CN104523733B - 一种抗衰老作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗衰老作用的药物组合物，由以下重量份的单体化合物配制而成：7，2’‑二羟基‑3’，4’‑二甲氧基异黄烷12～18、(6aR，11aR)‑9，10‑二甲氧基紫檀烷‑3‑氧‑β‑D‑葡萄糖苷9～14、芒柄花素6～10、芒柄花素‑7‑氧‑β‑D‑葡萄糖苷7～11、毛蕊异黄酮20～30、毛蕊异黄酮‑7‑氧‑β‑D‑葡萄糖苷20～30。与现有技术相比，本发明的药物组合物具有显著延长寿命的作用，可用于衰老相关疾病，如老年痴呆、心血管疾病以及糖尿病的防治与治疗以及保健食品领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，尤其是涉及一种抗衰老作用的药物组合物，属于药品和保健食品领域。
背景技术
随着社会的进步和人民生活水平的不断提高，人类对寿命的延长提出一个迫切的要求，那就是要尽力达到一个人所能活到的最高年龄。近些年来，国内外科研工作者都在努力探索和寻找抗衰老的药物及方法。
世界卫生组织数据显示，衰老相关性疾病已成为人类死亡的重要因素。衰老相关性疾病包括恶性肿瘤及各组织、器官退行性疾病如心衰、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、糖尿病、心肌肥厚、骨质疏松、组织/器官纤维化、阿尔茨海默病、帕金森综合征、关节炎等。其中，恶性肿瘤、心血管疾病、纤维化疾病具有较高的发病率及死亡率，成为人类生命的重要杀手(付小明,等，生理科学进展,2012,43(5):376-380)。
秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)是一种常用模式生物，因其结构简单、通体透明、生命周期短和易于培养，被用于细胞凋亡的研究。Sydney Brenner等因研究秀丽隐杆线虫获2002年诺贝尔生理或医学奖；Andrew Z.Fire和Craig C.Mello以秀丽隐杆线虫为实验材料，发现了RNA干扰机制，获2006年诺贝尔生理或医学奖。由于秀丽隐杆线虫与人类基因特别是神经系统基因具有高度同源性，近年来国外制药公司都建立了秀丽隐杆线虫生物筛选平台，用于药物筛选研究。用秀丽隐杆线虫研究老化现象和与老化有关的疾病如老年痴呆等已经有近30年的历史。秀丽隐杆线虫从L4期幼虫到成虫死亡只有2-3周的时间，生命周期短，使其成为抗衰老药物筛选的理想动物(Aikaterini A.,et al..NaturalProducts Reports,2013,30,1412-1437.；杨再昌,等.生命科学,2009,21(4):593-598.)。
黄芪是我国常用中药材之一，用药历史悠久，始载于《神农本草经》，具补气固表，利尿，拔毒排脓，敛疮生肌功效。《中国药典》中收载蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge的干燥根作为正品，具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌的作用，临床用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴，慢性肾炎蛋白尿和糖尿病等症。此外，黄芪可延长细胞寿命1/3左右，使自然衰老的细胞由61代延长到88-99代，从而延长寿命(宋相周,中药材,1990,13(8):42-45)。临床上黄芪口服液和黄芪注射液也用于治疗神经退行性疾病、糖尿病、风湿性关节炎等衰老相关性疾病。
中国专利CN 1813711 A公布了从黄芪中提取有效成分毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(Calycosin 7-O-β-D-glucoside)，经药理试验证明该化合物具有抑制柯萨奇病毒(Coxsackievirus)及治疗病毒性心肌炎，可在制备抗柯萨奇病毒及治疗病毒性心肌炎药物中应用。但是上述有效成分没有公开其对心血管疾病以外的相关作用效果。
中国专利CN 101040896 B公开了一种黄芪提取物，由下列方法制备得到：黄芪用热水或乙醇提取，提取液浓缩；浓缩液上大孔树脂柱，用水洗脱，再用10～50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩；用乙酸乙酯萃取，浓缩萃取液，干燥，即得，上述黄芪黄酮提取物具有很强的抗心肌缺血活性。但是该专利没有公开其提取物具体为何种物质，同时也没有公开其对心血管疾病以外的相关作用效果。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种抗衰老作用的药物组合物，该药物组合物可用于衰老相关疾病，如老年痴呆、心血管疾病以及糖尿病的防治。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种抗衰老作用的药物组合物，由以下重量份的单体化合物配制而成：
作为优选，所述的药物组合物由以下重量份的单体化合物配制而成：
所述的7,2’-二羟基-3’,4’-二甲氧基异黄烷、(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-氧-β-D-葡萄糖苷、芒柄花素、芒柄花素-7-氧-β-D-葡萄糖苷、毛蕊异黄酮与毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-葡萄糖苷均从中药黄芪中提取出来，属黄芪黄酮类化合物。
所述的7,2’-二羟基-3’,4’-二甲氧基异黄烷结构如下：
所述的(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-氧-β-D-葡萄糖苷结构如下：
其中，R为Glc，Glc结构为：
所述的芒柄花素结构如下：
所述的芒柄花素-7-氧-β-D-葡萄糖苷结构如下：
其中，R1为Glc，Glc结构为：
所述的毛蕊异黄酮结构如下：
所述的毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-葡萄糖苷结构如下：
其中，R2为Glc，Glc结构为：
