CN104490910A - 一种抗心肌缺血再灌注损伤的香青兰活性成分组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物领域,具体涉及抗心肌缺血再灌注损伤的香青兰活性成分组合物。其特征是本发明的复方药物组合物,由活性成分及药学上可接受的载体组成,活性成分含木犀草素、山奈酚和木犀草素-7-O-葡萄糖苷。药效学试验证明,三个成分组合在一起可以协同治疗心肌缺血再灌注损伤。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物领域,具体涉及由香青兰活性成分木犀草素、山奈酚和木犀草素-7-O-葡萄糖苷配伍的组合物。
背景技术
心血管病是全球范围造成死亡的最主要原因,其致死、致残率高居各类疾病之首。心肌缺血再灌注损伤(Myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI)是心肌缺血后在一定时间内恢复供血时发生的心律失常、心肌收缩功能障碍和再灌注性心肌不可逆损伤等严重的毒性反应,严重影响了疾病的治疗。近年来,冠脉搭桥术等临床治疗手段的广泛应用使再灌注损伤越来越多的受到重视。因此,开发防治MIRI的药物是临床急需解决的重大问题。
再灌注损伤的机制目前有多种假说,主要有氧自由基大量产生、钙离子超载、内皮细胞和中性粒细胞激活的炎症反应以及以细胞凋亡为主的心肌不可逆损伤等,临床常用治疗心肌缺血再灌注损伤的药物主要是针对单一致病因素,如自由基清除剂和抗氧化剂谷胱甘肽和维生素E,减轻钙超载药物,如钙通道阻滞剂硝苯地平、降钙素基因相关肽CGRP、腺苷等;保护血管内皮药物,如血管紧张素转换酶抑制剂ACEI、内皮源性NO等;抑制炎症介质释放的药物,如乌司他丁;以及中药的应用,包括人参皂苷、葛根素等。但治疗MIRI更加安全有效的药物仍待深入探索。
中医药历经几千年的发展,形成了独特的理论体系,是中药现代研究开发的宝贵素材。但由于传统中药复方成分较为复杂,质量难以控制,从而限制了降脂中药在更广范围内的推广使用。如何从复杂的中药中剔除无效成分、毒性成分,提取针对病症的有效组分,并优化其比例,最大程度地发挥其药效是当今研究的热点。
中药香青兰为唇形科青兰属植物香青兰Dracocephalum moldavica L.地上全草入药,具有清肺解表,凉肝止血的功效,其已知分离得到的成分有:黄酮类、三萜类、甾体类、苯丙素类、环烯醚萜类和挥发油类等成分。前期研究结果显示,木犀草素、山奈酚及木犀草素-7-O-葡萄糖苷的在保护MIRI方面的作用特点不尽相同:木犀草素可以升高线粒体膜电位,改善心肌收缩功能;山奈酚可以降低线粒体钙离子,抑制SHP-2、PTEN活力,保护心率;木犀草素-7-O葡萄糖苷可以降低细胞质钙离子,抗氧自由基损伤。结构式如下:
目前,利用木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷进行配伍,用于治疗心肌缺血再灌注损伤方面的药物,尚未见报道。
发明内容
本发明公开了一种复方药物组合物,其药物活性成分由木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷组成,药效学试验证明,三个成分组合在一起可以协同治疗心肌缺血再灌注损伤。
试验结果表明,木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷的配伍组合物当其摩尔浓度比例为0.4-2.8:1.5-4.7:0.2-3.1时,能够明显减少大鼠原代心肌细胞缺氧/复氧损伤凋亡率,其心肌保护作用平均达到70%以上。三者的摩尔比优选0.7-2.2:2.1-4.1:0.6-2.4,在此范围内其心肌保护作用平均可达到80%以上。三者的摩尔比更优选1.1-1.6:2.8-3.5:1.0-1.7,在此范围内其心肌保护作用平均可达到90%以上。
本发明的复方药物组合物可以制备成多种药学领域的制剂,如片剂、颗粒剂、注射剂、滴丸、胶囊、气雾剂、栓剂、膏药等,经口服或者经静脉、肌肉、皮下或以其他的注射方式注射,经口腔、直肠、阴道、皮肤吸收或者经鼻腔吸入,以含有活性成分的药物制剂形式,以药学上可接受的制剂形式给予施用。在本发明组合物中,除了药物活性成分,药学上可接受的载体可以添加一种或多种药学上常规使用的药物制剂辅料如赋形剂,稀释剂,粘合剂,稳定剂等,以及一些化学添加剂如色素,防腐剂,增味剂等。
下面是本发明的部分药效学试验及结果:
药学部分受试药物配伍组合物溶液的配制方法:木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷以二甲基亚砜为溶剂,其中二甲基亚砜的终浓度小于0.1%。不同组别组合物的三个组分的配比如表1。
表1不同配伍组合物的构成(摩尔浓度比)
