CN104548185B - 一种液体敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药器械领域，尤其涉及一种液体敷料及其制备方法。该液体敷料包括：液体基质和粉剂；液体基质中包括：成膜剂、消毒剂、增稠剂、止血剂和水；粉剂中包括：生长因子和赋形剂。该液体敷料由独立包装的液体基质和粉剂两部分组成，其中粉剂中包括生长因子，能够加速伤口愈合、不会结痂。本发明通过实验证实，使用本发明提供的包含生长因子的液体敷料能够显著提高伤口愈合的速度，将皮肤修复再生的时间缩短至2～3天。

Description

一种液体敷料及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药器械领域，尤其涉及一种液体敷料及其制备方法。

背景技术

敷料是覆盖于皮肤损伤处的医疗器械，可暂时起到皮肤屏障功能，直至永久性皮肤屏障得到重建。传统认为，干燥的环境可减少感染机会。因此，应尽可能的为伤口创造干燥的环境，以利于伤口的愈合。故而，传统上使用最多的敷料就是纱布、无纺布。这种敷料具有良好的透气性，能够充分保持创口的干燥，具有保护创面、应用简单、价格便宜等优点。但是其缺点也很突出：(1)屏障作用较差；(2)创面的肉芽组织容易生长入纱布的网眼中，换药时会损伤新生组织而引起疼痛；(3)对创面愈合无明显促进作用。随着对伤口愈合研究的深入，人们认识到使用敷料的目的不止是为了覆盖创面，还必须能帮助伤口愈合。20世纪60年代初发现的湿性愈合原理证明湿润环境更有利于伤口的愈合。湿润伤口愈合较快的主要原因有：(1)湿润的环境可提高表皮细胞的迁移速度，而干性环境下伤口表面容易形成结痂，表皮细胞迁移时需绕过结痂，延长了愈合时间。(2)刺激细胞增殖。湿润的创面能促使更多的细胞生长因子受体与生长因子结合，有利于保持细胞活力，促进修复细胞生长。

随着创口湿性愈合原理的提出，液体敷料应运而生。液体敷料使用方便，即便创口位于关节附近也不会因使用敷料而限制活动，更重要的是，液体敷料不会在换药过程中损伤肉芽组织，且其能够提供湿性环境从而促进创口愈合。现有的液体敷料成分主要包括高分子材料和抗感染成分两大部分，其中，高分子材料能够迅速成膜，在创口表面形成一个屏障，阻隔外界细菌及污物。抗感染成分能够起到消炎镇痛的作用，能够加速伤口的愈合和修复。

生长因子是具有刺激细胞生长活性的细胞因子。上世纪80年代以来，人们就致力于生长因子用于体表创面修复的研究工作，众多的研究发现不同的生长因子在组织修复的不同阶段发挥着显著地促进作用，这些生长因子主要包括：表皮细胞生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、神经生长因子(NGF)、人干细胞生长因子(hsCGF)等。生长因子对组织修复的促进作用目前在临床上已有应用，但是其使用方式多为皮下注射，或将生长因子的固体粉末撒在创口上。由于生长因子的本质是蛋白质，而现有研究结果表明，蛋白质对液体敷料的成膜会产生不利影响，因此，目前尚未有任何证据表明将生长因子用于液体敷料能够起到加速伤口愈合的作用，也不明确何种生长因子用于液体敷料能够起到加速伤口愈合的作用。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种能够缩短皮肤修复再生时间的液体敷料及其制备方法。

本发明提供的液体敷料，包括：液体基质和粉剂；

液体基质中包括：成膜剂、消毒剂、增稠剂、止血剂和水；

粉剂中包括：生长因子和赋形剂。

本发明提供的液体敷料由独立包装的液体基质和粉剂两部分组成，其中粉剂中包括生长因子。现有技术表明，成膜剂与蛋白混合后，性质发生改变，而这种变化与添加蛋白的量和种类密切相关。本发明通过在液体基质中添加增稠剂，使生长因子与本发明提供的液体基质混合后，成膜性能提高，并且，使用本发明提供的包含生长因子的液体敷料能够显著提高伤口愈合的速度，缩短皮肤修复再生的时间。

