CN104520267A - 通过c-h活化制备取代联苯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过在过渡金属催化剂和至少一种氧化剂的存在下使式(I)的芳烃和式(II)的芳烃反应来制备式(III)的取代联苯的新方法。R1为NO2、胺基或酰胺基或席夫碱。

Description

通过C-H活化制备取代联苯的方法
本发明涉及一种通过使式(I)的芳烃和式(II)的芳烃在过渡金属催化剂和至少一种氧化剂的存在下反应来制备式(III)的取代联苯的新方法。
联芳化合物，尤其是联苯化合物，其作为精细化学品中间体而对于药物、荧光增白剂和农业化学品具有工业重要性。
已知取代联苯可通过铃木偶合(Suzuki couplings)得到。然而，为此目的，需要昂贵的二取代硼酸(borinic acid)/硼酸和卤代芳烃作为起始化合物，它们在过渡金属催化剂的存在下彼此偶合；参见WO2011/023324A1。近来，通过定向双重C-H活化(direct double C-Hactivation)合成联苯的方法已经发展成为一种有吸引力的可替代现有合成方法(例如铃木反应)的方法。在该方法中，使带有定向取代基的芳烃在过渡金属催化剂和/或合适的活化试剂的存在下与芳烃反应。关于该主题的综述文章见于，例如，Charles S.Yeung,Vy M.Dong,Chem.Rev.2011,111,1215-1292。关于通过双重C-H活化的Pd-催化的芳基-芳基偶合由Shu-Li You和Ji-Bao Xia给出，Top.Curr.Chem.2010,292,165-194。关于芳烃的氧化交叉偶合的综述见于James A.Ashenhurst,Chem.Soc.Rev.2010,39,540-548。相对于现有的合成方法(例如铃木反应)来说，定向双重C-H活化的特殊优点是增强了持续性。由于不要求将偶合配偶体预先官能化，所以减少了反应步骤的数目并减少了消耗。
然而，在这种反应类型中，也存在众多的困难，例如不利的热力学、普遍低的C-H键反应性和选择性问题(在其他C-H键的存在下将某个C-H键官能化，以及异种和同种偶合(hetero and homo coupling)之间的竞争)。现有技术描述了通过双重C-H活化进行Pd-催化的芳基-芳基偶合，例如Gordon Brasche,Jorge García-Fortanet,Stephen L.Buchwald在Org.Lett.2008,10(11),2207-2210中的描述受限于酰基苯胺(anilide)与富电子芳烃(包含给电子取代基例如Me、OMe等)的反应。与钯催化剂一样，与纯氧结合的DMSO以及与Na2S2O8结合的TFA在这里用作额外的活化试剂或氧化剂。缺电子芳香剂(包含吸电子取代基例如F、CF3、CHF2、Cl等)被认为太惰性，因此只在这些反应条件下与酰基苯胺反应具有非常大的困难，如果发生反应的话。
Bi-Jie Li、Shi-Liang Tian、Zhao Fang和Zhang-lie Shi在Angew.Chem.,2008,47,1115-1118中公开了通过多重C-H活化以制备生物学活性分子的方法，该方法不包含有机卤素化合物和有机金属化合物。例如，公开了一种使用O2做氧化剂和PrOH做溶剂采用邻二甲苯对乙酰苯胺进行钯-催化的邻位-芳基化的方法(表1,编号6)。也公开了缺电子芳烃(氟苯)与N-乙酰基四氢喹啉(表2,编号8)的偶合。然而，这要求明显更大量的催化剂，该反应不具有立体选择性并且收率只有48％。
Joanna Wencel-Delord、Corinna Nimphius、Frederic W.Patureau和Frank Glorius在Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2247-2251中描述了一种Rh-催化的脱氢芳基-芳基偶合，其允许使用缺电子芳香剂。然而，迄今为止，只有采用苯甲酰胺作为定向偶联配偶体才能进行这些经由C-H活化的转化反应。这里已经使用了PivOH和CsOPiv以及AgSbF6和Cu(OAc)2作为添加剂或氧化剂。在先前描述的现有技术的方法中，迄今为止，在与缺电子芳烃(包含吸电子取代基，例如F、CF3、CHF2、Cl等)的反应中使用酰基苯胺是不可能的。
因此，本发明的一个目的是提供制备缺电子联苯的新方法，尤其是那些被多个(2、3或4个)卤原子取代的缺电子联苯，其不具有已知方法中的缺点，尤其是对于不经济合成单元例如上述反应剂的需要。
该目的是通过使式(I)的芳烃与式(II)的芳烃反应制备式(III)的取代联苯的方法而达到的
其中
X1和X2各自独立地选自卤原子和被一个或多个卤原子取代的直链或支链的C1-4-烷基；
n        选自0、1和2；
m        选自1、2、3、4和5；
R1       选自-NHR2、-NO2、-NR3-CO-R2和-N＝CR4R5；
R2-R5   选自氢、直链或支链的C1-12-烷基基团、环状C3-8-烷基基团、-CH2-CO-CH3、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接至羰基基团，
R6和R7  各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-12-烷基基团和具有1至6个卤原子的C1-6-卤代烷基基团；
式(I)的芳烃
其中
R1、X1和n对应上述定义；
式(II)的芳烃
其中
X2和m对应上述定义；
该反应在过渡金属催化剂、至少一种氧化剂和最高达十种、优选最高达五种并更优选最高达三种添加剂的存在下以及在溶剂中进行。
在一个优选实施方案中，该目的是通过使式(I)的芳烃与式(II)的芳烃反应制备式(III)的取代联苯的方法而达到的
其中
