CN104523626A - 一种伊格列净片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种伊格列净片及其制备方法。该伊格列净片是由活性成分伊格列净（Ipragliflozin）以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂组成。本发明所制得的伊格列净片对活性成分的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低，溶出度达到90%以上，生物利用度高，解决了活性成分溶解度差、生物利用度低的缺陷，质量稳定、可靠，极具市场开发前景。

Description

一种伊格列净片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种伊格列净片及其制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的伊格列净片。

背景技术

根据国际糖尿病联盟统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，而目前全球有糖尿病患者2.85亿，按目前速度增长的话，估计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病，其中2型糖尿病患者占90%以上。糖尿病的慢性血管并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来沉重的经济负担。

伊格列净（Ipragliflozin）由日本安斯泰来（Astellas）与日本寿制药公司（Kotobuki Pharma）通过共同开发于2014年1月获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准，用于2型糖尿病患者的治疗。该药是日本获批用于2型糖尿病治疗的首个SGLT2抑制剂。钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。伊格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

CN103596574A中公开了一种在精神安定剂治疗的患者中治疗代谢障碍的SGLT2抑制剂的组合、组合物、方法以及用途。WO2004/080990、WO2005/012326、WO2007/114475刚开了伊格列净化合物及其合成方法。

由于伊格列净为一难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现有的伊格列净制剂存在质量不稳定、溶出度不高、对粒径有要求等缺陷。

发明内容

本发明旨在提供一种溶出度高、质量稳定的伊格列净片及其制备方法。

本发明制备的伊格列净片是由活性成分以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂组成。

上述活性成分为伊格列净（Ipragliflozin）或其药学可接受的盐、溶剂合物。

上述活性成分为伊格列净（Ipragliflozin）的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

上述伊格列净片按重量百分比由以下成分组成：活性成分 30%～70% 、水溶性固体分散载体20%~60%、崩解剂3%~20%、润滑剂0.2%～5.0%。

上述水溶性固体分散载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、枸橼酸、甘露醇中的一种或两种以上的混合物，优选聚乙二醇；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁。

制备上述伊格列净片包含以下步骤：

①原辅料处理：将活性成分与水溶性固体分散载体混合均匀，崩解剂用60目以上筛网过筛备用；

②向上述活性成分与水溶性固体分散载体混合物中加入混合物重量5~15倍量的无水乙醇，置60~90℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，回收无水乙醇，待无水乙醇回收至活性成分与水溶性固体分散载体混合物重量的20%~50%时，加入适量的崩解剂，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材制粒；

⑤干燥：将湿颗粒干燥；

⑥整粒：将干燥颗粒整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的润滑剂以及适量的崩解剂，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后按照25mg、50mg以及100mg等不同规格进行压片或者胶囊充填。

待包品检验合格后包装即得。

上述伊格列净片制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~30目；物料干燥温度控制为40℃~60℃，优选45℃~55℃；颗粒水分控制在1%~3%，优选2%以下；总混时间为15~45分钟，优选15~30分钟。

上述伊格列净片压片完成结束后必要时可配制欧巴代等胃溶型薄膜包衣液进行包衣，薄膜衣层增重量为2%~5%。

本发明具有如下优点：

1、本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，药品溶出度高、稳定性好，安全性高；

2、对伊格列净的粒径无特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低；

3、生产工艺简单，适合工业化生产；

4、不含表面活性剂，不会给患者带来不必要的风险。

具体实施方式

    下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

伊格列净片片芯处方（规格：50mg）：

伊格列净                       50.0 g

聚乙二醇6000                  100.0 g

交联聚维酮                     16.0 g

  硬脂酸镁                       2.0 g       

             共制成                         1000片

包衣液处方：

             欧巴代  85F18422               6.0 g

             纯化水                         44.0 g

制备方法：

1、          含药片芯的制备

①原辅料处理：将伊格列净与聚乙二醇6000混合均匀，交联聚维酮用80目筛网过筛备用；

②向上述伊格列净与聚乙二醇6000混合物中加入1.2kg的无水乙醇，置65℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至90℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至60~80ml时，加入12.0g交联聚维酮，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用18目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为45~52℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用18目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及4.0g交联聚维酮，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行压片。

2、          包衣片的制备：

将处方量欧巴代85F18422溶于纯化水中配制成约12%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为38℃~42℃，该工序完成后片芯增重约3%。

    3、待包品检验合格后包装即得。

实施例2

伊格列净片片芯处方（规格：100mg）：

伊格列净                      100.0 g（折干折纯）

聚乙二醇4000                  100.0 g

交联羧甲基纤维素钠             20.0 g

  微粉硅胶                       2.0 g       

             共制成                         1000片

包衣液处方：

             欧巴代   85F42129              14.0 g

             75%乙醇                        186.0 g

制备方法：

1、          含药片芯的制备

①原辅料处理：将伊格列净半水合物与聚乙二醇4000混合均匀，交联羧甲基纤维素钠用80目筛网过筛备用；

②向上述伊格列净半水合物与聚乙二醇4000混合物中加入1.5kg的无水乙醇，置60℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至88℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至85~100ml时，加入15.0g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用24目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为42~45℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用24目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的微粉硅胶以及5.0g交联羧甲基纤维素钠，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行压片。

