cl保护，氧化、环氧化、胺化反应得到；异构体二是在异构体一合成的基础上在碱性条件下异构体一转化为异构体二。通过实验也证明了，在中性和酸性条件下，异构体二向异构体一转化，在碱性条件下，异构体一向异构体二转化，两种异构体在溶液体系中存在动态平衡的现象。专利CN1530370和CN998134643也分别给出了两个异构体的体外抗菌活性，结果显示，异构体一的抗菌活性和稳定性优于异构体二。因此泰拉霉素的上市商品DRAXXIN的pH为5.1～5.7，其中泰拉霉素异构体一的含量为87.0％～92.0％，异构体二的含量为8.0％～13.0％(进口兽药标准，P23～25)。

由于泰拉霉素在溶液体系中存在两个异构体相互平衡的现象，溶液环境变化及pH值会较大地影响泰拉霉素中两组分比例，这对制剂提出了较高的要求，由于两种异构体的生物活性不一样，对动物的疗效也受到一定的影响。

发明内容

本发明要解决的问题是：克服现有技术的不足，提供一种泰拉霉素无菌粉及其制备方法，解决泰拉霉素水针剂存在的异构体问题，保留活性高的异构体一，将泰拉霉素注射液做成单一成分，降低对制剂的要求，提高治疗疗效。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种泰拉霉素无菌粉的制备方法，包括如下步骤：

(1)用无水醇将泰拉霉素溶解；

(2)加入活性炭，搅拌至充分吸附，过滤得滤液；

(3)将酸加入无水醇中，过滤得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的滤液中，搅拌反应，过滤得滤饼，减压干燥后得泰拉霉素盐，即得泰拉霉素无菌粉。

进一步地，所述步骤(1)和步骤(3)中的无水醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。

进一步地，所述步骤(3)中的酸为琥珀酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、草酸、丁二酸、丙二酸或乳酸。

进一步地，所述步骤(1)中泰拉霉素在无水醇中的浓度为1/3g/mL。

进一步地，所述步骤(2)中搅拌时间为10min。

进一步地，所述步骤(3)中搅拌反应时间为3h。

进一步地，所述步骤(3)中减压干燥温度为60℃，减压干燥时间为3h。

进一步地，所述步骤(3)中的酸与泰拉霉素的摩尔比为1.2：1～2.5:1。

本发明还提供了由上述泰拉霉素无菌粉的制备方法制得的泰拉霉素无菌粉。

本发明还提供了泰拉霉素无菌粉在制备泰拉霉素无菌粉针注射剂中的应用。

本发明具有的优点和积极效果是：

(1)本发明解决了泰拉霉素水针剂存在的异构体问题，保留活性高的异构体一，将泰拉霉素注射液做成单一成分，降低对制剂的要求，提高了治疗疗效。

(2)本发明首次提供了一种水溶性良好、稳定性高的泰拉霉素无菌粉针注射剂，泰拉霉素无菌粉提高了注射用泰拉霉素的使用稳定性和安全性，同时提高了泰拉霉素主成分的含量，提高药物利用率，降低农户使用成本。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

实施例中泰拉霉素采购均为市购产品。

实施例1：琥珀酸泰拉霉素无菌粉针注射剂的制备

(1)向反应瓶中分别加入150mL无水甲醇和50.0g泰拉霉素，搅拌至泰拉霉素溶解；

(2)加入2g活性炭，搅拌10min充分吸附，过滤得滤液，将滤液转入另一反应瓶中并不断搅拌；

(3)将11.0g琥珀酸(泰拉霉素与琥珀酸的摩尔比为1:1.5)溶入60mL无水甲醇中，过滤后得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的反应瓶中，有固体逐渐析出，滴毕室温搅拌反应3h，过滤得滤饼，将滤饼在60℃减压干燥3h，得琥珀酸泰拉霉素53.2g。

(4)将所制备的琥珀酸泰拉霉素于140℃灭菌3h，按每瓶泰拉霉素含量1.0g无菌分装，制成琥珀酸泰拉霉素无菌粉针注射剂。

实施例2：琥珀酸泰拉霉素无菌粉针注射剂的制备

(1)向反应瓶中分别加入150mL无水甲醇和50.0g泰拉霉素，搅拌至泰拉霉素溶解；

(2)加入2g活性炭，搅拌10min充分吸附，过滤得滤液，将滤液转入另一反应瓶中并不断搅拌；

(3)将8.8g琥珀酸(泰拉霉素与琥珀酸的摩尔比为1:1.2)溶入60mL无水甲醇中，过滤后得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的反应瓶中，有固体逐渐析出，滴毕室温搅拌反应3h，过滤得滤饼，将滤饼在60℃减压干燥3h，得琥珀酸泰拉霉素50.6g。

