CN104547579A - 一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，所述药物组合物的原料药由柴胡、牡丹皮、夏枯草、墨旱莲、山慈姑、丹参、甘草、川牛膝、当归、远志、穿山甲、玫瑰花、熟地黄、白芍、枳壳、五倍子和莲须组成。本发明的药物组合物采用的均为中药原料药，来源广泛，成本低，该药物组合物是一种疗效好，成本低，见效快，无毒副作用的药物，是广大高泌乳素血症性不孕患者的福音，具有良好的应用前景。

Description

一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种中药组合物，具体涉及一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物及其应用。

背景技术

高泌乳素血症(HyPerprolactinemia，HPRL)是因为垂体肿瘤、产后、人流、低甲、药物及应激等因素作用于下丘脑，干扰了PRL(Prolactin，泌乳素)抑制因子对垂体PRL分泌抑制，而造成的血清泌乳素PRL增高，性腺轴抑制的一种内分泌疾病，女性表现为月经异常，闭经、溢乳而不孕；男性可表现为阳萎精少等症状。

由于放射免疫检测技术的普及，HPRL检出率有增多的趋势。如Tang对香港地区月经不调专科门诊595例病人回顾性分析发现，其中15.5％患者PRL高于正常。吴氏综述提示，现知激素性不孕症有20％由泌乳素病理性分泌所引起，万氏等分析了不孕症专科门诊的1383例女性不孕症患者，发现内分泌病因占20.8％。深圳市妇儿医院在1995年对青少年体格检查中，发现HPRL率升高，并且年龄提早；另据该院妇科不孕症专科门诊报道，该门诊不孕症属内分泌异常患者中，HPRL占80％以上，可见该病已经广泛危害了人民身体健康，尤其是中青年妇女的身体健康，给个人幸福社会生产力带来较大的破坏。

目前，高泌乳素血症的治疗主要依靠溴隐亭，用于抑制泌乳素的合成和释放，这些药物治疗效果有限，副作用较大，而且价格昂贵，我国普通家庭难以承受。目前我国医学界已经研制出一些治疗高泌乳素血症的中药组合物，如公开号为CN1033896C的中国专利公开了一种治疗高催乳素血症的仙甲冲剂制备方法，配方比例是以中药：柴胡2.8-24％，白芍(或香附、黄芩)2.8-24％，仙灵脾(或仙茅、巴戟天、补骨脂)4.3-36％，肉苁蓉(或菟丝子、枸杞子)0-24％，茯苓(或山药)2.8-24％，生麦芽(或炒麦芽)5.5-45.6％，青皮(或陈皮，川栋子)2.8-24％，夏枯草(或生龙牡、海藻、昆布)2.8-24％，炒山栀(或龙胆草)2.8-24％，穿山甲(或路路通，地龙)4.3-36％，当归(或丹参)3.5-30％，赤芍2.8-24％，生地(或百合、玉竹)4.3-36％，丹皮(或地骨皮、青蒿)2.8-24％，牛膝(或郁金)2.8-24％组成，制备方法为以下之一：a，将中药净选称量后加水没过药面煎煮，煎液浓缩成浸膏后与糊精，蔗糖混合拌匀、烘干，再粉碎成细粉，用80％乙醇作湿润剂制成软材，过筛制粒，再烘干过筛制成颗粒状成药；b，将柴胡、白芍、当归、丹皮、穿山甲、焦山栀、茯苓、麦牙及牛膝粉碎成细粉，混合均匀，其余各药加水没过药面煎煮，煎液过滤后加入炼蜜，再与上述细粉掺合制成小泛丸。临床应用中发现，上述仙甲冲剂及其它已出现的中药制剂对高泌乳素血症性不孕的治疗效果仍然不理想，尤其是我国育龄妇女当中有10％-15％不同程度上患有不孕症，其中约半数是因治疗高泌乳素血症性导致不孕的现实情形下，研制疗效好，无副作用，成本低的用于治愈高泌乳素血症性不孕的药物组合物越来越有其紧迫性。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的缺陷，提供一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物及其应用，该药物组合物副作用小、疗效好、成本低、治愈率高、无耐药性，在改善高泌乳素血症性不孕患者的临床疗效，尤其是毒副作用方面具有较大优势。

