CN104558350A - 一种亲水性超大孔聚合物微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子微球制备领域，特别涉及一种亲水性超大孔聚合物微球及其制备方法。采用自制的双亲性两嵌段大分子单体作为表面活性剂，通过悬浮聚合法制备微球，由于在吸水溶胀过程中亲水性链段会自发排列在面向水通道的微球的外表面，疏水性链段则通过双键参与聚合反应结合到微球骨架内部，从而一步实现了超大孔聚合物微球的制备和表面亲水改性。本发明制备的亲水性超大孔聚合物微球，微球骨架为交联聚苯乙烯，机械强度高，化学稳定性好，外表面为含糖聚合物或聚乙烯醇凝胶，亲水性好，且具有超大孔。该亲水性超大孔聚合物微球在酶固定化和蛋白质快速分离纯化领域有广泛的应用空间。
Description
技术领域
本发明涉及高分子微球制备领域，特别涉及一种亲水性超大孔聚合物微球及其制备方法。
背景技术
色谱技术到目前为止仍然是高效分离蛋白质、质粒等生物大分子的一种有效手段。选择一种合适的分离介质是保证分离效率的关键因素。由于生物大分子空间三四级结构复杂，尺寸大（蛋白质分子直径通常为1-100nm，质粒分子直径则在150-250nm之间），稳定性差等特点。为了保持生物大分子的生物活性，要求在保证分离纯度的前提下尽可能的缩短分离时间，以减少生物大分子被流体切割的程度(PerfusiveChromatography,USPatent5,833,861,1998)，同时要求分离介质孔径要与生物大分子体积相适应，一般要大于溶质分子直径10－20倍(Polymer,2007,48:1981-1988)，否则分子扩散会受到限制。传统的色谱分离介质孔径通常在10-50nm之间，生物大分子只能吸附在微球外表面，不能有效利用微球的孔道和表面积，传质速率慢，分离效率低下，已成为现代生物技术发展的一个限制因素。此外，目前占主流的多糖类分离介质还存在机械强度低，只能在低流速下操作的缺陷。超大孔聚合物微球的出现为解决该问题提供了有效思路。
超大孔聚合物微球机械强度高，化学性质稳定，近年来引起研究人员的广泛兴趣。上世纪90年代初出现的灌注色谱介质（POROS）就是一种超大孔聚苯乙烯（PS）微球，已成功用于蛋白质的快速分离(Perfusionchromatography.Nature,1991,350:634-635;J.Chromatogr.A,1996,743:221-229)，具有操作压强低、流速快、产量大等优点。POROS介质具有两类孔，一类是600-800nm的贯穿孔（through pores），另一类是80-150nm的扩散孔（diffusive pores）。贯穿孔内流体可以对流形式流动，传质速度快；而扩散孔提供了足够高的比表面积，保证了介质的吸附容量。但由于该类介质制备工艺复杂，微球孔道的形成不易控制，批次重复性差，并且纳米颗粒间结合力弱，介质在装柱过程中容易破碎，很难工艺放大进行大规模生产，以上问题使POROS介质的应用停滞不前，近年来少有POROS介质的应用报道。
Magnapore微球是另一种超大孔微球（PolymericMicrobeads.USPatent5,863,957,1999），它的特点是孔道非常规整，孔径较大(1-50μm)，相互联通的孔明显可见。Magnapore微球是采用高内相乳液法(high internal phase emulsion,HIPE)制备的，在制备过程中，由于HIPE内相的体积浓度高达80-90%，乳液的稳定性是制备的一个难点。同时，HIPE粘度很高，在外水相分散性不好，成球率低，球体大小不均匀，并且Maganopore介质的大孔径造成比表面积很 低（2-30m2/g），孔壁很薄机械强度不够高，容易破碎，无法在大规模制备色谱上应用。天津大学孙彦以无机颗粒为致孔剂制备出孔径约为500nm的球形介质(Biotechnol.Prog,2003,19,1300-1306)，制备的超大孔介质在分离应用中效果较好。他们发现要得到贯穿的大孔径，无机颗粒的体积含量应为10-40%。然而，有机高分子材料与无机颗粒之间的相容性差，要用有机高分子材料完全将大量的无机颗粒包埋在内，是一个难题。