在本发明的实施例中，生长因子为EGF、bFGF或hSCGF中任一种或两者以上的组合物。

在一些实施例中，生长因子为EGF、bFGF和hSCGF的组合物。

在一些实施例中，粉剂中包括：EGF 10μg/g～50μg/g、bFGF 1000U/g～5000U/g和hSCGF10ng/g～100ng/g。

在一些实施例中，粉剂中包括：EGF 30μg/g、bFGF 3000U/g和hSCGF55ng/g。

EGF是表皮细胞生长因子，具有修复增生肌肤表皮细胞的功效，主要用于促进受损表皮的修复与再生；bFGF是碱性成纤维生长因子，能够改善细胞生长的微环境，修复受损细胞；hSCGF是人干细胞生长因子，促进人体干细胞增殖及促进造血细胞的分化。这三种生长因子作用机制不同。将它们分别加入本发明提供的液体基质中，可以起到缩短皮肤修复再生时间的作用。而将它们联合使用能显著促进皮肤细胞的增殖，促进伤口快速愈合，达到很好的止血及修复效果。可见，将EGF、bFGF或hSCGF用于本发明提供的液体基质，能够实现伤口在不受感染的条件下快速有效愈合。

在一些实施例中，粉剂与液体基质的比例以质量-体积比计为1：10～20。

本发明提供的液体敷料由液体基质和粉剂两部分组成，这是由于生长因子溶解后容易降解失效。因此，将液体基质与粉剂分别包装，在使用时将二者现混现用。由于生长因子的本质是蛋白，因此，将粉剂与液体基质混合时恰当的比例可以进一步提高成膜特性。采用1:10～20的质量-体积比能够达到更好的成膜效果。

作为优选，粉剂与液体基质的比例以质量-体积比计为1：15。

在本发明的实施例中，成膜剂为聚乙烯醇；消毒剂为无水乙醇；增稠剂为脂松香和脂松节油的混合物；止血剂为薄荷脑。

聚乙烯醇是一种吸水性极高的高分子材料，能形成透气、稳定的薄膜。薄荷脑能选择性地刺激人体皮肤或黏膜的冷觉感受器，产生冷觉反射和冷感，引起皮肤黏膜血管收缩(实际上皮肤保持正常)；另外对深部组织的血管也可引起收缩，外用可以消炎，止痛，止痒，促进血液循环，减轻浮肿等。无水乙醇可以起到杀菌消毒的作用。脂松香、脂松节油可以起到增加溶液粘性的作用，从而加速溶液基质的成膜。

在本发明的实施例中，液体基质中包括：聚乙烯醇50g/L～120g/L、脂松香30g/L～80g/L、无水乙醇750mL/L、脂松节油100mL/L～200mL/L和薄荷脑10g/L～50g/L。

在一些实施例中，液体基质中包括：聚乙烯醇80g/L～100g/L、脂松香50g/L～60g/L、无水乙醇750mL/L、脂松节油130mL/L～170mL/L和薄荷脑25g/L～35g/L。

作为优选，液体基质中包括：聚乙烯醇90g/L、脂松香55g/L、无水乙醇750mL/L、脂松节油150mL/L和薄荷脑30g/L。

在本发明的实施例中，赋形剂为甘露醇、海藻糖或蔗糖。

在一些实施例中，赋形剂为甘露醇。

在一些实施例中，粉剂包括EGF和甘露醇。

在一些实施例中，粉剂包括bFGF和甘露醇。

在一些实施例中，粉剂包括hSCGF和甘露醇。

在一些实施例中，粉剂包括EGF、bFGF、hSCGF和甘露醇。

在本发明的实施例中，赋形剂与生长因子的质量比为(5～10)：(90～95)。

在一些实施例中，赋形剂与生长因子的质量比为5：95。

作为优选，本发明提供的液体敷料还包括水。

液体敷料的粘性较强，直接与粉剂混合不易混匀。因此，本发明提供的液体敷料中，还包括独立包装的水，作为粉剂的溶剂。使用时，先将生长因子溶解于水，然后再与液体敷料混合，得到的溶液更加均匀，作为液体敷料使用能够达到更好的效果。

优选的，水与粉剂混合时，水与水的质量体积比为1g：1mL。

本发明提供的液体敷料中液体基质的制备方法包括以下步骤：

步骤1：取成膜剂与35℃～45℃的水混合，制得第一中间产物；

步骤2：将增稠剂、止血剂与消毒剂混合，制得第二中间产物；

步骤3：将第一中间产物、第二中间产物混合，制得液体基质。

作为优选，本发明提供的液体敷料中液体基质的制备方法包括：

步骤1：纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃，加入聚乙烯醇，溶胀、溶解，制得第一中间产物；