本发明的上述目的是通过下述技术方案来实现的：

一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，所述药物组合物的原料药由柴胡、牡丹皮、夏枯草、墨旱莲、山慈姑、丹参、甘草、川牛膝、当归、远志、穿山甲、玫瑰花、熟地黄、白芍、枳壳、五倍子和莲须组成。

进一步地，制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡12-25份，牡丹皮6-12份，夏枯草16-24份，墨旱莲7-10份，山慈姑2-4份，丹参6-8份，甘草20-25份，川牛膝15-18份，当归15-20份，远志8-13份，穿山甲5-10份，玫瑰花6-9份，熟地黄10-17份，白芍8-14份，枳壳10-20份，五倍子10-15份，莲须12-18份。

进一步地，制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡12份，牡丹皮11份，夏枯草16份，墨旱莲7份，山慈姑2份，丹参6份，甘草20份，川牛膝15份，当归15份，远志10份，穿山甲8份，玫瑰花7份，熟地黄14份，白芍12份，枳壳10-20份，五倍子13份，莲须12份。

进一步地，制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡12份，牡丹皮12份，夏枯草24份，墨旱莲10份，山慈姑2-4份，丹参8份，甘草25份，川牛膝18份，当归20份，远志13份，穿山甲9份，玫瑰花8份，熟地黄17份，白芍8份，枳壳16份，五倍子10份，莲须18份。

进一步地，制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡18份，牡丹皮6份，夏枯草18份，墨旱莲8份，山慈姑4份，丹参7份，甘草22份，川牛膝16份，当归16份，远志8份，穿山甲10份，玫瑰花6份，熟地黄10份，白芍10份，枳壳12份，五倍子15份，莲须15份。

进一步地，制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡23份，牡丹皮7份，夏枯草22份，墨旱莲9份，山慈姑3份，丹参8份，甘草23份，川牛膝17份，当归18份，远志12份，穿山甲6份，玫瑰花9份，熟地黄15份，白芍14份，枳壳13份，五倍子14份，莲须16份。

进一步地，制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡15份，牡丹皮9份，夏枯草20份，墨旱莲10份，山慈姑2份，丹参6份，甘草20-25份，川牛膝15份，当归16份，远志11份，穿山甲5份，玫瑰花7份，熟地黄12份，白芍11份，枳壳10份，五倍子11份，莲须13份。

进一步地，制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡18份，牡丹皮10份，夏枯草17份，墨旱莲8份，山慈姑3份，丹参7份，甘草21份，川牛膝18份，当归17份，远志9份，穿山甲7份，玫瑰花8份，熟地黄12份，白芍9份，枳壳20份，五倍子12份，莲须12份。

进一步地，所述药物组合物制成合剂、片剂、糖浆剂、口服液、胶囊或颗粒剂，其中：

所述合剂的制备方法为：按所需原料组成及重量份数取各药材，加药材总重量的6-8倍的水，浸泡30-60分钟，煎煮2次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75％(v/v)，静置30-40小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂；

所述片剂的制备方法为：按所需原料组成及重量份数取各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60-100分钟，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60-65摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为85％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得片剂；

所述胶囊的制备方法为：按所需原料组成及重量份数取各药材，加药材总重量的8-10倍的水，浸泡45-60分钟，煎煮4次，每次1.5-2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60-65摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即可；

所述颗粒剂的制备方法是：加6-10倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加入药用辅料，真空干燥，粉碎制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋；

所述口服液的制备方法是：按所需原料组成及重量份数取各药材，加6-9倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料(按照常规的方法选用药用辅料)，制成口服液；

所述糖浆剂的制备方法是：按所需原料组成及重量份数取各药材，加6-9倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成糖浆剂。

本发明还涉及所述药物组合物在治疗高泌乳素血症性不孕药物中的应用。

本发明所提供的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其以常见的中草药为原料，充分发挥各组分的药性：