专利号为200510087138.0的专利《一种超大孔聚合物微球的制备方法及其产品》，为中国科学院过程工程研究所的马光辉等人利用表面活性剂反胶团溶胀法制备了孔径达300-500nm左右的超大孔聚苯乙烯微球（Polymer,2007,48:1981-1988），这种方法简单方便，重复性好，容易放大生产。但是制备过程中需要大量的表面活性剂（表面活性剂的加入量达到单体量的40%），为微球后续处理带来麻烦，并且制备得到的超大孔聚苯乙烯微球，由于疏水性较强对蛋白质等生物大分子存在非特异性吸附，在实际应用中会使生物大分子产生不可逆吸附而变性失活。同时聚苯乙烯表面缺乏能进一步衍生的功能基团，需要进行亲水改性才能作为色谱基质应用（Langmuir,2008,24(23):13646-13652；J.Chromatogr.A.,2009,1216:6511-6516）。最近该研究所又报道了一种采用双乳液模板法制备具有微米级贯穿孔微球的方法（Colloid Polym Sci,2013,291:117-126）。他们采用线性聚合物作为高分子材料，聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物作为表面活性剂，采用均质乳化方法得到复乳，然后通过溶剂提取固化。微球的直径在30-100μm之间，表面孔径在0.5-90μm之间。但是，这种制备微球的方法虽然方便，但是由于没有交联，微球强度较差，用作色谱分离介质有一定的局限性。
发明内容
本发明克服了上述方法的不足，采用自制的双亲性两嵌段含糖大分子单体作为表面活性剂，通过悬浮聚合法制备微球。双亲性两嵌段大分子单体会在油相中形成反胶团，进一步吸水溶胀得到连续相乳液，升温聚合时水相和聚合物发生相分离形成超大孔。由于在吸水溶胀过程中亲水性链段会自发排列在面向水通道的微球的外表面，疏水性链段则通过双键参与聚合反应结合到微球骨架内部，从而一步实现了超大孔聚合物微球的制备和表面亲水改性（见附图1）。该亲水性超大孔聚合物微球在酶固定化和蛋白质快速分离纯化领域有广泛的应用空间。
本发明所采用的技术方案是：
一种亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
（1）以含糖单体或乙酸乙烯酯为单体，采用原子转移自由基聚合方法（ATRP）或电子活化再生原子转移自由基聚合方法（AGET-ATRP）制备线性聚合物，反应温度为10-100℃； 反应时间为0.5-6h；单体浓度0.1-10M，单体与引发剂的摩尔比范围为10:1～200:1，催化剂的加入量与引发剂相同，配体的加入量为催化剂的0.5-3倍，反应溶剂可选甲苯、黎芦醚、苯甲醚、溴苯、氯苯等有机溶剂的一种；反应后用四氢呋喃（THF）或三氯甲烷稀释反应产物并过氧化铝柱除去催化剂，得到的无色溶液在甲醇中（当单体为乙酸乙烯酯时可用正己烷沉淀）沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥后进入步骤（2）；
（2）以步骤（1）所得的线性聚合物作为大分子引发剂，苯乙烯为单体，ATRP/AGET-ATRP方法得到嵌段共聚物，反应温度范围30-130℃；反应时间0.5-48h；单体与引发剂的摩尔比范围为50:1-600:1；
（3）利用步骤2）所得的嵌段共聚物末端的卤素，在碱性物质的存在下，在无水有机溶剂中通过Williamson反应偶联双键，然后进一步利用化学反应得到双亲性两嵌段大分子单体，当碱性物质为氢化钠时所述偶联双键反应式如下：
其中X为Cl，Br，I；
（4）将苯乙烯、交联剂二乙烯基苯、步骤3）所得的双亲性两嵌段大分子单体和引发剂，混合配成油相，搅拌直至所述的双亲性两嵌段大分子单体和引发剂完全溶解；将稳定剂、水溶性表面活性剂、盐溶解于去离子水中配成水相；在搅拌条件下，把所述油相分散于所述水相制成O/W乳液，搅拌并通氮气1h后，升温开始聚合；反应一段时间后得到聚合物微球；（5）步骤4）所得聚合物微球分别用水和乙醇清洗数次；所述聚合物微球内未聚合的物质用丙酮或乙醇抽提24h去除；室温真空干燥后，即得亲水性超大孔聚合物微球。
含糖单体是指分子中含有糖环和双键的功能小分子，参考文献方法制备（J Polym Sci.Polm Chem,1998,36:2473-2481;Macromolecules,1998,31:9121-9126），优选的，步骤（1）中所述的含糖单体为3-O-甲基丙烯酰基-双丙酮-D-葡萄糖、6-O-甲基丙烯酰基-双丙-D-半乳糖、3-O-甲代烯丙基双丙酮-D-葡萄糖或对（双丙酮-D-酮葡萄糖-3-甲氧基）苯乙烯中的至少一种，但是并不局限以上几种。
A：3-O-甲基丙烯酰基-双丙酮-D-葡萄糖（MDAGlu）；
B：6-O-甲基丙烯酰基-双丙酮-D-半乳糖（MDAGal）；
C：3-O-甲代烯丙基-双丙酮-D-葡萄糖（MAlDAGlu）；
D：对（双丙酮-D-葡萄糖-3-甲氧基）苯乙烯（DAGluMS）。
