CN104587428A - 治疗高尿酸血症合并肝胆结石的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种治疗高尿酸血症合并肝胆结石的中药组合物及其制备方法。针对目前高尿酸血症合并肝胆结石缺少全面有效的治疗，而同时化学治疗易复发，疗效不能持续的现有技术缺陷，本发明的提供一种治疗或预防酒精性肝病的中药组合物，其包括如下组分：金银花10-20份、知母12-18份，干姜6-10份，知母10-15份、半夏10-20份，制何首乌12-16份，延胡索6-9份，苍术20-30份，生薏苡仁20-30份、仙茅10-16份、茯苓12-18份，蒲黄15-25份，香附10-20份、木香6-12份、荷叶15-20份，甘草10-15份。该中药组合物在治疗高尿酸血症合并肝胆结石方面具有很好的治疗效果，具有显著的临床推广价值。

Description

治疗高尿酸血症合并肝胆结石的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种中药组合物及其作为高尿酸血症合并肝胆结石治疗药物的应用。

背景技术

高尿酸血症是指细胞外液的尿酸盐呈超饱和状态，当男性血尿酸盐≥ 416umol/L，而女性≥ 357umol/L 时应考虑高尿酸血症。高尿酸血症分为原发性和继发性两大类，原发性高尿酸血症由尿酸生成增加或排泄减少或二者同时并存引致。痛风是尿酸盐晶体沉积引起的临床综合征，是以高尿酸血症为主要特征，表现为反复发作的关节炎、痛风石形成和关节畸形，累及肾脏可引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾石病，严重者可出现关节致残、肾功能不全。因此，降尿酸治疗是非常必要的。痛风为嘌呤代谢紊乱及尿酸排泄减少所致，其发病率逐年增高。各国的发病率不同，亚洲近10 年发病率逐渐上升。国外资料表明，成人高尿酸血症的发病率高达5%，痛风的患病率达0.13%—0.37%。随着我国人民群众生活水平的不断提高，人们的饮食结构有很大改变，高嘌呤、高蛋白、高脂肪。进入21 世纪，痛风病已成为继糖尿病之后的人类第二大代谢疾病。临床特点是：高尿酸血症、急性关节炎反复发作、痛风石形成、慢性关节炎和关节畸形，以及在病程后期出现尿酸结石和痛风性肾实质性病变。此病一般多发于有家族史30 岁以上男性，临床表现为急性痛风性关节炎：多夜间及临晨突发，受累关节及拇趾；还可引发肾结石及肾病：肾尿酸结石阻塞泌尿系统引起肾绞痛和血尿，多数患者有肾性高血压及蛋白尿，少数可发展为肾功能衰竭。痛风已经成为二十一世纪全球面临的新的急待控制的疾病之一。

痛风一般间歇性发作，发病时主要表现为拇趾关节、踝关节及指关节等部位红肿，且伴随有针刺、刀割般的锐性疼痛，多数患者还会伴发高烧。一般病程超过5 年的患者就会出现痛风结石，痛风结石可导致关节严重变形，使患者无法正常行走，甚至无法握取笔、书、筷子等日常物品，痛风石治疗不及时的话会自行破溃，伤口经年不愈，并最终会因感染而迫使患者截肢致残。部分患者还会因痛风并发冠心病、高血压、糖尿病等疾病。尤其是病程超过十年以上的痛风性肾病患者，如果对病情不加以控制，很容易引发肾绞痛、血尿肾直至引发肾功能衰竭及尿毒症，最终，有的患者不得不依靠肾移植来维持生命。

在治疗学上，高尿酸症治疗药或者抗痛风药主要针对痛风发生的病理生理学机制，可通过抑制尿酸合成、促进尿酸排泄或抑制炎症反应而发挥抗痛风作用。痛风急性发作的治疗主要采用非水杨酸类非甾体抗炎药和秋水仙碱，慢性痛风的主要治疗目的是降低血中尿酸含量，常用丙磺舒和别嘌醇等。然而，这些药物均因疗效有限、不良反应较大而临床应用受限。因此，临床上尚无理想的痛风治疗药物。因此开发一种疗效确切、不良反应低的治疗高尿酸血症合并肝胆结石的药物则可以大大降低患者的痛苦，提高患者的生存质量和生活质量。