X1和X2各自独立地选自卤原子；
n        选自0、1和2；
m        选自1、2、3、4和5；
R1       选自-NHR2、-NO2、-NR3-CO-R2和-N＝CR4R5；
R2-R5  选自氢、直链或支链的C1-12-烷基基团、环状C3-8-烷基基团、-CH2-CO-CH3、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接至羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-12-烷基基团和具有1至6个卤原子的C1-6-卤代烷基基团；
式(I)的芳烃
其中
R1、X1和n对应上述定义；
式(II)的芳烃
其中
X2和m对应上述定义；
该反应在过渡金属催化剂、至少一种氧化剂和最高达十种、优选最高达五种并更优选最高达三种添加剂的存在下以及在溶剂中进行。
相对于现有技术，实现本发明的目的的方法是令人惊讶的。例如，Joanna Wencel-Delord et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2247-2251描述了一种Rh-催化的脱氢芳基-芳基偶合，其允许使用缺电子芳香剂。然而，迄今为止，只有采用苯甲酰胺作为定向偶联配偶体才能进行这些经由C-H活化的转化反应。与苯甲酰胺相比，在本发明中用作反应物的式(I)的芳烃具有截然不同的电子排布。由于本发明的方法中使用式(I)的芳烃作为反应物，因此，不大可能设想如同在苯甲酰胺的反应中发生的那样的比较好的邻位-定向作用，并且不用困惑于亲核芳香剂取代反应中的+/-I或+/-M效应。邻位-定向基团的典型实例参见Eric J.-G.Anctil和VictorSnieckus的Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,2nd Edition 2004,761-813,eds.:A.de Meijere and F.Diederich,WILEY-VCH VerlagGmbH&KGaA,Weinheim(方案14-2，第762页)。这里明确提到苯甲酰胺作为邻位-定向基团，而不是相应的酰基苯胺。
在本发明的上下文中，除非有不同定义，术语“卤素”包括选自氟、氯、溴和碘的元素，优选使用氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。
任选取代的基团可为单取代的或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
被一个或更多个卤素原子取代的烷基基团为，例如，选自三氟甲基(-CF3)、二氟甲基(-CHF2)、CH2CF3、CH2Cl和CCl2CF3。
在本发明的上下文中，除非有不同定义，烷基基团为直链或支链的烃基基团，其可任选具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子。此外，本发明的烷基基团可任选被其他选自下述基团的基团取代：-R’、卤素、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR2’)，其中R’为氢或C1-12-烷基基团，优选C2-10-烷基基团，更优选C3-8-烷基基团，所述C1-12-烷基基团、C2-10-烷基基团和C3-8-烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。
C1-C12-烷基的定义包含在此对烷基基团所定义的最宽范围。具体而言，该定义包含以下含义，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
在本发明的上下文中，除非有不同定义，环烷基基团为环烃基基团，其可任选具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子。此外，本发明的环烷基基团可任选被其他选自下述基团的基团取代：-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR2’)，其中R’为氢或C1-12-烷基基团，优选C2-10-烷基基团，更优选C3-8-烷基基团，所述C1-12-烷基基团、C2-10-烷基基团和C3-8-烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。
C1-C12-环烷基的定义包含在此对环烷基基团所定义的最宽范围。具体而言，该定义包含以下含义，例如，环丙基、环丁基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明情况下的芳基基团，除非有不同定义，为可具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子的芳香族烃基并且可任选被其他选自下述基团的基团取代：-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR2’)，其中R’为氢或C1-12-烷基基团，优选C2-10-烷基基团，更优选C3-8-烷基基团，所述C1-12-烷基基团、C2-10-烷基基团和C3-8-烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。
C5-18-芳基的定义包含在此对具有5至18个骨架原子的芳基基团所定义的最宽范围，其中所述碳原子可被交换为杂原子。具体而言，该定义包含以下定义，例如，环戊二烯基、苯基、环庚三烯基(cycloheptatrienyl)、环辛四烯基(cyclooctatetraenyl)、萘基和蒽基(anthracenyl)；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