优选的，步骤（1）中所述的ATRP/AGET-ATRP的反应体系中，引发剂选自2-溴异丁酸乙酯、2-溴丙酸甲酯、2-碘异丁酸乙酯、苄基氯或2-溴丙腈或1-溴乙基苯或1-氯乙基苯等常见的ATRP/AGET-ATRP反应引发剂的一种；配体是ATRP/AGET-ATRP反应常用配体，如N,N,N,N’,N’-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA）、二联吡啶（Bipy）、三[(2-二甲基氨基)乙基]胺（Me6TREN）、三苯基膦或三丁基膦等；对于ATRP反应，催化剂为CuCl、CuBr、FeBr2、FeCl2等还原态过渡金属盐；对于AGET-ATRP反应，催化剂为CuCl2、CuBr2、FeBr3、FeCl3、双（二羰基环戊二烯铁）等氧化态过渡金属盐与还原剂（如维生素C、辛酸亚锡等）的复合物。反应温度为30-60℃；反应时间为0.5-6h；单体浓度为1-3M。
步骤（2）中所述引发剂的分子量范围500-20000Da，优选1000-8000Da。
步骤（2）中的催化剂、配体的选取及加入量同技术路线1；反应可以是溶液聚合也可以是本体聚合，当采用溶液聚合时溶剂必须是能溶解步骤1）所得的线性聚合物和苯乙烯的非极性溶剂，如甲苯、氯苯、黎芦醚、苯甲醚、溴苯等。
优选的，步骤（2）中反应温度为90-120℃，反应时间为4-12h。完成后用THF或氯仿稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液在甲醇中沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥后进行步骤（3）的反应。
步骤（2）中嵌段共聚物分子量的大小和嵌段比例的控制是关键步骤，它直接影响着步骤（3）中所得双亲性两嵌段大分子单体的亲油亲水平衡值（HLB）以及分子量大小。嵌段聚合物分子量和嵌段比例的控制通过反应温度、反应时间以及单体与引发剂的加料量控制。
优选的，步骤（3）中所述碱性物质为叔丁基醇钾、丁基锂、氨基钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾或氢化钠中的至少一种；所述碱性物质与步骤2）中所得的嵌段共聚物中卤素物质的量比为1:1-20:1。
步骤（3）中所述的无水有机溶剂是指能够溶解步骤（2）中所得嵌段共聚物的溶剂，如THF、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、三氯甲烷等。
步骤（3）中嵌段共聚物上的线性聚合物嵌段如果是聚醋酸乙烯酯（PVAc），则采用传统的醇解方法得到亲水性片段聚乙烯醇（PVA），采用的催化剂包括NaOH，KOH，NH3·H2O等，所得聚乙烯醇醇解度范围在60-100%之间；如果是含糖聚合物，则异丙基保护基团的脱除可采用文献报道的三氟乙酸法（J Polym SCi,PolymChem,2005,43:752-762）和甲酸法（JPolym SCi,Polym Chem,1998,36:2473-2481）。
步骤（3）中所得的双亲性两嵌段大分子单体的亲油亲水平衡值（HLB），采用Griffin's方法计算，属于比值法，公式如下：
其中，MH、ML和M分别为亲水基部分，憎水基部分和表面活性剂分子的摩尔质量。
步骤（3）中双亲性两嵌段大分子单体的制备是关键步骤，如果控制不好，则会导致步骤4中制备的微球无法形成超大孔或得到单腔微球。
步骤（4）中所述的双亲性两嵌段大分子单体的分子量范围2000-100000Da；HLB值范围2-8；双亲性两嵌段大分子单体的用量为所有可聚合单体质量的5%-40%。通过选择双亲性两嵌段大分子单体的分子量、加入量以及它的HLB值可以控制亲水性超大孔聚合物微球孔径的大小。
优选的，步骤（4）中所述的双亲性两嵌段大分子单体的分子量范围5000-30000Da，HLB值范围3.5-6，加入量为所有可聚合单体质量的10%-25%。
步骤（4）中所述的引发剂为油溶性引发剂，可以是偶氮类引发剂如偶氮二异丁腈（AIBN）；可以是过氧化物引发剂如过氧化苯甲酰（BPO）、烷基过氧化氢；也可以是它们的混合物。引发剂的用量为所有可聚合单体质量的1%-10%。
步骤（4）中所述的水相稳定剂为水溶性聚合物，如PVA、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇、纤维素等，含量为水相质量的0.5%-8%；盐为氯化钠、硫酸钠或硫酸镁等无机盐，含量为水相质量的0.02%-5%；表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基三甲基溴化铵或吐温-80等，含量控制在水相质量的5%以内。
步骤（4）中搅拌速度的大小会影响微球粒径的大小，可根据所需粒径选择合适的搅拌速度，搅拌速度范围50-800rpm。
优选的，步骤（4）中所述引发剂的浓度范围2%-5%；所述油相和水相的质量比范围1:4-1:100，优选1:25-1:10；交联度5-60%，优选15-35%。
步骤（4）反应时间10-36h；反应温度50-95℃。优选的，步骤（4）反应时间18-24h，反应温度75-85℃。