中医药治疗高尿酸血症或肝胆结石的历史源远流长,而且作为现代疾病综合治疗的一个重要方面,近年来越来越受到关注。人们从传统中草药中寻求单药有效成分或复方来治疗癌症具挑战性。纵观世界新药的研究方向，80年代以前主要是研究开发单一的化学药物及其制剂，80年代以后开始发展生物技术和天然植物药物，药物研究方向趋于多样性。结合现代中医药发展理论，从提高药物疗效、降低副作用的角度出发，经过对中药成分进行筛选提取合并配伍制得的制剂，其副作用小，安全性高，具有化学合成药不能比拟的优势。

发明内容

针对目前高尿酸血症合并肝胆结石治疗药物费用昂贵、副作用高的现有治疗的不足，本发明的第一个目的在于提供一种中药组合物，该中药组合物在治疗高尿酸血症合并肝胆结石方面具有疗效确切、副作用低的技术优势，且价格低廉，适合临床使用。本发明所述的中药组合物，按照重量组分计，包括如下组分：金银花10-20份、知母12-18份，干姜6-10份，知母10-15份、半夏10-20份，制何首乌12-16份，延胡索6-9份，苍术20-30份，生薏苡仁20-30份、仙茅10-16份、茯苓12-18份，蒲黄15-25份，香附10-20份、木香6-12份、荷叶15-20份，甘草10-15份。

申请人按照上述中药组合物对高尿酸血症合并肝胆结石患者的治疗效果，对上述中药组合物中组分进行了进一步优选，申请人发现当所述中药组合物中组分重量份为金银花15份、知母15份，干姜8份，知母12份、半夏15，制何首乌14份，延胡索8份，苍术25份，生薏苡仁25份、仙茅12份、茯苓14份，蒲黄20份，香附15份、木香9份、荷叶18份，甘草12份，中药组合物的治疗效果最好。

作为本发明所优选的一种实施方式，上述中药组合物中还可以进一步包含黄连10份和党参15份。两种药物与上述中药组合物联用可进一步增强中药组合物对高尿酸血症合并肝胆结石的治疗效果，并可以降低药物对机体的药物毒性。

制备本发明中药组合物的方法如下：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。本发明上述中药组合物可以进一步制备成临床上常用的药物制剂，优选为合剂、片剂、胶囊剂。

本发明还公开一种上述中药组合物的医药用途，即上述中药组合物在制备治疗高尿酸血症合并肝胆结石药物中的用途。本发明对上述疾病取得了优异的治疗效果，尤其是对高尿酸血症合并肝胆结石的患者治疗效果更为显著。本发明实施例7证实，本发明中药组合物和阳性对照组与模型组相比具有显著的镇痛作用,其镇痛效果优于阳性对照药别嘌醇片和氢化可的松。本发明实施例8证实，本发明中药组合物和阳性药物别嘌醇均可以对氧嗪酸钾诱致大鼠高尿酸血症模型体现持续地降低尿酸含量的作用。其中本发明中药组合物降低尿酸方面效果更好，特别是本发明中药组合物在使用20d以后，中药中组和中药高组在降低高尿酸症大鼠的尿酸含量方面具有显著性或极显著性的差异。由表3可以看出，本发明中药组合物和阳性药物别嘌醇均可以对氧嗪酸钾诱致大鼠高尿酸血症模型体现持续地降低肌酐和尿素氮含量的作用。本发明实施例9显示，本发明中药组合物各治疗组和阳性对照组具有显著降低胆汁中Ca、TBIL、DBIL水平的作用和升高BA水平的作用。其中阳性对照组的调节作用与本发明中药低组接近。本发明中药中组和高组与阳性对照组相比在降低胆汁中Ca、TBIL、DBIL水平和升高BA水平方面具有显著性的差异。