在本发明的上下文中，除非有不同定义，芳基烷基基团(芳烷基基团)为被芳基基团取代的烷基基团，其可具有C1-8-亚烷基链并且在芳基骨架或亚烷基链中可具有一个或更多个选自O、N、P和S的杂原子并可任选被选自下述基团的其他基团取代：-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR2’)，其中R’为氢或C1-12-烷基基团，优选C2-10-烷基基团，更优选C3-8-烷基基团，所述C1-12-烷基基团、C2-10-烷基基团和C3-8-烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。
C7-19-芳烷基基团的定义包含在此对在骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的芳基烷基基团所定义的最宽范围。具体而言，该定义包含，例如，苄基和苯乙基的含义。
除非有不同定义，本发明上下文中的烷基芳基基团(烷芳基)为被烷基基团取代的芳基基团，其可具有C1-8-亚烷基链并且可在芳基骨架或亚烷基链中具有一个或更多个选自O、N、P和S的杂原子并可任选被选自下述基团的其他基团取代：-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’2)、甲硅烷基(-SiR’3)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR2’)，其中R’为氢或C1-12-烷基基团，优选C2-10-烷基基团，更优选C3-8-烷基基团，所述C1-12-烷基基团、C2-10-烷基基团和C3-8-烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。
C7-19-烷芳基基团的定义包含在此对在骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的烷基芳基基团所定义的最宽范围。具体而言，此定义包含以下含义，例如，甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基。
除非有不同定义，烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基基团可额外具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。这些杂原子取代编了号的碳原子。本发明化合物可作为任何可能的不同异构体形式的混合物而存在，尤其是立体异构体的混合物，例如E和Z异构体、苏式和赤式异构体以及光学异构体，如果合适，也可以是互变异构体的混合物。公开并要求保护E和Z异构体，同样也公开和要求保护苏式和赤式异构体以及光学异构体、这些异构体的任何混合物，以及可能的互变异构形式。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的一个优选实施方案中，取代基定义如下：
X1和X2各自独立地选自卤原子；
n       选自0和1；
m       选自1、2和3；
R1       选自-NHR2、-NR3-CO-R2和-N＝CR4R5；
R2-R5 各自选自氢、直链或支链的C1-6-烷基基团、-CH2-CO-CH3、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-6-烷基基团和具有1至6个卤原子的C1-6-卤代烷基基团。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一优选实施方案中，取代基定义如下：
X1和X2   各自独立地选自卤原子；
n        选自0和1；
m        选自1、2和3；
R1       选自-NHR2和-NR3-CO-R2；
R2-R5  各自选自氢、直链或支链的C1-6-烷基基团、-CH3-CO-CH3、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-6-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团；
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一优选实施方案中，取代基定义如下：
X1和X2  各自独立地选自卤素原子；
n           选自0和1；
m          选自1、2和3；
R1         为-NR3-CO-R2；
R2-R5      各自选自氢、直链或支链的C1-6-烷基基团、
-CH3-CO-CH3、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-6-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的一个特别优选的实施方案中，式(III)中的取代基定义如下：
X1为5-氟；
n  为1；
X2 为3,4-氯；
m  为2；
R1 选自-NH2和-NH-CO-R2；
R2 选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVa)的吡唑基基团
其中，在式(IVa)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团；
R6为二氟甲基，且
R7为氢。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的一个非常特别优选的实施方案中，式(III)中的取代基定义如下：
X1 为5-氟；
n  为1；
X2 为3,4-氯；