2、          包衣片的制备：

将处方量欧巴代85F42129溶于75%乙醇中配制成约7%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为40℃~42℃，该工序完成后片芯增重约3%。

    3、待包品检验合格后包装即得。

实施例3

伊格列净片片芯处方（规格：100mg）：

伊格列净                      100.0 g

聚维酮                        150.0 g

交联羧甲基纤维素钠             30.0 g

  硬脂酸镁                       3.0 g       

             共制成                         1000片

包衣液处方：

             欧巴代 85F18422                 20.0 g

             70%乙醇                        230.0 g

制备方法：

1、          含药片芯的制备

①原辅料处理：将伊格列净与聚维酮混合均匀，交联羧甲基纤维素钠用60目筛网过筛备用；

②向上述伊格列净与聚维酮混合物中加入3.0kg的无水乙醇，置75℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至90℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至120~180ml时，加入20.0g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用18目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为48~55℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用18目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的硬脂酸镁以及10.0g交联羧甲基纤维素钠，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行压片。

2、          包衣片的制备：

将处方量欧巴代 85F18422溶于70%乙醇中配制成约8%的溶液作为薄膜衣液，将含药片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为42℃~45℃，该工序完成后片芯增重约4%。

3、          待包品检验合格后包装即得。

实施例4

伊格列净胶囊处方（规格：100mg）：

伊格列净                       100.0 g

聚乙二醇6000                   85.0 g

交联羧甲基纤维素钠             12.0 g

  微粉硅胶                       2.0 g       

             共制成                         1000粒

制备方法：

①原辅料处理：将伊格列净与聚乙二醇6000混合均匀，羧甲基淀粉钠用80目筛网过筛备用；

②向上述伊格列净与聚乙二醇6000混合物中加入1.2kg的无水乙醇，置75℃的水浴加热，搅拌至全溶；

③全溶后，升温至90℃回收无水乙醇，待无水乙醇回收至75~100ml时，加入8.0g羧甲基淀粉钠，混合均匀，制成软材；

④制湿粒：取上述软材用30目筛网制粒；

⑤干燥：将上述湿颗粒干燥，控制物料温度为45~48℃；

⑥整粒：将干燥颗粒用30目筛网整粒；

⑦总混：将已整粒颗粒加入处方量的微粉硅胶以及4.0g羧甲基淀粉钠，混匀,取样进行中间体检验；

中间体检验合格后进行胶囊充填。

待包品检验合格后包装即得。

试验实施例1

将实施例1、2、3、4的样品置于相对湿度（RH）为75%、温度为40℃培养箱中连续放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样检验。结果所有样品均符合规定，表明本发明所得产品稳定性良好，质量可靠，其中含量、有关物质（总杂）、溶出度结果见表1。

表1  加速试验考察结果

Claims (8)

1.一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，该方法制备的伊格列净片是由活性成分以及水溶性固体分散载体、崩解剂、润滑剂组成。

2.一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，制备所述伊格列净片通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片或胶囊充填等过程制得。

3.根据权利要求1所述的一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为伊格列净或其药学可接受的盐、溶剂合物。

4.根据权利要求1所述的一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，所述活性成分为伊格列净的药学可接受的盐是其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、以及盐酸、氢溴酸、氢碘酸等无机酸盐，琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苯磺酸等有机酸盐，脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸盐；所述溶剂合物为水合物、醇合物、乙醇合物。

5.根据权利要求1所述的一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，所述伊格列净片按重量百分比由以下成分组成：活性成分 30%～70% 、水溶性固体分散载体20%~60%、崩解剂3%~20%、润滑剂0.2%～5.0%。

6.根据权利要求1所述的一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，所述水溶性固体分散载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、枸橼酸、甘露醇中的一种或两种以上的混合物，优选聚乙二醇；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，优选交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁。

7.根据权利要求2所述的一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，所述伊格列净片制备过程中制粒及整粒所用筛网孔径为16目~40目，优选18目~30目；物料干燥温度控制为40℃~60℃，优选45℃~55℃；颗粒水分控制在1%~3%，优选2%以下；总混时间为15~45分钟，优选15~30分钟。

8.根据权利要求2所述的一种伊格列净片及其制备方法，其特征在于，所述伊格列净片压片完成结束后必要时可配制欧巴代等胃溶型薄膜包衣液进行包衣，薄膜衣层增重量为2%~5%。