步骤2：将脂松香、脂松节油、薄荷脑、无水乙醇混合，制得第二中间产物；

步骤3：将第一中间产物、第二中间产物混合，制得液体基质。

本发明提供的液体敷料中粉剂的制备方法为：将生长因子溶解后与赋形剂混合，除菌后冻干制得粉剂。

作为优选，本发明提供的液体敷料中粉剂的制备方法为：

步骤1：分别将EGF冻干粉、bFGF冻干粉、hSCGF冻干粉用超纯水溶解后混合制得第三中间产物；

步骤2：甘露醇与50～60℃的超纯水后，与第三中间产物混合，过滤除菌后，-20℃～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干48小时，制得粉剂。

本发明提供了一种液体敷料，包括：液体基质和粉剂；液体基质中包括：成膜剂、消毒剂、增稠剂、止血剂和水；粉剂中包括：生长因子和赋形剂。该液体敷料由独立包装的液体基质和粉剂两部分组成，其中粉剂中包括生长因子。本发明提供的液体敷料中，液体基质中成膜剂和增稠剂选择合理，在添加生长因子后，成膜效果得到提高，成膜时间快，成膜形态光滑平整，其中的止血剂和消毒剂能够起到很好的消毒杀菌的作用，能够保护创面、快速止血、消炎镇痛，且不会造成创面的二次污染。粉剂中包含的生长因子选择恰当，能够加速伤口愈合、不会结痂。使用本发明提供的液体敷料可以根据创面大小任意涂抹，本发明通过实验证实，使用本发明提供的包含生长因子的液体敷料能够显著提高伤口愈合的速度，将皮肤修复再生的时间缩短至2～3天。

具体实施方式

本发明提供了一种液体敷料及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的原料皆为普通市售品，皆可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1液体敷料的制备

液体基质中各组分的含量：

聚乙烯醇：9g， 脂松香：5.5g， 无水乙醇：75mL，

脂松节油：15mL， 薄荷脑：3g， 水：10mL。

粉剂中各组分的含量：

EGF 30μg，bFGF 3000U，hSCGF 55ng和甘露醇2μg。

其中，液体基质的制备方法为：

(1)将纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃；

(2)将聚乙烯醇加入第(1)步所得到的温水中，溶胀，溶解；

(3)将脂松香、脂松节油、薄荷脑分别依次加入乙醇中，搅拌溶解，备用；

将第(3)步得到的混合溶液加入第(2)步的聚乙烯醇溶液中，搅拌溶解，混合均匀，得到液体基质。

粉剂的制备方法为：

将EGF、bFGF、hSCGF生长因子冻干粉，用超纯水进行溶解后混合在一起，加入甘露醇2μg和50～60℃的超纯水混匀，过滤除菌，然后进行冻干处理，冻干温度为-20～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为48小时，制得粉剂。

将液体基质、粉剂、水分别独立包装，得到液体敷料。

实施例2液体敷料的制备

液体基质中各组分的含量：

聚乙烯醇：8g， 脂松香：50g， 无水乙醇：75mL，

脂松节油：13mL， 薄荷脑：2.5g， 水：12mL。

粉剂中各组分的含量：

hSCGF 55ng和甘露醇3μg。

其中，液体基质的制备方法为：

(1)将纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃；

(2)将聚乙烯醇加入第(1)步所得到的温水中，溶胀，溶解；

(3)将脂松香、脂松节油、薄荷脑分别依次加入乙醇中，搅拌溶解，备用；

将第(3)步得到的混合溶液加入第(2)步的聚乙烯醇溶液中，搅拌溶解，混合均匀，得到液体基质。

粉剂的制备方法为：

将hSCGF生长因子冻干粉，用超纯水进行溶解后混合在一起，加入甘露醇3μg和50～60℃的超纯水混匀，过滤除菌，然后进行冻干处理，冻干温度为-20～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为48小时，制得粉剂。

将液体基质、粉剂、水分别独立包装，得到液体敷料。

实施例3液体敷料的制备

液体基质中各组分的含量：

聚乙烯醇：5g， 脂松香：3g， 无水乙醇：75mL，

脂松节油：10mL， 薄荷脑：10g， 水：15mL。

粉剂中各组分的含量：

EGF 30μg和甘露醇2μg。

其中，液体基质的制备方法为：

(1)将纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃；

(2)将聚乙烯醇加入第(1)步所得到的温水中，溶胀，溶解；

(3)将脂松香、脂松节油、薄荷脑分别依次加入乙醇中，搅拌溶解，备用；

将第(3)步得到的混合溶液加入第(2)步的聚乙烯醇溶液中，搅拌溶解，混合均匀，得到液体基质。

粉剂的制备方法为：

将EGF生长因子冻干粉，用超纯水进行溶解后混合在一起，加入甘露醇2μg和50～60℃的超纯水混匀，过滤除菌，然后进行冻干处理，冻干温度为-20～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为48小时，制得粉剂。