m  为2；
R1 为-NH-CO-R2；
R2选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVa)的吡唑基基团
其中，在式(IVa)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团；
R6为二氟甲基，且
R7为氢。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方案中，式(III)中的取代基定义如下：
n  为0；
X2 为3,4,5-氟；
m  为3；
R1 选自-NH2和-NH-CO-R2；
R2选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVa)的吡唑基基团
其中，在式(IVa)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键连接于羰基基团；
R6  为二氟甲基，且
R7  为氢。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方案中，式(III)中的取代基定义如下：
n    为0；
X2   为3,4,5-氟；
m    为3；
R1   为-NH-CO-R2；
R2   选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVa)的吡唑基基团
其中，在式(IVa)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键连接于羰基基团；
R6   为二氟甲基，且
R7   为氢。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方案中，式(III)中的取代基定义如下：
n    为0；
X2   为4-氯；
m    为1；
R1   选自-NH2和-NH-CO-R2；
R2   选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVb)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键连接于羰基基团。
在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方案中，式(III)中的取代基定义如下：
n    为0；
X2   为4-氯；
m    为1；
R1   为-NH-CO-R2；
R2   选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVb)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键连接于羰基基团。
在本发明的上下文中，式(I)的芳烃被取代如下：
X1独立地选自卤素原子和被一个或更多个卤素原子取代的直链或支链的C1-4-烷基基团；
n       选自0、1和2；
R1      选自-NHR2、-NO2、-NR3-CO-R2和-N＝CR4R5；
R2-R5  选自氢、直链或支链的C1-12-烷基基团、环状C3-8-烷基基团、-CH2-CO-CH3、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7  各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-12-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃取代如下：
X1      独立地选自卤素原子；
n       选自0、1和2；
R1      选自-NHR2、-NO2、-NR3-CO-R2和-N＝CR4R5；
R2-R5  选自氢、直链或支链的C1-12-烷基基团、环状C3-8-烷基基团、-CH2-CO-CH3、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-12-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃取代如下：
X1      为4-氟；
n      选自0和1；
R1      选自-NHR2和-NR3-CO-R2；
R2-R5  选自氢、直链或支链的C1-12-烷基基团、环状C3-8-烷基基团、-CH2-CO-CH3、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-12-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团；
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃取代如下：
X1      为4-氟；
n       选自0和1；
R1      为-NR3-CO-R2；
R2-R5  选自氢、直链或支链的C1-12-烷基基团、环状C3-8-烷基基团、-CH2-CO-CH3、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑基基团以及式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7  各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-12-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团。
在本发明的另一优选实施方案中，式(I)的芳烃选自吡唑基-或吡啶基酰基苯胺(R1＝-NH-CO-R2-)、式(IVa)吡唑基基团(其中R6＝CHF2且R7＝氢或氟)以及式(IVb)吡啶基基团