本发明还公开了，通过上述方法制备的亲水性超大孔聚合物微球，所述微球的骨架为交联的聚苯乙烯，微球外表面是亲水性多糖聚合物或聚乙烯醇层。
所述的微球粒径为15-300μm，孔径为200-3000nm，孔隙率为35-85%，比表面积15-200m2/g。
本发明的有益效果是：
本发明利用活性聚合技术制备HLB值可控的双亲性两嵌段聚合物，利用双亲性两嵌段大分子单体直接制备亲水性超大孔聚合物微球，微球骨架机械强度高，外表面亲水性好，且具有超大孔。与现有的琼脂糖类等多糖介质相比，这种聚合物微球是一种非常理想的生物大分子分离介质的基质。它既结合了多糖介质亲水性强、生物相容性好的优点，又结合了聚合物微球机械强度高，耐酸碱的优点，同时还具有超大孔，流速快，分离效率高。进一步衍生后在酶固定化和生物大分子快速分离纯化领域具有很大的潜力。
附图说明
图1亲水性超大孔聚合物微球制备过程示意图
标号1为含双亲性两嵌段大分子单体反胶团的油滴；
标号2为双亲性两嵌段大分子单体的结构示意图（包含双键、疏水链段、亲水链段）；
标号3代表反胶团吸水溶胀过程；
标号4是指油相；
标号5是指亲水链段吸水溶胀后形成连续水通道；
标号6代表升温聚合过程；
标号7表示由于聚合引发相分离而形成的超大孔；
标号8为亲水性超大孔聚合物微球。
图2为本发明实施例1中亲水性超大孔聚合物微球的扫描电镜图；
图3为本发明实施例1中亲水性超大孔聚合物微球的粒径分布图；
图4为本发明实施例1中亲水性超大孔聚合物微球的孔径分布图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式如下：
实施例1
1）利用ATRP反应合成聚3-O-甲基丙烯酰基-双丙酮-D-半乳糖（PMDAGal）
室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入溴化亚铜（6.45mg）、N,N,N,N’,N’-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA）（9.0mg）、3-O-甲基丙烯酰基-双丙酮-D-半乳糖（MDAGal）（1.52g）及4ml甲苯，经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂1-溴乙基苯（18.3mg），60℃反应4h，用三氯甲烷溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.79gPMDAGal，经凝胶渗透色谱（GPC）检测分子量Mn=6835。
2）利用ATRP反应合成聚3-O-甲基丙烯酰基-双丙酮-D半乳糖-聚苯乙烯嵌段共聚物（PMDAGal-PS）
室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入溴化亚铜（7.8mg）、ME6TREN（11.5mg）、苯乙烯（2.36g），经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂PMDAGal（0.136g），110℃反应12h，用四氢呋喃溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.47gPMDAGlu-PS，GPC测得分子量Mn=25301。
3）PMDAGal-PS偶联双键及脱除保护基团
将两嵌段聚合物PMDAGal-PS（0.4g）溶于甲苯中，室温下加入氢化钾，搅拌30min，然后滴加丙烯醇（58mg），60℃下加热10h，在甲醇中沉淀，抽滤，干燥得到白色粉末(PMDAGal-PS-Aa)。
PMDAGal-PS-Aa中异丙基的脱除：将所得PMDAGal-PS-Aa溶解在60mL甲酸(80%)中，室温下反应48h，加入25mL水再反应3h，将所得溶液在去离子水中透析2天，真空冻干得白色粉末状产品(PMGal-PS-Aa)。所得双亲性两嵌段大分子单体的HLB计算值4.37。
4）制备亲水性超大孔聚合物微球
在烧杯中加入苯乙烯(1g)，二乙烯基苯(0.2g)，过氧化苯甲酰(0.026g)、PMGal-PS-Aa(0.26g)，配成油相，搅拌至固体完全溶解。水相50g（其中PVA含量1%，SDS含量0.02%，Na2SO4含量0.1%）。在搅拌条件下，把油相分散于水相制成O/W乳液，搅拌速度为130rpm。 通氮气1h后，将温度升至85℃开始聚合。氮气气氛下聚合24h，所得聚合物微球在G3砂芯漏斗中分别用水和乙醇清洗数次。微球内未聚合的物质如表面活性剂、溶剂等再用丙酮抽提24h去除。室温真空干燥后，即得成品。所得的亲水性超大孔聚合物微球的孔隙率65.3%，比表面积35.2m2/g，平均粒径152μm,平均孔径500nm，扫描电镜图见图2，粒径分布见图3，孔径分布见图4。