柴胡苦辛，性微寒，入肝胆经。解表退热，疏肝解郁，升举阳气。用于主治感冒发热，寒热往来，疟疾，少阳症，肝郁气滞，气虚下陷，胸肋胀痛，脱肛，子宫脱落，月经不调。

牡丹皮，苦、辛，微寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、活血化瘀、退虚热等功效。

夏枯草，味辛、苦，性寒。归肝、胆经。功能清肝泻火，明目，散结消肿。用于目赤肿痛，目珠夜痛，头痛眩晕，瘰疬，瘿瘤，乳痈，乳癖，乳房胀痛。

墨旱莲：味甘、酸，性寒。归肾、肝经。滋补肝肾，凉血止血。用于牙齿松动，须发早白，眩晕耳鸣，腰膝酸软，阴虚血热、吐血、衄血、尿血，血痢，崩漏下血，外伤出血。

山慈姑，为百合科植物老鸦瓣及伊犁郁金香的鳞茎。春、秋、冬均可采收。挖取鳞茎，洗净，除去须根及外皮，晒干或鲜用。味甘，性寒，有小毒。归肝、胃、脾经。功能散结，化瘀。治咽喉肿痛，瘰疬，痈疽，疮肿，产后瘀滞。

丹参，为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。味苦，性微寒。归心、肝经。功能祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，{徵}瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛。

甘草，性味：甘、平，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效，用于治疗食少、脾胃虚弱、腹痛便溏、倦怠乏力、心悸气短、咳嗽痰多、脘腹、四肢挛急疼痛、痈肿疮毒、缓解药物毒性和烈性。

川牛膝：性味甘、微苦，性平；归肝、肾经。功效：具有活血通经，祛风除湿，通利关节，利尿通淋的功效；主治血瘀经闭，痛经，难产，胞衣不下，关节痹痛，足痿筋挛，尿血，血淋，跌扑损伤。

当归：性味甘、辛、苦；性温，归肝、心、脾经。功效：补血；活血；调经止痛；润燥滑肠。

远志，苦、辛，温。归心、肾、肺经。安神益智，祛痰开窍，消散痈肿。用于失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。

穿山甲，咸，微寒。归肝、胃经。通经下乳，消肿排脓，搜风通络，用于经闭癓瘕，乳汁不通，痈肿疮毒，关节痹痛，麻木拘挛。

玫瑰花，甘、微苦，温。归肝、脾经。用于行气解郁，和血，止痛。用于肝胃气痛，食少呕恶，月经不调，跌扑伤痛。

熟地黄功能主治：性温。归肝；肾经。功能主治：补血滋润；益精填髓。现代研究，具有抗渗出、抗炎、抗真菌作用。

白芍，性凉，味苦酸，微寒，具有补血柔肝、平肝止痛。敛阴收汗等功效，适用于阴虚发热、月经不调、胸腹胁肋疼痛、四肢挛急，泻痢腹痛、自汗盗汗、崩漏、带下等症。白芍煎剂能抑制痢疾杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌等。

枳壳性味苦、酸、微寒，归肺、脾、肝、胃、大肠经，功能主治胸隔痞满、胁肋胀痛、食积不化、脘腹胀满、下痢后重、脱肛、子宫脱垂等症。

五倍子，味酸，涩，性寒。归肺、大肠、肾经。功效：敛肺，止汗，涩肠，固精，止血，解毒。主治：肺虚久咳，自汗盗汗，久痢久泻，脱肛，遗精，白浊，各种出血，臃肿疮疖。

莲须，甘、涩，平。归心、肾经。清心，益肾，涩精，止血，治梦遗滑泄，吐、崩、带，泻痢。

本发明中，柴胡疏肝解郁，升举阳气。夏枯草入肝经能消肿散，丹参活血通经，清心除烦。柴胡、夏枯草、丹参三药合用，为治疗肝气郁结，胁肋胀痛，月经不调，乳房做胀之佳品，三药协同，同为君药。