(4)将所制备的琥珀酸泰拉霉素于140℃灭菌3h，按每瓶泰拉霉素含量1.0g无菌分装，制成琥珀酸泰拉霉素无菌粉针注射剂。

实施例3：琥珀酸泰拉霉素无菌粉针注射剂的制备

(1)向反应瓶中分别加入150mL无水甲醇和50.0g泰拉霉素，搅拌至泰拉霉素溶解；

(2)加入2g活性炭，搅拌10min充分吸附，过滤得滤液，将滤液转入另一反应瓶中并不断搅拌；

(3)将18.3g琥珀酸(泰拉霉素与琥珀酸的摩尔比为1:2.5)溶入60mL无水甲醇中，过滤后得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的反应瓶中，有固体逐渐析出，滴毕室温搅拌反应3h，过滤得滤饼，将滤饼在60℃减压干燥3h，得琥珀酸泰拉霉素66.5g。

(4)将所制备的琥珀酸泰拉霉素于140℃灭菌3h，按每瓶泰拉霉素含量1.0g无菌分装，制成琥珀酸泰拉霉素无菌粉针注射剂。

实施例4：酒石酸泰拉霉素无菌粉针注射剂的制备

(1)向反应瓶中分别加入150mL无水乙醇和50.0g泰拉霉素，搅拌至泰拉霉素溶解；

(2)加入2g活性炭，搅拌10min充分吸附，过滤得滤液，将滤液转入另一反应瓶中并不断搅拌；

(3)将14.0gDL-酒石酸(泰拉霉素与DL-酒石酸的摩尔比为1:1.5)溶入60mL无水乙醇中，过滤后得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的反应瓶中，有固体逐渐析出，滴毕室温搅拌反应3h，过滤得滤饼，将滤饼在60℃减压干燥3h，得酒石酸泰拉霉素54.5g。

(4)将所制备的酒石酸泰拉霉素于140℃灭菌3h，按每瓶泰拉霉素含量1.0g无菌分装，制成酒石酸泰拉霉素无菌粉针注射剂。

实施例5：磷酸泰拉霉素无菌粉针注射剂的制备

(1)向反应瓶中分别加入150mL无水乙醇和50.0g泰拉霉素，搅拌至泰拉霉素溶解；

(2)加入2g活性炭，搅拌10min充分吸附，过滤得滤液，将滤液转入另一反应瓶中并不断搅拌；

(3)将9.1g磷酸(泰拉霉素与磷酸的摩尔比为1:1.5)溶入50mL无水乙醇中，过滤后得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的反应瓶中，有固体逐渐析出，滴毕室温搅拌反应3h，过滤得滤饼，将滤饼在60℃减压干燥3h，得酒石酸泰拉霉素51.0g。

(4)将所制备的磷酸泰拉霉素于140℃灭菌3h，按每瓶泰拉霉素含量1.0g无菌分装，制成磷酸泰拉霉素无菌粉针注射剂。

实施例6：枸橼酸泰拉霉素无菌粉针注射剂的制备

(1)向反应瓶中分别加入150mL无水乙醇和50.0g泰拉霉素，搅拌至泰拉霉素溶解；

(2)加入2g活性炭，搅拌10min充分吸附，过滤得滤液，将滤液转入另一反应瓶中并不断搅拌；

(3)将17.9g枸橼酸(泰拉霉素与枸橼酸的摩尔比为1:1.5)溶入50mL无水乙醇中，过滤后得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的反应瓶中，有固体逐渐析出，滴毕室温搅拌反应3h，过滤得滤饼，将滤饼在60℃减压干燥3h，得酒石酸泰拉霉素57.2g。