总之，本发明与现有技术相比，具有很好治疗高尿酸血症合并肝胆结石的活性，并且可以本发明为纯中药制剂，对人体特别是对肝脏无毒性。本发明作为高尿酸血症合并肝胆结石治疗药物使用时，药物作用全面，能够迅速使患者病情好转，并能从根本上缓解疾病的发病原因；并且本发明中药组合物制备简单，基本无毒，原料易得，适于大众化使用，具有很好的应用前景。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明所述的中药组合物进行适当改进、替换功效相同的组分，对于本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围之内。

第一部分本发明中药组合物的制备

实施例1 本发明的中药组合物合剂

处方：金银花10份、知母12份，干姜6份，知母10份、半夏10份，制何首乌12份，延胡索6份，苍术20份，生薏苡仁20份、仙茅10份、茯苓12份，蒲黄15份，香附10份、木香6份、荷叶15份，甘草10份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5倍的水，浸泡30分钟，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。

实施例2  本发明的中药组合物片剂

处方：金银花20份、知母18份，干姜10份，知母15份、半夏20份，制何首乌16份，延胡索9份，苍术30份，生薏苡仁30份、仙茅16份、茯苓18份，蒲黄25份，香附20份、木香12份、荷叶20份，甘草15份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60分钟，煎煮1次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为80%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得。

实施例3  本发明中药组合物胶囊

处方：金银花15份、知母15份，干姜8份，知母12份、半夏15，制何首乌14份，延胡索8份，苍术25份，生薏苡仁25份、仙茅12份、茯苓14份，蒲黄20份，香附15份、木香9份、荷叶18份，甘草12份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45分钟，煎煮4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即得。

实施例4 本发明的中药组合物合剂

处方：金银花10份、知母12份，干姜6份，知母10份、半夏10份，制何首乌12份，延胡索6份，苍术20份，生薏苡仁20份、仙茅10份、茯苓12份，蒲黄15份，香附10份、木香6份、荷叶15份，甘草10份，黄连10份，党参15份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5倍的水，浸泡30分钟，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。

实施例5  本发明的中药组合物片剂

处方：金银花20份、知母18份，干姜10份，知母15份、半夏20份，制何首乌16份，延胡索9份，苍术30份，生薏苡仁30份、仙茅16份、茯苓18份，蒲黄25份，香附20份、木香12份、荷叶20份，甘草15份，黄连10份，党参15份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60分钟，煎煮1次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为80%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得。

实施例6  本发明中药组合物胶囊

处方：金银花15份、知母15份，干姜8份，知母12份、半夏15，制何首乌14份，延胡索8份，苍术25份，生薏苡仁25份、仙茅12份、茯苓14份，蒲黄20份，香附15份、木香9份、荷叶18份，甘草12份，黄连10份，党参15份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45分钟，煎煮4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即得。

第二部分本发明中药组合物药效部分考察

实施例 7 本发明中药组合物对小鼠热板镇痛的影响

1 小鼠热板疼痛模型制作

将体重20g左右雌性小鼠放在热板测痛仪上，筛选合格♀性小鼠90只(舔后足时间< 5 s或> 30 s弃置，为防止足部烫伤，也应设截止时间，一般为60s) ，以小鼠添后足反应的潜伏期为痛阈指标，取72只雌性动物，分为6组，12只/组，即模型组、别嘌醇片、氢化可的松片组、本发明中药组合物（按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得）低剂量组、中剂量组和高剂量组。各组均为灌胃给药，1次/天，给药剂量如表10所示，连续给药14d后，测定末次药后60 min、120 min发生添足反应的时间。

本发明中药组合物对小鼠热板镇痛实验中舔足反应潜伏期的影响

小鼠舔足反应潜伏期时间显示，与模型组比较，给药后1h和2h后，本发明中药组合物各个给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组的潜伏期显著大于模型组（P＜0.05）。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照药别嘌醇片组（P＜0.05）和氢化可的松片组（1h，P＜0.05；2h, P＜0.01）也显著延长了小鼠添足反应的潜伏期，都有一定的镇痛作用。结果见表1。