牡丹皮清热凉血、活血化瘀；山慈姑，功能散结，化瘀；墨旱莲，滋补肝肾，凉血止血；穿山甲，通经下乳，消肿排脓，搜风通络；玫瑰花，行气解郁，和血，止痛；熟地黄补血滋润，益精填髓；白芍具有补血柔肝、平肝止痛。牡丹皮、山慈姑、墨旱莲、穿山甲、玫瑰花、熟地黄、白芍诸药合用，活血化瘀，滋补肝肾，通经下乳，补肝体，助肝用，气血兼顾，共助君药疏肝解郁，为臣药。

川牛膝活血通经，祛风除湿，通利关节，利尿通淋；当归补血，活血，调经止痛，润燥滑肠；远志安神益智，祛痰开窍，消散痈肿；枳壳可治胁肋胀痛、食积不化、脘腹胀满、下痢后重、脱肛、子宫脱垂等症；五倍子、莲须止血，解毒。上述诸药补养肝血，活血通经，安神益智，助君药、臣药发挥药效，共为佐药。

甘草，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效，为使药。

本发明的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物符合中医辨证施治的机理，立足疾病之本源，组方合理科学。经药理实验证明，本发明的药物组合物可显著降低高泌乳素血症大鼠模型泌乳素水平，效果与阳性对照化学药溴隐亭接近，并具有显著的助排卵作用，提高患者的受孕几率。本发明的药物组合物采用的均为中药原料药，来源广泛，成本低，该药物组合物是一种疗效好，成本低，见效快，无毒副作用的药物，是广大高泌乳素血症性不孕患者的福音，具有良好的应用前景。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。

实施例1：

本发明的一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，取下列中药原料药：柴胡12克，牡丹皮11克，夏枯草16克，墨旱莲7克，山慈姑2克，丹参6克，甘草20克，川牛膝15克，当归15克，远志10克，穿山甲8克，玫瑰花7克，熟地黄14克，白芍12克，枳壳10-20克，五倍子13克，莲须12克。

实施例2：

本发明的一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，取下列中药原料药：柴胡12克，牡丹皮12克，夏枯草24克，墨旱莲10克，山慈姑2-4克，丹参8克，甘草25克，川牛膝18克，当归20克，远志13克，穿山甲9克，玫瑰花8克，熟地黄17克，白芍8克，枳壳16克，五倍子10克，莲须18克。

实施例3：

本发明的一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，取下列中药原料药：柴胡18克，牡丹皮6克，夏枯草18克，墨旱莲8克，山慈姑4克，丹参7克，甘草22克，川牛膝16克，当归16克，远志8克，穿山甲10克，玫瑰花6克，熟地黄10克，白芍10克，枳壳12克，五倍子15克，莲须15克。

实施例4：

本发明的一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，取下列中药原料药：柴胡23克，牡丹皮7克，夏枯草22克，墨旱莲9克，山慈姑3克，丹参8克，甘草23克，川牛膝17克，当归18克，远志12克，穿山甲6克，玫瑰花9克，熟地黄15克，白芍14克，枳壳13克，五倍子14克，莲须16克。

实施例5：

本发明的一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，取下列中药原料药：柴胡15克，牡丹皮9克，夏枯草20克，墨旱莲10克，山慈姑2克，丹参6克，甘草20-25克，川牛膝15克，当归16克，远志11克，穿山甲5克，玫瑰花7克，熟地黄12克，白芍11克，枳壳10克，五倍子11克，莲须13克。

实施例6

一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，取下列中药原料药：柴胡18克，牡丹皮10克，夏枯草17克，墨旱莲8克，山慈姑3克，丹参7克，甘草21克，川牛膝18克，当归17克，远志9克，穿山甲7克，玫瑰花8克，熟地黄12克，白芍9克，枳壳20克，五倍子12克，莲须12克。

实施例1-6的所述治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物可制成合剂、片剂、糖浆剂、口服液、胶囊或颗粒剂的形式，也可以制备成蜜丸、滴丸等不同药物结构形式。

其中，合剂的制备方法为：

取实施例1-6任一的所述药物组合物中重量组分的各药材，加药材总重量的6-8倍的水，浸泡30-60分钟，煎煮2次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75％(v/v)，静置30-40小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。