特别优选N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺。
在本发明的另一优选实施方案中，式(I)的芳烃选自苯胺、4-氟苯胺、乙酰苯胺、4-氟乙酰苯胺、N-苯基-3-氧代丁酰胺、N-(4-氟苯基)-3-氧代丁酰胺、N-(丙-2-亚基)苯胺、4-氟-N-(丙-2-亚基)苯胺、N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺。
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，式(I)的芳烃选自苯胺、4-氟苯胺、N-(丙-2-亚基)苯胺和4-氟-N-(丙-2-亚基)苯胺，最优选选自苯胺、4-氟苯胺。
在本发明方法的另一特别优选的实施方案中，式(I)的芳烃选自乙酰苯胺、4-氟乙酰苯胺、N-苯基-3-氧代丁酰胺、N-(4-氟苯基)-3-氧代丁酰胺、N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺，最优选选自乙酰苯胺、4-氟乙酰苯胺、N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺。
在本发明方法的另一优选实施方案中，式(II)的芳烃选自1,2-二氯苯、氯苯和1,2,3-三氟苯。
在本发明的上下文中，式(II)的芳烃取代如下：
X2  选自卤素原子以及被一个或更多个卤素原子取代的直链或支链的C1-4-烷基基团；
m  选自1、2、3、4和5。
在本发明的一个优选实施方案中，式(II)的芳烃取代如下：
X2  选自卤素原子；
m   选自1、2、3、4和5。
在本发明的一个优选实施方案中，式(II)的芳烃取代如下：
X2  选自卤素原子，更优选选自氯和氟；
m   选自1、2和3，更优选选自2和3。
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，式(II)的芳烃选自1,2-二氯苯、氯苯和1,2,3-三氟苯。
式(I)的芳烃与式(II)的芳烃的偶合优选在至少一种选自例如下述溶剂的溶剂中进行：水、脂族醚、任选卤代的芳烃或脂族烃、醇、酯、芳族腈或脂族腈，以及偶极非质子溶剂例如二烷基亚砜、脂族羧酸的N,N-二烷基酰胺或烷基化的内酰胺。
特别优选的溶剂选自1,2-二氯苯、氯苯、1,2,3-三氟苯、THF、二氧六环、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、二甲醚(DME)、2-甲基-THF、乙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水以及这些的混合物。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，式(II)的芳烃被用作溶剂。在本发明的一个特别优选的实施方案中，溶剂选自1,2-二氯苯、1,2,3-三氟苯和氯苯。
芳基-芳基偶合在过渡金属催化剂的存在下进行。原则上，可以使用现有技术中描述的与芳基-芳基偶合有关的所有过渡金属催化剂。
优选使用基于过渡金属M的催化剂，其中
M    选自金属Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Mn、Cr和Ti。
在一个优选的实施方案中，M选自Ru、Pd和Rh。在一个特别优选的实施方案中，M选自Ru和Pd。在一个非常特别优选的实施方案中，M为Ru。
过渡金属M可在–II至+VI的氧化态下存在。
所使用的催化剂也可为由上述金属M构成的MYp形式的金属盐。
其中
M    选自Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Mn、Cr和Ti，优选选自Ru、Pd和Rh，更优选选自Ru和Pd，且M最优选为Ru；
Y      独立地选自F、Cl、Br、I、OTf、OAc、OMes、OTos、CF3CO2、SO4和乙酰丙酮化物，优选选自Cl和OAc；
p     选自1、2、3、4、5和6，优选选自2、3和4。
所使用的催化剂也可为式MYpLr的过渡金属复合物，其可通过上述过渡金属盐MYp和配体L的结合而获得，其中
M    选自Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Mn、Cr和Ti，优选选自Ru、Pd和Rh，更优选选自Ru和Pd，且M最优选为Ru；
Y     独立地选自F、Cl、Br、I、OTf、OAc、OMes、OTos、CF3CO2、SO4和乙酰丙酮化物，优选选自Cl和OAc；
p     选自1、2、3、4、5和6，优选选自2、3和4；
L     独立地选自Cp(环戊二烯离子(cyclopentadienide))、Cp*(五甲基环戊二烯离子(pentamethylcyclopentadienide))、对异丙基甲苯(p-cymene)、PR‘3和氨基磷酸酯；
R‘   独立地选自C1-6-烷基、C3-5-环烷基、C6-12-芳基、C12-24-联芳基和膦基二茂铁配体；以及
r     选自0、1、2、3、4、5和6，优选选自2、3和4。
在本发明的一个优选实施方案中，膦基二茂铁配体选自1,1-双-(二叔丁基膦基)二茂铁和五苯基(二叔丁基膦基)二茂铁。
在一个特别优选的实施方案中，过渡金属复合物具有式MYpLr[RhCp*Cl2]2。
在实施反应的过程中，催化体系(过渡金属或过渡金属盐和配体)可一起添加或分别添加。该添加在室温下或在30℃至100℃的温度下实现。该添加优选在室温下实现。在实施反应之前不久，可分别通过过渡金属盐和配体的结合产生过渡金属复合物催化剂，或可购买它的市售的晶体形式。优选地，在反应中所使用的过渡金属催化剂是从至少一种过渡金属盐MYp和合适的配体原位获得的。也可直接使用过渡金属盐，即未与配体L结合，最初的催化活性没有任何相应的减少。