表1 小鼠舔足反应潜伏期时间表

注：与模型组比较，^* P＜0.05，^**  P＜0.01

实施例 8本发明中药组合物对氧嗪酸钾诱致大鼠高尿酸血症的治疗作用

1、动物分组和造模：

取正常健康SD 雄性大鼠185 只，随机分为正常对照组（20 只）和造模组（165 只），造模组大鼠每天灌胃氧嗪酸钾（2g·kg-1），连续处理7 天，然后3% 戊巴比妥钠（30mg·kg-1）腹腔注射麻醉，眼结膜取血（0.5ml），以4℃、3000rPm、离心15min，取上层血清测定尿酸含量；正常组大鼠灌胃给予等容积的溶媒。将尿酸含量高于110umol·L-1的大鼠确定为造模成功。

将造模成功的大鼠按尿酸含量随机分为模型组（等容积溶媒）、中药低组（按生药量计算0.1g·kg-1）、中药中组（按生药量计算0.6g·kg-1）、中药高组（按生药量计算1.8g·kg-1）和别嘌醇组（50mg·kg-1），每组大鼠15 只，灌胃给药（给药容积10ml/kg），模型大鼠给予等容积的蒸馏水。

2、指标测定

   上述药品处理10d、20d 时，于末次给药50min，3% 戊巴比妥钠（30mg·kg-1）后，眼结膜取血（0.5ml），测定血清尿酸含量；药物处理第30d 时，3% 戊巴比妥钠麻醉后腹腔动脉取血5ml，除测定血清尿酸含量外，同时测定血清肌酐和尿素氮含量。血清尿酸测定：采用钨酸法并严格按试剂盒说明进行操作和测定。血清尿素氮和肌酐测定：采用二乙酰肟法测定血清尿素氮含量；采用苦味酸法测定血清肌酐含量，具体操作严格按试剂盒说明进行测定。

3、统计学处理：

所有数据均以表示，采用sPss16.0 统计软件处理，各组组间差异比较采用t 检验方法，P<0.05 为差异具有统计学意义。

4、实验结果

    表 2 本发明中药组合物氧嗪酸钾诱致大鼠高尿酸血症的尿酸值的影响

 

与正常对照组相比，^** P＜0.01，与模型组相比，^# P＜0.05，^## P＜0.01;

与别嘌醇组比较，^$ P ＜0.05, ^$$ P ＜0.01;

表 3本发明中药组合物氧嗪酸钾诱致大鼠高尿酸血症的肌酐和尿素氮的影响

与正常对照组相比，^** P＜0.01，与模型组相比，^# P＜0.05，^## P＜0.01;

与别嘌醇组比较，^$ P ＜0.05, ^$$ P ＜0.01;

 由表2可以看出，本发明中药组合物和阳性药物别嘌醇均可以对氧嗪酸钾诱致大鼠高尿酸血症模型体现持续地降低尿酸含量的作用。其中本发明中药组合物降低尿酸方面效果更好，特别是本发明中药组合物在使用20d以后，中药中组和中药高组在降低高尿酸症大鼠的尿酸含量方面具有显著性或极显著性的差异。由表3可以看出，本发明中药组合物和阳性药物别嘌醇均可以对氧嗪酸钾诱致大鼠高尿酸血症模型体现持续地降低肌酐和尿素氮含量的作用。其中本发明中药组合物降低肌酐和尿素氮含量方面效果更好，特别是本发明中药组合物中药中组和中药高组在降低高尿酸症大鼠的肌酐和尿素氮含量含量方面具有显著性或极显著性的差异。