片剂的制备方法为：

取实施例1-6任一的所述药物组合物中重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60-100分钟，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60-65摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为85％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得。

胶囊的制备方法为：

取实施例1-6任一的所述药物组合物中重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45-60分钟，煎煮4次，每次1.5-2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60-65摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即得。

颗粒剂的制备方法是：

取实施例1-6任一的所述药物组合物中重量组分的各药材，加6-10倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加入药用辅料(按照常规的方法选用药用辅料)，真空干燥，粉碎制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

口服液的制备方法是：

取实施例1-6任一的所述药物组合物中重量组分的各药材，加6-9倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料(按照常规的方法选用药用辅料)，制成口服液。

糖浆剂的制备方法是：

取实施例1-6任一的所述药物组合物中重量组分的各药材，取上述重量组分的各药材，加6-9倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料(按照常规的方法选用药用辅料)，制成糖浆剂。

本发明所述治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物的活性成分药理实验：

将本发明实施例1所制得合剂稀释成每1毫升药液相当于3g合剂药量的溶液备用。

对大鼠试验准备：

选用雌性未孕Wistar大鼠，背部皮下注射盐酸甲氧氯普胺注射液5天造成高泌乳素血症模型。动物分为正常组、模型组、溴隐亭阳性药组、合剂试验组。造模成功后，阳性药组给溴隐亭，剂量为0.46mg·kg-1·d-1；合剂实验组按照9.5g·kg-1·d-1剂量给予。正常组和模型组给等容量的蒸馏水，每日1次，每次3ml，连续25天。末次给药24小时后，于次日采用摘眼球取血检测。应用酶联接免疫吸附剂测定法检测血清中雌二醇、孕酮、泌乳素、促卵泡激素、促黄体生成素的含量，观察本发明实施例1所制得合剂的稀释溶液对HPRL大鼠的治疗效果。

与正常组比较，模型组大鼠血清泌乳素水平明显升高(P＜0.05)，说明大鼠高泌乳素血症模型的制备是成功的，E2、P、FSH值明显下降(P＜0.05)，LH值变化不明显。合剂试验组大鼠血清PRL水平明显下降，与疾病模型组有显著差异(P＜0.05)，合剂试验组接近正常组水平，治疗效果最好，结果见表1。

表1对高泌乳素血症大鼠的影响

从表1可以看到，本发明的实施例l所制得合剂可显著降低高泌乳素血症大鼠的泌乳素水平，可达到溴隐亭相同的效果。

急性毒性试验：

经对本发明颗粒剂急性毒性试验表明，取小鼠40只，按体重随机分为2组：颗粒剂组服用本发明实施例5制备的颗粒剂，药量0.37g/ml，对照组服用蒸馏水，禁食12小时后按0.5ml/10g体重灌胃给药，一日三次，颗粒剂组灌胃给药后小鼠既出现自发活动略增加，0.5h后基本恢复正常，给药当日可见棕色软便，第二天恢复。药后观察14天，小鼠无一死亡，主要脏器未见异常，亦未见其它明显异常，第14天处死并剖检部分小鼠，肉眼观察主要脏器未见异常。

大鼠长期毒性试验：

利用本发明实施例5制备的颗粒剂连续12周对大鼠进行长期毒性试验，取健康雌性Wistar大鼠100只，按体重随机分为对照组、颗粒剂组(8.4g/kg/d)，连续给药12周，每日8：00、16：00分别给药1次，每周给药7d，每天观察动物的外观和一般行为变化，并于给药12周及停药2周检测各组动物尿常规，腹主动脉采血测血常规和血清生化指标，最后将动物剖检并取脏器进行组织病理学检查。结论：颗粒剂组连续试验12周，与对照组相比，动物一般行为、体重增长、尿常规检查、血液学、血清生化和病理组织学检查等各项指标均无异常。