将液体基质、粉剂、水分别独立包装，得到液体敷料。

实施例4液体敷料的制备

液体基质中各组分的含量：

聚乙烯醇：12g， 脂松香：8g， 无水乙醇：75mL，

脂松节油：20mL， 薄荷脑：5g， 水：5mL。

粉剂中各组分的含量：

bFGF 3000U和甘露醇3μg。

其中，液体基质的制备方法为：

(1)将纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃；

(2)将聚乙烯醇加入第(1)步所得到的温水中，溶胀，溶解；

(3)将脂松香、脂松节油、薄荷脑分别依次加入乙醇中，搅拌溶解，备用；

将第(3)步得到的混合溶液加入第(2)步的聚乙烯醇溶液中，搅拌溶解，混合均匀，得到液体基质。

粉剂的制备方法为：

将bFGF生长因子冻干粉，用超纯水进行溶解后混合在一起，加入甘露醇3μg和50～60℃的超纯水混匀，过滤除菌，然后进行冻干处理，冻干温度为-20～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为48小时，制得粉剂。

将液体基质、粉剂、水分别独立包装，得到液体敷料。

实施例5液体敷料的制备

液体基质中各组分的含量：

聚乙烯醇：10g， 脂松香：6g， 无水乙醇：75mL，

脂松节油：17mL， 薄荷脑：3g， 水：8mL。

粉剂中各组分的含量：

EGF 10μg，bFGF 1000U，hSCGF 10ng和海藻糖1μg。

其中，液体基质的制备方法为：

(1)将纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃；

(2)将聚乙烯醇加入第(1)步所得到的温水中，溶胀，溶解；

(3)将脂松香、脂松节油、薄荷脑分别依次加入乙醇中，搅拌溶解，备用；

将第(3)步得到的混合溶液加入第(2)步的聚乙烯醇溶液中，搅拌溶解，混合均匀，得到液体基质。

粉剂的制备方法为：

将EGF、bFGF、hSCGF生长因子冻干粉，用超纯水进行溶解后混合在一起，加入甘露醇1μg和50～60℃的超纯水混匀，过滤除菌，然后进行冻干处理，冻干温度为-20～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为48小时，制得粉剂。

将液体基质、粉剂、水分别独立包装，得到液体敷料。

实施例6液体敷料的制备

液体基质中各组分的含量：

聚乙烯醇：10g， 脂松香：6g， 无水乙醇：75mL，

脂松节油：17mL， 薄荷脑：3g， 水：8mL。

粉剂中各组分的含量：

EGF 50μg，bFGF 5000U，hSCGF 100ng和蔗糖3μg。

其中，液体基质的制备方法为：

(1)将纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃；

(2)将聚乙烯醇加入第(1)步所得到的温水中，溶胀，溶解；

(3)将脂松香、脂松节油、薄荷脑分别依次加入乙醇中，搅拌溶解，备用；

将第(3)步得到的混合溶液加入第(2)步的聚乙烯醇溶液中，搅拌溶解，混合均匀，得到液体基质。

粉剂的制备方法为：

将EGF、bFGF、hSCGF生长因子冻干粉，用超纯水进行溶解后混合在一起，加入蔗糖3μg和50～60℃的超纯水混匀，过滤除菌，然后进行冻干处理，冻干温度为-20～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为48小时，制得粉剂。

将液体基质、粉剂、水分别独立包装，得到液体敷料。

对比例1液体敷料的制备

液体基质中各组分的含量：

聚乙烯醇：10g，无水乙醇：75mL，薄荷脑：3g，水：8mL。

粉剂中各组分的含量：

EGF 50μg，bFGF 5000U，hSCGF 100ng和甘露醇3μg。

其中，液体基质的制备方法为：

(1)将纯化水加热至90℃，保温30分钟后，降温至40℃；

(2)将聚乙烯醇加入第(1)步所得到的温水中，溶胀，溶解；

(3)将薄荷脑加入乙醇中，搅拌溶解，备用；

将第(3)步得到的混合溶液加入第(2)步的聚乙烯醇溶液中，搅拌溶解，混合均匀，得到液体基质。

粉剂的制备方法为：

将EGF、bFGF、hSCGF生长因子冻干粉，用超纯水进行溶解后混合在一起，加入甘露醇3μg和50～60℃的超纯水混匀，过滤除菌，然后进行冻干处理，冻干温度为-20～-35℃，真空度为50～200Pa，冻干时间为48小时，制得粉剂。