注:对于每一个配伍组合物,由木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷构成,其总摩尔浓度均为30μM,表1所示为其中所含的摩尔浓度比例。
一、药物对大鼠H9c2心肌细胞活力的影响
取对数生长期H9c2大鼠心肌细胞,消化后,用DMEM培养基(含10%FBS)重悬,接种于96孔板,置37℃、5%CO2培养箱中正常培养,待细胞进入对数生长期,按下述分组进行实验:①正常培养组(Control组):实验期间,采用正常培养基于37℃、5%CO2培养箱中正常培养;②N2H/R模型组(Model组):将进入对数生长期用于实验的细胞用预先经95%N2+5%CO2混合气饱和1h的无糖Earle’s液置换正常培养液,后放入通有95%N2+5%CO2的37℃恒温培养箱,做缺氧培养6h,再将缺氧后的心肌细胞换用预先用95%空气+5%CO2饱和的DMEM高糖培养基(含10%FBS,在正常培养条件下复氧5h。③木犀草素、山奈酚及木樨草7-O-葡萄糖苷配伍预处理组:H9c2细胞经木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O葡萄糖苷不同比例配伍预孵育12h,再以95%N2+5%CO2混合气饱和1h的无糖Earle’s液置换正常培养液,N2缺氧罐进行缺氧6h处理后,置换正常培养液正常培养环境下复氧5h,同时给予各配伍药物孵育。各实验组细胞经处理后,加入20μg/ml MTT孵育4h,用150μl DMSO溶解MTT。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的OD。并计算细胞活性。结果见表2.。
表2不同配伍组合物对大鼠H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤后凋亡的影响
表2中1-11组是由木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷组合而成;12-14组分别是单体木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷。从与单体化合物12-14组相比结果看,复方配伍组的细胞保护作用更优。同时,各配伍组在保护缺氧/复氧损伤心肌细胞方面差异显著,其中以配伍组1、4、5、7、9的保护效果更为明显。
二、三个单体化合物配伍协同作用分析
表3香青兰活性成分配伍协同作用分析
表中A代表木犀草素,B代表山奈酚,C代表木犀草素-7-O-葡萄糖苷。对表3的交互作用估计系数进行分析,系数值越大表明化合物间交互作用越强,可以看出,在保护细胞缺氧复氧损伤细胞活力方面,木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷三药间的交互作用最强,强于两两药物间的作用以及单体药物的作用。
三、响应面分析法计算配伍比例的3D图与等高线图
采用混料实验设计中的D-最优实验设计方法,运用响应面分析法并选择Design expert8.05b软件进行计算。选择Mixture选项中的D-optimal,输入配伍组的配伍比例与表2下的试验结果进行分析,选择结果中调整R方和预测R方值最大的模型对试验结果拟合,并利用拟合得到的模型对不同木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷比例的情况下的降脂滴含量效果进行预测,可得到的3D-响应面图和对应的等高线图。见图1。
从图1的3D图中的圆点表示试验真实值,曲面由木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷不同比例下的预测值组成。对图中的响应结果进行分析,F值为4.56,多元相关系数R2为0.7673,说明模型对实际情况拟合较好;信噪比(Adeq Precision)为5.727,表明可信度高,可以用来进行响应值预测。
从3D图结果分析可以得到,当木犀草素、山奈酚和木犀草素-7-O-葡萄糖苷的摩尔浓度比例为(1.1-1.6):(2.8-3.5):(1.0-1.7)时,细胞活力保护率达到90%以上;在摩尔浓度比例为(0.7-2.2):(2.1-4.1):(0.6-2.4)时,细胞活力保护率达到80%以上。
随后在3D图中选取代表细胞活力保护性由好及差好的三个配伍比例1、3、11,并将这三个点的配伍比例用原代心肌细胞进行验证。
四、配伍组合物对缺氧/复氧损伤原代大鼠心肌细胞活力的影响