临床试验：

为了验证本发明中药组合物的效果，2011年11月-2013年6月，在济南市天伦不孕不育医院专家的指导下，我们随机抽取了200名已婚不孕不育患者，采用随机数字表法随机平均分为治疗组和对照组，均符合《现代妇科治疗学》HPRL的诊断标准，所述不孕不育患者就诊的主要原因是月经异常、不孕、溢乳，所有病例在治疗前均常规检查男方精液，排除男性不孕，然后经妇科检查，包括B超、BBT测定、阴道脱落细胞检查、子宫内膜病理检查及女性激素测定诊断为高泌乳素血症导致不孕。其中，治疗组100例，年龄26～41岁，平均32.5岁；对照组100例，年龄24-43岁，平均33.4岁。两组年龄、病情等资料无显著性差异，具有可比性。

试验方法：

治疗组口服按照实施例5的药物组合物配方制备的胶囊，早晚各一次，每日两次，温开水冲服。

对照组，即溴隐停组，每片2.5mg，开始时每日2次，每次1.25mg，一周后无不适或不适减轻后每次增加为2.5mg。

疗程：一个月为一个疗程，连用三个疗程，再半年--一年后复诊。

治疗结果

疗效评定：

痊愈：三个疗程后血清泌乳素及其他内分泌数值正常，临床症状明显改善，基础体温双相，且高温期大于11天，月经恢复正常；复诊时已有身孕；

显效：三个疗程后血清泌乳素及其他内分泌数值正常，临床症状明显改善，基础体温双相，且高温期大于11天，月经恢复正常；复诊时未怀孕；

好转：三个疗程后血清泌乳素下降，其他内分泌数值趋于正常，溢乳减少，月经稀发好转，月经量增多，基础体温双相，但高温期小于11天；复诊时未怀孕；

无效：三个疗程后及复诊后，内分泌数值无明显变化，临床症状无明显改善。

治疗统计结果见表1：

表1两组疗效比较

组别	N	痊愈	显效	好转	无效	总有效率(％)
							治疗组	100	67	14	12	7	93％
对照组	100	21	14	17	48	52％

结果：

两组患者临床疗效比较：治疗组痊愈率67％，总有效率为93％，对照组痊愈率21％，总有效率为52％，可见治疗组优于对照组，本发明的药物组合物对高泌乳素血症性不孕具有良好治疗作用。

本发明药物组合物通过对高分泌泌乳素的治疗和调节可有效治愈其带来的不孕不育症状，通过对上述临床试验的病人的随访观察结果表明，长期服用本发明药物，能稳定患者血液中PRL水平，提高患者生活质量，有效治愈不孕不育，其远期疗效优于对照组，且无明显毒副反应。

下面是发明人日常门诊所接触的病患以及与齐鲁医院肿瘤科专家合作过程中门诊接触的典型病例：

病例1：

赵某，女，31岁，青岛市南区人，婚后三年不孕，门诊检查检查男方精液，排除男性不孕，然后经妇科检查，包括B超、BBT测定、阴道脱落细胞检查、子宫内膜病理检查及女性激素测定诊断为高泌乳素血症导致不孕。服用本实施例2之口服液，一天两次，每次一袋，早晚饭后服用，7天为一疗程，使用3个疗程后，血清泌乳素及其他内分泌数值正常，临床症状明显改善，基础体温双相，且高温期大于11天，月经恢复正常，七个月后复诊怀有身孕。

病例2：

钱某，女，36岁，济南市历下区人，2012年9月10日就诊，患者近4个月以来月经失调，溢乳，头晕目眩，口舌干燥；中医诊断属肝肾阴虚型高泌乳素血症，随给与本发明实施例2之胶囊进行治疗，一天两次，每次两粒，早晚饭后服用，7天为一疗程，使用3个疗程后血清泌乳素及其他内分泌数值正常，临床症状明显改善，基础体温双相，且高温期大于11天，月经恢复正常。

病例3：

孙某，女，33岁，烟台莱阳人，结婚6年至今不孕，门诊检查检查男方精液，排除男性不孕，然后经妇科检查，诊断为高泌乳素血症导致不孕。服用本实施例5之合剂，一天两次，每次一袋，早晚饭后服用，7天为一疗程，使用3个疗程后，血清泌乳素及其他内分泌数值正常，临床症状明显改善，基础体温双相，且高温期大于11天，月经恢复正常，10个月后复诊怀有身孕。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的原料药由柴胡、牡丹皮、夏枯草、墨旱莲、山慈姑、丹参、甘草、川牛膝、当归、远志、穿山甲、玫瑰花、熟地黄、白芍、枳壳、五倍子和莲须组成。