在本发明的一个优选实施方案中，过渡金属复合物MYpLr是从过渡金属盐MYp和配体L原位获得的。
在本发明的一个优选实施方案中，过渡金属M与配体L的摩尔比在4:1和1:50之间。在一个特别优选的实施方案中，过渡金属M与配体L的摩尔比在1:1和1:5之间。在一个非常特别优选的实施方案中，过渡金属M与配体L的摩尔比在1:1和1:2之间。
在本发明的方法中，使用基于式(I)的芳烃计0.001-10.0mol％、优选0.01-5.0mol％、更优选0.1-2.5mol％的过渡金属催化剂。
根据本发明，使用至少一种可独立地结合的氧化剂使芳烃(I)和(II)偶合。原则上，可以使用所有的合适的氧化剂和电化学氧化。在一个优选实施方案中，氧化剂选自苯醌、大气氧、O2、AgNO3、AgOAc、Cu(OAc)2、Ag2CO3、AgSbF6、K2S2O8、H4PMo11VO40、Cu(OTf)2、Na2S2O8。在一个特别优选的实施方案中，使用大气氧作为氧化剂。在另一特别优选的实施方案中，使用AgSbF6和Cu(OAc)2作为氧化剂。
在本发明的方法中，使用基于式(I)的芳烃计0.1-10.0当量、优选0.5-5当量、更优选1.0-2.5当量的氧化剂或可独立地结合的氧化剂与催化剂结合。在使用AgSbF6和Cu(OAc)2作为氧化剂的情况下，使用基于式(I)的芳烃计0.05-0.5、优选0.05-0.2当量的AgSbF6和0.5至5当量、优选1.0-2.5当量的Cu(OAc)2。
根据本发明，可使用最高达十种，优选最高达五种，更优选最高达三种可独立地结合的添加剂来使式(I)和(II)的芳烃偶合。添加剂可首先为螯合超过1-3个配位点的螯合剂。这里的配位点可为杂原子和多重键，优选氧和氮原子以及双键。其非限制性实例为pTsOH、AcOH、TFA、CsOPiv、PivOH。此外，添加剂也可为用于释放催化活性的助剂。其非限制性实例为KPF6、PPh3、NH4PF6、NaBF4。
在本发明的一个优选实施方案中，添加剂选自pTsOH、AcOH、TFA、CsOPiv、PivOH、KPF6、PPh3、NH4PF6和NaBF4。
在本发明的另一优选实施方案中，添加剂选自pTsOH、AcOH、TFA、CsOPiv和PivOH。在一个特别优选的实施方案中，添加剂选自CsOPiv和PivOH。
在本发明的另一优选实施方案中，添加剂选自KPF6、PPh3、NH4PF6、NaBF4。
在一个优选实施方案中，使用最高达五种可独立地结合的添加剂。在一个特别优选的实施方案中，使用最高达三种可独立地结合的添加剂。
在本发明的一个优选实施方案中，使用基于式(I)的芳烃计0.01至10当量，优选0.05至5当量，更优选0.1至1.5当量的添加剂或可独立地结合的添加剂。
根据本发明，式(I)的芳烃和式(II)的芳烃以5:1和1:5之间的比值使用，优选以2:1和1:2(I:II)之间的比值使用。然而，或者，两种组分中的一种(I或II)，优选式(II)的芳烃，也可以远远过剩的量作为溶剂使用。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃或式(II)的芳烃，优选式(II)的芳烃，以远远过剩的量作为溶剂使用。
该反应一般在20至200℃、优选50至150℃、更优选120至140℃的温度下以及在介于标准压力和100巴之间的压力下，优选在介于标准压力和40巴之间的压力下进行。
在一个优选实施方案中，该反应在除去大气氧后在保护气体下进行，例如在氩气或氮气下。
由于催化剂的量小，在大多数情况下催化剂可残留在终产物中。然而，或者，所得到的联芳的纯化也可通过过滤进行，例如通过硅藻土过滤。
下述实施例用于阐明本发明的方法，而不对其具有任何限制：
合成实施例：
实施例1：在[RhCp*Cl2]2的存在下N-(4-氟苯基)乙酰胺与1,2-二氯苯的偶合
首先，向经烘培的Radley反应管中添加153.2mg(1.00mmol)N-(4-氟苯基)乙酰胺、15.5mg(0.02mmol)[RhCp*Cl2]2、34.4mg(0.10mmol)AgSbF6、399.6mg(2.20mmol)Cu(OAc)2、112.3mg(1.10mmol)PivOH和46.8mg(0.2mmol)CsOPiv并排除氧，然后加入5.0ml(44.4mmol)1,2-二氯苯。将该反应混合物在130℃下搅拌19小时。在反应结束后(HPLC监测)，将反应混合物冷却至室温，通过短硅胶柱过滤并用乙酸乙酯洗脱。通过蒸馏去除溶剂并借助制备型HPLC纯化粗产品。得到134.0mg N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)乙酰胺，LC纯度为99.9％(收率45％)。

Claims (15)

1.通过使式(I)的芳烃与式(II)的芳烃反应而制备式(III)的取代联苯的方法
其中
X1和X2各自独立地选自卤素原子；
n选自0、1和2；
m选自1、2、3、4和5；
R1选自-NHR2、-NO2、-NR3-CO-R2和-N＝CR4R5；
R2-R5各自选自氢、直链或支链的C1-12-烷基基团、环状C3-8-烷基基团、-CH2-CO-CH3、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-12-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团；
式(I)的芳烃
其中
R1、X1和n对应上述定义；
式(II)的芳烃
其中
X2和m对应上述定义；
该反应在过渡金属催化剂、在至少一种氧化剂、最高达五种添加剂的存在下以及在溶剂中进行。