(4)将所制备的枸橼酸泰拉霉素于140℃灭菌3h，按每瓶泰拉霉素含量1.0g无菌分装，制成枸橼酸泰拉霉素无菌粉针注射剂。

实验例1：溶解性实验

将以上实施例1、4、5、6所制备的泰拉霉素无菌粉针注射剂用10mL生理盐水溶解，观察其溶解性和澄清度。实施例1、4、5、6样品加入10mL生理盐水放置0h、24h、48h后均保持均一的无色澄清透明溶液，同时在0h、24h、48h、96h、144h、192h分别取样用高压液相方法检测泰拉霉素的纯度，结果见表1。

表1泰拉霉素无菌粉针注射剂溶解后成分随时间变化数据

注：HPLC检测时面积积分只考察异构体一和异构体二的面积。

从表1的结果中可以看出，泰拉霉素无菌粉针注射剂在用生理盐水溶解后，48h内可以保持单一成分。随着时间的延长，泰拉霉素异构体二的含量逐渐增加，到192h后泰拉霉素异构体二含量达到10％左右的稳定值,与瑞可新中泰拉霉素两个异构体的含量吻合，证实了两个异构的平衡现象，也证实了泰拉霉素无菌粉针注射剂的优势。

实验例2：稳定性实验

将以上实施例1、4、5、6所制备的泰拉霉素无菌粉针注射剂进行稳定性试验，将样品置于40℃的烘箱中，放置6个月，分别于0月、3月、6月取样，考察样品的性状、酸度、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、含量、有关物质，结果见表2。

表2样品的稳定性考察结果

注1：最大值指用主成分自身对照法计算单个最大杂质的相对百分数；总值指各杂质总和的相对百分数。

注2：酸度pH值检测时，无菌注射用水配制溶液的浓度为0.1g/mL。

注3：溶液颜色与澄清度检测时，无菌注射用水配制溶液的浓度为0.1g/mL。

从表2中的结果可以看出，本发明制备的泰拉霉素无菌粉针注射剂具有良好的稳定性，最大的杂质均小于0.70％，总杂质量均小于2.0％，而且与0月的结果比较，40℃下放置6个月后各检查指标均无明显变化。数据表明，按本发明制备的泰拉霉素无菌粉符合一般的注射用粉针剂的质量要求。

实验例3：制得的泰拉霉素无菌粉针注射剂应用于猪细菌性呼吸道病的治疗

选取某大型养殖猪厂中自然呼吸系统感染疾病的45头猪，表现为体温升高，咳嗽、腹式呼吸、不吃食、生长发育停滞、后期呼吸困难、张口喘气，病猪中出现死亡现象。按照实施例1产品，瑞可新和空白对照分成3组，每组15头，进行药物临床对比实验。实施例1的粉针剂在使用前用10mL无菌注射用水或10mL无菌氯化钠注射液溶解后试验。所选病猪按2.5mg/kg泰拉霉素颈部肌注给药，空白对照组注射1.5mL的无菌氯化钠溶液，观察10天。结果见表3。

表3.治疗猪细菌性呼吸道病临床结果

从表3中的结果可以看出，本发明制备的泰拉霉素粉针剂具有一次注射、单次用药的显著特点，与辉瑞公司的瑞可新比较，能够较快地发挥药效，稳定病情，及时恢复采食量，将农户的损失降到最低。

以上所述，仅为本发明的较佳实例，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定的范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)用无水醇将泰拉霉素溶解；

(2)加入活性炭，搅拌至充分吸附，过滤得滤液；

(3)将酸加入无水醇中，过滤得滤液，将滤液滴加至步骤(2)的滤液中，搅拌反应，过滤得滤饼，减压干燥后得泰拉霉素盐，即得泰拉霉素无菌粉。

2.根据权利要求1所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)和步骤(3)中的无水醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。

3.根据权利要求1所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的酸为琥珀酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸、草酸、丁二酸、丙二酸或乳酸。

4.根据权利要求1所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中泰拉霉素在无水醇中的浓度为1/3g/mL。

5.根据权利要求1所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中搅拌时间为10min。

6.根据权利要求1所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中搅拌反应时间为3h。

7.根据权利要求1所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中减压干燥温度为60℃，减压干燥时间为3h。

8.根据权利要求1所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的酸与泰拉霉素的摩尔比为1.2：1～2.5:1。

9.权利要求1～8任意一项所述的泰拉霉素无菌粉的制备方法制得的泰拉霉素无菌粉。

10.一种如权利要求9所述的泰拉霉素无菌粉在制备泰拉霉素无菌粉针注射剂中的应用。