实施例 9 本发明中药组合物对豚鼠胆固醇结石模型的溶石、排石、防石作用

1 材料和方法

1.1 实验动物：溶石、防石实验选用健康豚鼠，雄性，体重200～300g，共100 只，购自辽宁中医药大学实验动物繁育中心，采用笼养方式。

1.2 造模方法：采用食饵诱发法，正常饲料由辽宁中医药大学实验动物饲养中心提供，成石饲料自配，配方为玉米粉15％，黄豆粉10％，面粉10％，鱼粉3％，麸皮10％，食盐1％，酵母粉1％，苜蓿粉40％，酪蛋白2％，猪油2％，蔗糖5％，胆固醇1％。正常组投以普通饲料11 周，模型组和本发明治疗组先投以成石饲料7 周，后投以普通饲料4 周。本发明预防组投以成石饲料7 周。每笼每日投250g，自由饮水( 自来水)，并喂适量胡萝卜。

1.3 实验药物：按实施例1制备的本发明中药组合物制剂。治疗组先投成石饲料7 周，后投普通饲料4 周并灌胃给药；药物均用蒸馏水稀释，分别灌胃给予本发明中药，中药高组、中组以及低组分别含本发明中药组合物2g、1g、0.5g，阳性对照组每只灌胃鹅脱氧胆酸25mg，正常组和模型组灌胃以相同体积蒸馏水，每日上午8 时一次性给药。

1.4 标本采集方法动物禁食( 不禁水)24h，从眼眶处注射空气致死，迅速剖开胸腹，露出心脏，用注射器取心脏血约3ml，然后露出胆囊，用血管钳阻断胆囊管，取下胆囊，先肉眼观察成石情况，并用注射器吸出全部胆汁。胆汁及血液在常温下放置40min，而后2000r/Pm 离心10min，取胆汁上清液及血清，放置于-20℃冰箱中保存待测。

1.5 测定指标方法：各种指标测试均采用临床检验试剂盒，于北京市化学试剂公司购买。其中总胆固醇和胆汁酸为酶比色法；总胆红素和直接胆红素为化学比色法；钙离子为乙二胺四乙酸钠法。

1.6 统计方法：本实验所得数据利用SPSS8.0 统计软件进行处理，统计方法采用卡方分析及t 检验。

1.7实验结果

模型制作结果：模型组10 只豚鼠中8 只形成结石，该结石外形不规则，大小不一，灰褐色薄片状，质地松软，易碎。模型组成石率与正常组相比有非常显著差异(P＜0.01)。本发明中药组合物对胆汁中各项成分的影响如表4所示。

      表4本发明中药组合物对胆汁中各项成分的影响

与正常组比较，^▲▲ P＜0.01；与模型组比较^* P＜0.05，^** P＜0.01 ；与阳性对照组比较，^# P＜0.05。

由表4可以看出，本发明中药组合物各治疗组和阳性对照组具有显著降低胆汁中Ca、TBIL、DBIL水平的作用和升高BA水平的作用。其中阳性对照组的调节作用与本发明中药低组接近。本发明中药中组和高组与阳性对照组相比在降低胆汁中Ca、TBIL、DBIL水平和升高BA水平方面具有显著性的差异。

Claims (9)

1.一种治疗高尿酸血症的中药组合物，其特征在于，其包括如下重量份的组分：金银花10-20份、知母12-18份，干姜6-10份，知母10-15份、半夏10-20份，制何首乌12-16份，延胡索6-9份，苍术20-30份，生薏苡仁20-30份、仙茅10-16份、茯苓12-18份，蒲黄15-25份，香附10-20份、木香6-12份、荷叶15-20份，甘草10-15份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其还包括黄连10份和党参15份。

3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其包括如下重量份的组分：金银花15份、知母15份，干姜8份，知母12份、半夏15，制何首乌14份，延胡索8份，苍术25份，生薏苡仁25份、仙茅12份、茯苓14份，蒲黄20份，香附15份、木香9份、荷叶18份，甘草12份。

4.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，其还包括黄连10份和党参15份。

5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物为合剂、片剂、胶囊剂。

6.一种制备权利要求1-4所述中药组合物的方法，其特征在于，其包括如下步骤：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90%（v/v），静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。

7.权利要求1所述中药组合物在制备治疗肝胆结石药物中的用途。

8.权利要求1所述中药组合物在制备治疗高尿酸血症药物中的用途。

9.权利要求1所述中药组合物在制备治疗高尿酸血症合并肝胆结石药物中的用途。