与现有技术相比，本发明的药物组合物具有显著延长寿命的作用且优于各单体化合物，上述单体化合物均为黄酮类化合物，配制成组合物后，各化合物形成协同叠加效应，使寿命显著延长。在最优配比时，其作用更加显著。该组合物具有抗衰老的作用，可应用于衰老相关疾病的防治与治疗以及保健食品领域。
附图说明
图1为单体化合物对线虫寿命影响的生长曲线图；
图2为药物组合物(F-Mixtures)对线虫寿命影响的生长曲线图；
图3为药物组合物(F-Mixtures)对线虫平均寿命的影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
单体化合物的获得
中药黄芪药材5kg，经粉碎后，以95％的乙醇回流提取3次，合并3次提取液，减压浓缩，真空干燥，得浸膏182g。以约10倍量水混悬浸膏，依次以氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取。回收溶剂后，得各部分萃取物。氯仿萃取部位经过反复的硅胶色谱，以不同比例的石油醚-丙酮梯度洗脱，并以丙酮结晶，得到化合物7,2’-二羟基-3’,4’-二甲氧基异黄烷、芒柄花素、毛蕊异黄酮。乙酸乙酯萃取部分经过反复的正相硅胶色谱以氯仿-甲醇梯度洗脱和反相硅胶色谱以甲醇-水梯度洗脱，得到化合物(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-氧-β-D-葡萄糖苷、芒柄花素-7-氧-β-D-葡萄糖苷、毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-葡萄糖苷。
组合物的制备
将各单体化合物按照以下重量(单位：mg)
混合，用DMSO(终浓度0.3％)辅助溶解，配制成终浓度为10、50、100μg/ml的药物组合物。
秀丽隐杆线虫寿命实验
参照Solis G.M.(Solis G.M.et al.,Journal of Visualized Experiments,2011,49(e2496):1-6)的方法，向同期化后的L1期幼虫培养瓶中加入大肠杆菌OP50菌液至终浓度为6mg/ml，温和晃动摇匀；用微量移液器向96孔微孔板的每个孔中加入110μL线虫大肠杆菌OP50混合液，于20℃恒温培养；培养48h后向每孔加入25μL 1.08mM FUDR，于20℃恒温培养；继续培养24h后向每孔加入预先配制的药物15μL，于20℃恒温培养，并记为寿命实验的day 0；此后隔日观察线虫生存状态，记录总量、存活数量或死亡数量，并统计数据；过三日后，打开96孔板封膜，以供给孔板内的线虫新鲜空气，之后20℃恒温培养；如大肠杆菌OP50已大量被消耗，所剩余的不足，向96孔微孔板的每孔中补加适量(5μL)大肠杆菌OP50菌液(100mg/ml)。用GraphPad Prism 6进行数据分析。实验结果如图1-1～图1-6与图2、图3所示。
图1-1～图1-6中：
F1代表7,2’-二羟基-3’,4’-二甲氧基异黄烷，F2代表(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-氧-β-D-葡萄糖苷，F3代表芒柄花素，F4代表芒柄花素-7-氧-β-D-葡萄糖苷，F5代表毛蕊异黄酮，F6代表毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-葡萄糖苷。
如图1所示，单体化合物7,2’-二羟基-3’,4’-二甲氧基异黄烷在10μM显著延长成年线虫的平均寿命，其他单体化合物没有延长线虫的寿命或效果不明显。如图2与图3所示，在检测浓度(10、50、100μg/ml)下，药物组合物显著延长成年线虫的平均寿命，并表现出剂量依赖效应。其中，药物组合物显著延长线虫的平均寿命，与DMSO对照比较，差异显著*p<0.05，**p<0.01。
实施例2
抗衰老作用的药物组合物，由以下重量份(单位：mg)的单体化合物配制而成
本实施例的药物组合物显著延长成年线虫的平均寿命，并表现出剂量依赖效应。
实施例3
抗衰老作用的药物组合物，由以下重量份(单位：mg)的单体化合物配制而成
本实施例的药物组合物显著延长成年线虫的平均寿命，并表现出剂量依赖效应。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，由以下重量份的单体化合物配制而成：
2.根据权利要求1所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下重量份的单体化合物配制而成：
3.根据权利要求1或2所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的7,2’-二羟基-3’,4’-二甲氧基异黄烷、(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-氧-β-D-葡萄糖苷、芒柄花素、芒柄花素-7-氧-β-D-葡萄糖苷、毛蕊异黄酮与毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-葡萄糖苷均从中药黄芪中提取出来。
4.根据权利要求1或2所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的7,2’-二羟基-3’,4’-二甲氧基异黄烷结构如下：
5.根据权利要求1或2所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的(6aR,11aR)-9,10-二甲氧基紫檀烷-3-氧-β-D-葡萄糖苷结构如下：
其中，R为Glc，Glc结构为：
6.根据权利要求1或2所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的芒柄花素结构如下：
7.根据权利要求1或2所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的芒柄花素-7-氧-β-D-葡萄糖苷结构如下：
其中，R1为Glc，Glc结构为：
8.根据权利要求1或2所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的毛蕊异黄酮结构如下：
9.根据权利要求1或2所述的一种抗衰老作用的药物组合物，其特征在于，所述的毛蕊异黄酮-7-氧-β-D-葡萄糖苷结构如下：
其中，R2为Glc，Glc结构为：
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