实施例2
1）利用ATRP反应合成PMDAGlu
室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入氯化亚铜（3.2mg）、PMDETA（7.1mg）、MDAGlu（0.98g）及3ml氯苯，经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂2-溴异丁酸乙酯（30.4mg），50℃反应4h，用四氢呋喃溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.59gPMDAGlu，经凝胶渗透色谱（GPC）检测分子量Mn=4631。
2）利用ATRP反应合成PMDAGlu-PS
室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入溴化亚铜（14.6mg）、PMDETA（22.8mg）、苯乙烯（2.43g），经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂PMDAGlu（0.187g），130℃反应4h，用四氢呋喃溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.85gPMDAGlu-PS，GPC测得分子量Mn=19076。
3）PMDAGlu-PS偶联双键及脱除保护基团
将两嵌段聚合物PMDAGlu-PS（0.5g）溶于四氢呋喃中，室温下加入氢化钠，搅拌30min，然后滴加丙烯醇（76mg），60℃下加热8h，在甲醇中沉淀，抽滤，干燥得到白色粉末(PMDAGlu-PS-Aa)。
PMDAGlu-PS-Aa中异丙基的脱除：将所得PMDAGlu-PS-Aa溶解在60mL甲酸(80%)中，室温下反应48h，加入25mL水再反应3h，将所得溶液在去离子水中透析2天，真空冻干得白色粉末状产品(PMGlu-PS-Aa)。所得双亲性两嵌段大分子单体的HLB计算值3.90。
4）制备亲水性超大孔聚聚合物微球
在烧杯中加入苯乙烯(1g)，二乙烯基苯(0.3g)，过氧化苯甲酰(0.026g)、PMGlu-PS-Aa(0.26g)，配成油相，搅拌至固体完全溶解。水相60g（其中PVA含量1%，SDS含量0.02%，Na2SO4含量0.1%）。在搅拌条件下，把油相分散于水相制成O/W乳液，搅拌速度为160rpm。通氮气1h后，将温度升至75℃开始聚合。氮气气氛下聚合20h，所得聚合物微球在G3砂 芯漏斗中分别用水和乙醇清洗数次。微球内未聚合的物质如表面活性剂、溶剂等再用丙酮抽提24h去除。室温真空干燥后，即得成品。所得的亲水性超大孔聚聚合物微球的孔隙率79.6%，比表面积79.2m2/g，平均粒径123μm,平均孔径420nm。
实施例3：
1）利用AGET-ATRP反应合成聚3-O-甲代烯丙基-双丙酮-D-葡萄糖（PMAlDAGlu）
室温下在100ml具塞三口烧瓶中依次加入4ml黎芦醚、MAlDAGlu（1.42g）、FeCl3（8.4mg）、三苯基膦（35.4mg）、2-溴丙酸甲酯（75.3mg），搅拌使之混合均匀，通氮气除氧10分钟，加入还原剂抗坏血酸（7.9mg），在氮气保护下，55℃反应2h，用四氢呋喃溶解反应产物，用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.49gPMDAGal，经凝胶渗透色谱（GPC）检测分子量Mn=1356。
2）利用AGET-ATRP反应合成聚3-O-甲代烯丙基-双丙酮-D-葡萄糖-聚苯乙烯嵌段共聚物（PMAlDAGlu-PS）
室温下在100ml具塞三口瓶中依次加入苯乙烯（2.36g），FeCl3（10.8mg）、三苯基膦（44.96mg）、PMAlDAGlu（0.26g），搅拌使之混合均匀，通氮气除氧10分钟，加入还原剂抗坏血酸（9.9mg），在氮气保护下，110℃反应6h，用四氢呋喃溶解反应产物，用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.89gPMAlDAGlu-PS，GPC测得分子量Mn=4536。
3）PMAlDAGlu-PS偶联双键及脱除保护基团
将两嵌段聚合物PMAlDAGlu-PS（0.8g）溶于甲苯中，室温下加入氢化钾，搅拌30min，然后滴加丙烯醇（102mg），60℃下加热10h，在甲醇中沉淀，抽滤，干燥得到产品(PMAlDAGlu-PS-Aa)。
PMDAGlu-PS-Aa中异丙基的脱除：将所得PMAlDAGlu-PS-Aa溶解在80mL甲酸(80%)中，室温下反应48h，加入35mL水再反应3h，将所得溶液在去离子水中透析2天，真空冻干得白色粉末状产品(PMAlGlu-PS-Aa)。所得双亲性两嵌段大分子单体的HLB计算值5.1。