2.根据权利要求1所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡12-25份，牡丹皮6-12份，夏枯草16-24份，墨旱莲7-10份，山慈姑2-4份，丹参6-8份，甘草20-25份，川牛膝15-18份，当归15-20份，远志8-13份，穿山甲5-10份，玫瑰花6-9份，熟地黄10-17份，白芍8-14份，枳壳10-20份，五倍子10-15份，莲须12-18份。

3.根据权利要求1所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡12份，牡丹皮11份，夏枯草16份，墨旱莲7份，山慈姑2份，丹参6份，甘草20份，川牛膝15份，当归15份，远志10份，穿山甲8份，玫瑰花7份，熟地黄14份，白芍12份，枳壳10-20份，五倍子13份，莲须12份。

4.根据权利要求1所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡12份，牡丹皮12份，夏枯草24份，墨旱莲10份，山慈姑2-4份，丹参8份，甘草25份，川牛膝18份，当归20份，远志13份，穿山甲9份，玫瑰花8份，熟地黄17份，白芍8份，枳壳16份，五倍子10份，莲须18份。

5.根据权利要求1所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡18份，牡丹皮6份，夏枯草18份，墨旱莲8份，山慈姑4份，丹参7份，甘草22份，川牛膝16份，当归16份，远志8份，穿山甲10份，玫瑰花6份，熟地黄10份，白芍10份，枳壳12份，五倍子15份，莲须15份。

6.根据权利要求1所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡23份，牡丹皮7份，夏枯草22份，墨旱莲9份，山慈姑3份，丹参8份，甘草23份，川牛膝17份，当归18份，远志12份，穿山甲6份，玫瑰花9份，熟地黄15份，白芍14份，枳壳13份，五倍子14份，莲须16份。

7.根据权利要求1所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡15份，牡丹皮9份，夏枯草20份，墨旱莲10份，山慈姑2份，丹参6份，甘草20-25份，川牛膝15份，当归16份，远志11份，穿山甲5份，玫瑰花7份，熟地黄12份，白芍11份，枳壳10份，五倍子11份，莲须13份。

8.根据权利要求1所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：制成所述药物组合物的原料组成及重量份数为：柴胡18份，牡丹皮10份，夏枯草17份，墨旱莲8份，山慈姑3份，丹参7份，甘草21份，川牛膝18份，当归17份，远志9份，穿山甲7份，玫瑰花8份，熟地黄12份，白芍9份，枳壳20份，五倍子12份，莲须12份。

9.根据权利要求1-8任一所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制成合剂、片剂、糖浆剂、口服液、胶囊或颗粒剂，其中：

所述合剂的制备方法为：按所需原料组成及重量份数取各药材，加药材总重量的6-8倍的水，浸泡30-60分钟，煎煮2次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75％(v/v)，静置30-40小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂；

所述片剂的制备方法为：按所需原料组成及重量份数取各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60-100分钟，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60-65摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为85％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得片剂；

所述胶囊的制备方法为：按所需原料组成及重量份数取各药材，加药材总重量的8-10倍的水，浸泡45-60分钟，煎煮4次，每次1.5-2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60-65摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即可；

所述颗粒剂的制备方法是：加6-10倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加入药用辅料，真空干燥，粉碎制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋；

所述口服液的制备方法是：按所需原料组成及重量份数取各药材，加6-9倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料(按照常规的方法选用药用辅料)，制成口服液；

所述糖浆剂的制备方法是：按所需原料组成及重量份数取各药材，加6-9倍量水，煎煮2-3小时，滤出药汁；再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁；合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜；取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成糖浆剂。

10.如权利要求1-9任一所述的治疗高泌乳素血症性不孕的药物组合物在治疗高泌乳素血症性不孕药物中的应用。