2.权利要求1所述的方法，其中
X1和X2各自独立地选自卤素原子；
n选自0和1；
m选自1、2和3；
R1选自-NHR2、-NR3-CO-R2和-N＝CR4R5；
R2-R5各自选自氢、直链或支链的C1-6-烷基基团、-CH2-CO-CH3、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R1为-NR3-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团，
R6和R7各自选自氢、卤素、直链或支链的C1-6-烷基基团和具有1至6个卤素原子的C1-6-卤代烷基基团。
3.权利要求1或2所述的方法，其中
R1为-NR3-CO-R2。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中
X1在式(III)中为5-氟；
n为1；
X2在式(III)中为3,4-氯；
m为2；
R1为-NH-CO-R2；
R2选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVa)的吡唑基基团
其中，在式(IVa)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团；
R6为二氟甲基，且
R7为氢。
5.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中
n为0；
X2在式(III)中为3,4,5-氟；
m为3；
R1为-NH-CO-R2；
R2选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVa)的吡唑基基团
其中，在式(IVa)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团；
R6为二氟甲基，且
R7为氢。
6.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中
n为0；
X2在式(III)中为4-氯；
m为1；
R1为-NH-CO-R2；
R2选自甲基、-CH2-CO-CH3和式(IVb)的吡啶基基团
其中，在式(IVb)中，当R1为-NH-CO-R2时，标有#的键在每种情况下连接于羰基基团。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中式(I)的芳烃选自苯胺、4-氟苯胺、乙酰苯胺、4-氟乙酰苯胺、N-苯基-3-氧代丁酰胺、N-(4-氟苯基)-3-氧代丁酰胺、N-(丙-2-亚基)苯胺、4-氟-N-(丙-2-亚基)苯胺、N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中式(II)的芳烃选自1,2-二氯苯、氯苯和1,2,3-三氟苯。
9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自1,2-二氯苯、氯苯、1,2,3-三氟苯、THF、二氧六环、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、二甲醚(DME)、2-甲基-THF、乙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水和这些的混合物。
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂选自过渡金属M，M选自Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Mn、Cr和Ti。
11.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂选自过渡金属盐MYp，其中
M选自Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Mn、Cr和Ti；
Y独立地选自F、Cl、Br、I、OTf、OAc、OMes、OTos、CF3CO2、SO4和乙酰丙酮化物；
p选自1、2、3、4、5和6。
12.权利要求1至9中任一项所述方法，其中所述过渡金属催化剂选自过渡金属复合物MYpLr，其中
M选自Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、Mn、Cr和Ti；
Y独立地选自F、Cl、Br、I、OTf、OAc、OMes、OTos、CF3CO2、SO4和乙酰丙酮化物；
p选自1、2、3、4、5和6；
L独立地选自Cp(环戊二烯离子)、Cp*(五甲基环戊二烯离子)、对异丙基苯甲烷、PR‘3和氨基磷酸酯；
R‘独立地选自C1-6-烷基、C3-5-环烷基、C6-12-芳基、C12-24-联芳基和膦基二茂铁配体；以及
r选自0、1、2、3、4、5和6。
13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述至少一种氧化剂选自苯醌、大气氧、O2、AgNO3、AgOAc、Cu(OAc)2、Ag2CO3、AgSbF6、K2S2O8、H4PMo11VO40、Cu(OTf)2和Na2S2O8。
14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述最高达五种添加剂选自pTsOH、AcOH、TFA、CsOPiv、PivOH、KPF6、PPh3、NH4PF6和NaBF4。
15.权利要求1至14中任一项中所述的方法，其中式(I)的芳烃或式(II)的芳烃，优选式(II)的芳烃，以远远过剩的量作为溶剂使用。
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