4）制备亲水性超大孔聚聚合物微球
在烧杯中加入苯乙烯(2g)，二乙烯基苯(0.5g)，偶氮二异丁腈(0.032g)、PMAlGlu-PS-Aa(0.50g)，配成油相，搅拌至固体完全溶解。水相100g（其中PVA含量1%，SDS含量0.02%，Na2SO4含量0.1%）。在搅拌条件下，把油相分散于水相制成O/W乳液，搅拌速度为180rpm。通氮气1h后，将温度升至85℃开始聚合。氮气气氛下聚合24h，所得聚合物微球在G3砂芯漏斗中分别用水和乙醇清洗数次。微球内未聚合的物质如表面活性剂、溶剂等再用丙酮抽提24h去除。室温真空干燥后，即得成品。所得的亲水性超大孔聚聚合物微球的孔隙率73.2%， 比表面积97.5m2/g，平均粒径108μm,平均孔径450nm。
实施例4
1）利用ATRP反应合成聚乙酸乙烯酯（PVAc）
参考文献（Macromolecules,2002,35:330-333）方法，室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入双（二羰基环戊二烯铁）（21.3mg）、乙酸乙烯酯（2.21ml）、苯甲醚（2.4ml）、辛烷（0.2ml）金属烷氧化物Al(Oi-Pr)3(29.9mg)，合成经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂2-碘异丁酸乙酯（29.1mg），60℃反应3h，用三氯甲烷溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用正己烷沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.42gPVAc，经凝胶渗透色谱（GPC）检测分子量Mn=3048。2）利用ATRP反应合成聚醋酸乙烯酯-聚苯乙烯嵌段共聚物（PVAc-PS）
室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入溴化亚铜（6.5mg）、二联吡啶（Bipy）（14.6mg）、苯乙烯（1.47g），经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂PVAc（0.274g），100℃反应8h，用四氢呋喃溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.69gPVAc-PS，GPC测得分子量Mn=8693。
3）PVAc-PS偶联双键及PVAc链段酯基的醇解
将两嵌段聚合物PVAc-PS（0.6g）溶于甲苯中，室温下加入氢化钾，搅拌30min，然后滴加丙烯醇（48mg），60℃下加热10h，在甲醇中沉淀，抽滤，干燥得到产品(PVAc-PS-Aa)。
PVAc-PS-Aa中酯基的醇解：将所得PVAcPS-Aa溶解在THF中，滴加5％的NaOH／甲醇溶液，40℃下反应3h。然后在甲醇中沉淀析出，真空干燥得到产品（PVA-PS-Aa）。所得双亲性两嵌段大分子单体的HLB计算值3.59。
4）制备亲水性超大孔聚合物微球
在烧杯中加入苯乙烯(3g)，二乙烯基苯(1g)，偶氮二异丁腈(0.047g)、PVA-PS-Aa(0.50g)，配成油相，搅拌至固体完全溶解。水相100g（其中PVA含量1%，SDS含量0.02%，Na2SO4含量0.1%）。在搅拌条件下，把油相分散于水相制成O/W乳液，搅拌速度为160rpm。通氮气1h后，将温度升至85℃开始聚合。氮气气氛下聚合24h，所得聚合物微球在G3砂芯漏斗中分别用水和乙醇清洗数次。微球内未聚合的物质如表面活性剂、溶剂等再用丙酮抽提24h去除。室温真空干燥后，即得成品。所得的亲水性超大孔聚合物微球的孔隙率52.1%，比表面积48.1m2/g，平均粒径128μm,平均孔径330nm。
实施例5
（1）利用ATRP反应合成聚对（双丙酮-D-葡萄糖-3-甲氧基）苯乙烯（PDAGluMS）
室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入溴化亚铜（6.5mg）、N,N,N,N’,N’-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA）（15.6mg）、对（双丙酮-D-葡萄糖-3-甲氧基）苯乙烯（DAGluMS）（1.69g）及3ml黎芦醚，经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂2-溴丙腈（12.1mg），80℃反应4h，用四氢呋喃溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到0.76gPDAGluMS，经凝胶渗透色谱（GPC）检测分子量Mn=8523。