将液体基质、粉剂、水分别独立包装，得到液体敷料。

实施例7复合生长因子液体敷料成模性及修复性评价

从市场上购买某一通用品牌的液体创可贴作为对照组，取本发明实施例1～6提供的液体敷料为实验组，分别取10ml液体基质加入0.5g～1g的粉剂各涂于10只SD大鼠(雌雄各半，体重为149.1±12.4g)创伤皮肤(2cm²)表面，每只老鼠1mL。观察其固化成膜时间及修复时间。结果如表1：

表1成膜时间及修复时间检测结果

注：同行不同字母表示有显著性差异，p<0.05

由表1可知：和对照组相比较，实验组都具有较好的成膜性，成膜时间较短，修复作用较好而且膜体较光滑平整，不影响美观。其中，实施例6制得的液体敷料的成膜固化时间要比其他实验组短，而且其皮肤修复再生时间更短，具有更好的效果。

实施例8复合生长因子液体敷料安全性评价

取实施例1～6制得的液体敷料10ml涂于10只SD大鼠(雌雄各半，体重为149.1±12.4g)正常皮肤(2cm²)表面，每只大鼠1mL，连续观察5d，评价其安全性。结果发现，和未涂抹正常皮肤比较，涂抹本发明实施例1～6制得的液体敷料后，患处无任何不良反应，并且表面变得光滑细腻。

实施例9复合生长因子液体敷料试用效果评价：

取实施例6制得的液体敷料，试用人数30人左右。试用期间，未发现任何不良影响，所有人使用后起到快速止血功效、创口愈合情况有所改善，其中22人用后起到快速的修复功效，并且未留下明显的疤痕。以下是几例典型病例：

吴某某：男，23岁，在做实验过程中，右手食指被玻璃划伤1cm的伤口，用自来水冲洗伤口后仍然出血，立即外敷本品，出血即止，2d后伤口愈合，无感染。

王某某：女，40岁，因下雨路滑摔倒在路边，左腿多处擦伤，用自来水冲洗后，外敷本品3-4d，无感染现象，且伤口基本愈合。

唐某某，女，28岁，用水果刀切水果时，将左手中指切伤，用自来水冲洗伤口后仍然出血，立即外敷本品，出血即止，3d后伤口愈合，无感染。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种液体敷料，其特征在于，由液体基质和粉剂组成；

所述液体基质由成膜剂、消毒剂、增稠剂、止血剂和水组成；

所述粉剂由生长因子和赋形剂组成；

所述粉剂与所述液体基质的比例以质量-体积比计为1：10～20；

所述生长因子为EGF、bFGF或hSCGF中任一种或两者以上的组合物；

所述成膜剂为聚乙烯醇；所述消毒剂为无水乙醇；所述增稠剂为脂松香和脂松节油的混合物；所述止血剂为薄荷脑；

所述赋形剂为甘露醇、海藻糖或蔗糖。

2.根据权利要求1所述的液体敷料，其特征在于，所述生长因子为EGF、bFGF和hSCGF的组合物。

3.根据权利要求1所述的液体敷料，其特征在于，所述粉剂中包括：EGF10μg/g～50μg/g、bFGF 1000U/g～5000U/g和hSCGF10ng/g～100ng/g。

4.根据权利要求1所述的液体敷料，其特征在于，所述液体基质中包括：聚乙烯醇50g/L～120g/L、脂松香30g/L～80g/L、无水乙醇750mL/L、脂松节油100mL/L～200mL/L和薄荷脑10g/L～50g/L。

5.根据权利要求1～4任一项所述的液体敷料，其特征在于，所述液体基质的制备方法包括以下步骤：

步骤1：取成膜剂与35℃～45℃的水混合，制得第一中间产物；

步骤2：将增稠剂、止血剂与消毒剂混合，制得第二中间产物；

步骤3：将所述第一中间产物、第二中间产物混合，制得液体基质。

6.根据权利要求1～4任一项所述的液体敷料，其特征在于，所述粉剂的制备方法为：将生长因子溶解后与赋形剂混合，除菌后冻干制得粉剂。