2）利用ATRP反应合成聚对（双丙酮-D-葡萄糖-3-甲氧基）苯乙烯-聚苯乙烯嵌段共聚物（PDAGluMS-PS）
室温下在Schlenk瓶中加入搅拌子，然后顺次加入溴化亚铜（8.6mg）、PMDETA（16.8mg）、苯乙烯（2.34g），经过三个液氮冷冻-抽气-充气-解冻循环过程，除去氧气。最后加入引发剂PDAGluMS（0.384g），110℃反应6h，用四氢呋喃溶解反应产物，稀释反应产物后过氧化铝柱除催化剂。得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥，得到1.34gPDAGluMS-PS，GPC测得分子量Mn=29871。
3）PDAGluMS-PS偶联双键及脱除保护基团
将两嵌段聚合物PDAGluMS-PS（1g）溶于甲苯中，室温下加入氢化钠，搅拌30min，然后滴加丙烯醇（62mg），60℃下加热8h，在甲醇中沉淀，抽滤，干燥得到白色粉末(PDAGluMS-PS-Aa)。
PDAGluMS-PS-Aa中异丙基的脱除：将所得PDAGluMS-PS-Aa溶解在60mL甲酸(80%)中，室温下反应48h，加入25mL水再反应3h，将所得溶液在去离子水中透析2天，真空冻干得白色粉末状产品(PGluMS-PS-Aa)。所得双亲性两嵌段大分子单体的HLB计算值4.7。
4）制备亲水性超大孔聚合物微球
在烧杯中加入苯乙烯(2g)，二乙烯基苯(0.5g)，过氧化苯甲酰(0.047g)、PGluMS-PS-Aa(0.625g)，配成油相，搅拌至固体完全溶解。水相100g（其中PVA含量1%，SDS含量0.02%，Na2SO4含量0.1%）。在搅拌条件下，把油相分散于水相制成O/W乳液，搅拌速度为120rpm。通氮气1h后，将温度升至75℃开始聚合。氮气气氛下聚合20h，所得聚合物微球在G3砂芯漏斗中分别用水和乙醇清洗数次。微球内未聚合的物质如表面活性剂、溶剂等再用丙酮抽提24h去除。室温真空干燥后，即得成品。所得的亲水性超大孔聚合物的孔隙率72.1%，比表面积27.6m2/g，平均粒径186μm,平均孔径850nm。
实验例：
为了验证本发明的亲水性超大孔聚合物微球的亲水性和机械强度，将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5所制备的亲水性超大孔聚合物微球和现有技术制备的超大 孔聚苯乙烯微球（中科院过程所提供）对牛血清白蛋白（BSA）的吸附作用进行了对比。将上述的微球装柱，250×4.6mmI.D.不锈钢柱，流动相：20%乙醇水溶液，测定其压力流速曲线。
微球装柱后，现有技术所制备的超大孔聚苯乙烯微球在3612cm/h的流速下，反压为1.65MPa，略高于本发明实施例1制备的亲水性超大孔聚合物微球的1.58MPa，并且两者的压力流速曲线在0-3612cm/h范围内都呈良好的线性关系。说明亲水性超大孔聚合物微球的机械强度与超大孔聚苯乙烯微球相当，前者的通透性略高于后者。在pH7.0的磷酸盐缓冲液中，25℃时，不同亲水性超大孔聚合物微球对牛血清白蛋白（BSA）的吸附作用，见表1。
表1亲水性超大孔聚合物微球与超大孔聚苯乙烯微球对牛血清白蛋白（BSA）的吸附量对比
结果表明，pH7.0，25℃时，现有技术所制备的超大孔聚苯乙烯微球对BSA的平衡吸附量为89.55mg/g，远高于本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5所制备的亲水性超大孔聚合物微球对BSA的平衡吸附量。说明亲水性超大孔聚合物微球表面由于含糖聚合物/聚乙烯醇的存在，很好掩盖了微球内部的聚苯乙烯骨架。也就是说，本发明所制备的亲水性超大孔聚合物微球，内部骨架具有聚苯乙烯良好的机械性能和化学稳定性，外表面具有多糖类介质良好的亲水性和生物相容性，同时还具有超大孔，流速快，背压低，是一种很有潜力的快流速蛋白质色谱基质。
Claims (10)
1. 一种亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于步骤包括：
（1）以含糖单体或乙酸乙烯酯为单体，采用原子转移自由基聚合方法（ATRP）或电子活化再生原子转移自由基聚合方法（AGET-ATRP）制备线性聚合物，反应温度为10-100℃；反应时间为0.5-6 h；单体浓度0.1-10 M，单体与引发剂的摩尔比范围为10:1-200:1，催化剂的加入量与引发剂相同，配体的加入量为催化剂的0.5-3倍，反应溶剂可选甲苯、黎芦醚、苯甲醚、溴苯、氯苯；反应后用四氢呋喃或三氯甲烷稀释所得的线性聚合物后过氧化铝柱除催化剂，得到的无色溶液用甲醇沉淀两次，室温下抽滤，真空干燥后进入步骤（2）；
（2）以步骤（1）所得的线性聚合物作为大分子引发剂，苯乙烯为单体，ATRP/AGET-ATRP方法得到嵌段共聚物，反应温度范围30-130℃；反应时间0.5-48 h；单体与引发剂的摩尔比范围为50:1-600:1；
（3）利用步骤（2）所得的嵌段共聚物末端的卤素，在碱性物质的存在下，在无水有机溶剂中偶联双键，再进一步脱去含糖聚合物链上的保护基团或聚乙酸乙烯酯上的酯键得到双亲性两嵌段大分子单体；
（4） 将苯乙烯、交联剂二乙烯基苯、步骤（3）所得的双亲性两嵌段大分子单体和引发剂，混合配成油相，搅拌直至所述的双亲性两嵌段大分子单体和引发剂完全溶解；将稳定剂、水溶性表面活性剂、盐溶解于去离子水中配成水相；在搅拌条件下，把所述油相分散于所述水相制成O/W乳液，搅拌并通氮气1 h后，升温开始聚合；反应一段时间后得到聚合物微球；
（5） 步骤（4）所得聚合物微球分别用水和乙醇清洗数次；所述聚合物微球内未聚合的物质用丙酮或乙醇抽提24 h去除；室温真空干燥后，即得亲水性超大孔聚合物微球。
2. 根据权利要求1所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的含糖单体为3-O-甲基丙烯酰基-双丙酮-D-葡萄糖、6-O-甲基丙烯酰基-双丙-D-半乳糖、3-O-甲代烯丙基双丙酮-D-葡萄糖或对（双丙酮-D-酮葡萄糖-3-甲氧基）苯乙烯中的至少一种。
3. 根据权利要求2所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的ATRP/AGET-ATRP的反应体系中，引发剂为2-溴异丁酸乙酯、2-溴丙酸甲酯、2-碘异丁酸乙酯、苄基氯、2-溴丙腈、1-溴乙基苯或1-氯乙基苯的至少一种；配体为N, N, N, N’, N’-五甲基二亚乙基三胺（PMDETA）、二联吡啶（Bipy）、三[(2-二甲基氨基)乙基]胺（Me6TREN）、三苯基膦或三丁基膦的至少一种；反应温度为30-60℃；单体浓度为1-3M；对于ATRP反应，催化剂为还原态过渡金属盐；对于AGET-ATRP反应，催化剂为氧化态过渡金属盐与还原剂的复合物。
4. 根据权利要求1所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述碱性物质为叔丁基醇钾、丁基锂、氨基钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钾或氢化钠中的至少一种；所述碱性物质与步骤（2）中所得的嵌段共聚物中卤素物质的量比为1:1-20:1。
5. 根据权利要求1所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的双亲性两嵌段大分子单体的分子量范围2000-100000 Da；亲油亲水平衡值（HLB）范围2-8；双亲性两嵌段大分子单体的用量为所有可聚合单体质量的5%-40%。
6. 根据权利要求5所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的引发剂为偶氮二异丁腈（AIBN）、过氧化苯甲酰（BPO）或烷基过氧化氢至少一种；所述引发剂的浓度范围1%-10%。
7. 根据权利要求6所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述的水相稳定剂为PVA、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇或纤维素；盐为氯化钠、硫酸钠或硫酸镁；水溶性表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基三甲基溴化铵或吐温-80。
8. 根据权利要求7所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述的水相稳定剂浓度范围为水相质量的0.5%-8%；盐的浓度范围为水相质量的0.02%-5%；水溶性表面活性剂浓度范围为小于水相质量的5%；所述油相和水相的质量比范围1:4-1:100；交联度5-60%。
9. 根据权利要求5-8任一项所述的亲水性超大孔聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤（4）反应时间10-36h；反应温度50-95℃。
10. 一种由权利要求1所述的制备方法制得的亲水性超大孔聚合物微球，其特征在于所述微球的骨架为交联的聚苯乙烯，微球外表面是亲水性多糖聚合物或聚乙烯醇层；所述的微球粒径为15-300μm，孔径为200-3000 nm，孔隙率为35-85%，比表面积15-200 m2/g。
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