无菌状态下取出生2d的Wistar乳鼠心室肌,以混合消化酶(0.06%胰蛋白酶和0.1%Ⅱ型胶原酶均量混合液)反复进行短时间多次消化,用差速贴壁法纯化心肌细胞。细胞计数得到活细胞数以及细胞存活率,以1.0×106cell/mL培养基点板。细胞培养24h后,弃上清,用PBS洗三遍,将细胞分为对照组、缺氧/复氧损伤组、缺氧/复氧损伤模型+配伍组1(30μM)、缺氧/复氧损伤模型+配伍组3(30μM)、缺氧/复氧损伤模型+配伍组11(30μM)、缺氧/复氧损伤模型+木犀草素(30μM)、缺氧/复氧损伤模型+山奈酚(30μM)、缺氧/复氧损伤模型+木犀草素-7-O-葡萄糖苷(30μM)。其中所有缺氧/复氧损伤模型组预给药24h后置于预先经95%N2+5%CO2混合气饱和1h的无糖Earle’s,后放入通有95%N2+5%CO2的37℃恒温培养箱,做缺氧培养6h,再将缺氧后的心肌细胞换用预先用95%空气+5%CO2饱和的DMEM高糖培养基(含10%FBS),在正常培养条件下复氧5h,同时给予各配伍药物孵育。各实验组细胞经处理后,加入20μg/ml MTT孵育4h,用150μl DMSO溶解MTT。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的OD。并计算细胞活力。结果见表4。
表4配伍组合物对氮气缺氧/复氧损伤大鼠原代心肌细胞活力的影响
注:与对照组相比,###P<0.001;与模型组相比,*P<0.05,***P<0.001。
分析:与空白对照组相比,模型组细胞活力显著降低,说明大鼠原代心肌细胞缺氧/复氧损伤模型建立成功。与模型组相比,配伍组1、配伍组3、配伍组11能在不同程度上保护细胞活力,且保护作用优于3个化合物单独作用的效果。
五、配伍组化合物对氮气缺氧/复氧损伤大鼠原代心肌细胞LDH漏出的影响
实验方法:无菌状态下取出生2d的Wistar乳鼠心室肌,以混合消化酶(0.06%胰蛋白酶和0.1%Ⅱ型胶原酶均量混合液)反复进行短时间多次消化,用差速贴壁法纯化心肌细胞。细胞计数得到活细胞数以及细胞存活率,以1.0×106cell/mL培养基点板。细胞培养24h后,弃上清,用PBS洗三遍,将细胞分为对照组、缺氧/复氧损伤组、缺氧/复氧损伤模型+配伍组。其中所有缺氧/复氧损伤模型组预给药24h后置于预先经95%N2+5%CO2混合气饱和1h的无糖Earle’s,后放入通有95%N2+5%CO2的37℃恒温培养箱,做缺氧培养6h,再将缺氧后的心肌细胞换用预先用95%空气+5%CO2饱和的DMEM高糖培养基(含10%FBS),在正常培养条件下复氧5h,同时给予各配伍药物孵育。各实验组细胞经处理后,取上清,按照LDH试剂盒步骤检测培养基上清中LDH漏出的含量。结果见表5.
表5配伍组合物对氮气缺氧/复氧损伤大鼠原代心肌细胞LDH漏出的影响
注:与对照组相比,###P<0.001;与模型组相比,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
分析:与空白对照组相比,模型组细胞活力显著降低,说明大鼠原代心肌细胞缺氧/复氧损伤模型建立成功。与模型组相比,配伍组1、配伍组3、配伍组11能在不同程度上减轻细胞LDH的释放,且保护作用优于3个化合物单独作用的效果。
六、配伍组化合物对氮气缺氧/复氧损伤大鼠原代心肌细胞上清液pH的影响
实验方法:无菌状态下取出生2d的Wistar乳鼠心室肌,以混合消化酶(0.06%胰蛋白酶和0.1%Ⅱ型胶原酶均量混合液)反复进行短时间多次消化,用差速贴壁法纯化心肌细胞。细胞计数得到活细胞数以及细胞存活率,以1.0×106cell/mL培养基点板。细胞培养24h后,弃上清,用PBS洗三遍,将细胞分为对照组、缺氧/复氧损伤组、缺氧/复氧损伤模型+配伍组。其中所有缺氧/复氧损伤模型组预给药24h后置于预先经95%N2+5%CO2混合气饱和1h的无糖Earle’s,后放入通有95%N2+5%CO2的37℃恒温培养箱,做缺氧培养6h,再将缺氧后的心肌细胞换用预先用95%空气+5%CO2饱和的DMEM高糖培养基(含10%FBS),在正常培养条件下复氧5h,同时给予各配伍药物孵育。各实验组细胞经处理后,取上清,用pH计直接测定上清培养基的pH值。结果见表6。
表6配伍组合物对氮气缺氧/复氧损伤大鼠原代心肌细胞LDH漏出的影响
注:与对照组相比,###P<0.001;与模型组相比,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
分析:与空白对照组相比,模型组细胞培养液上清pH值显著降低,说明大鼠原代心肌细胞缺氧/复氧损伤过程中缺氧心肌进行无糖酵解,大量生成乳酸,造成培养基上清液pH值降低。与模型组相比,配伍组1、配伍组3、配伍组11能在不同程度上减轻细胞培养基上清液pH值,表明药物能够改善细胞无糖酵解,改善细胞能量代谢障碍,且保护作用优于3个化合物单独作用的效果。
七、配伍组化合物对氮气缺氧/复氧损伤大鼠原代心肌细胞ATP、ADP、AMP的影响
实验方法:无菌状态下取出生2d的Wistar乳鼠心室肌,以混合消化酶(0.06%胰蛋白酶和0.1%Ⅱ型胶原酶均量混合液)反复进行短时间多次消化,用差速贴壁法纯化心肌细胞。细胞计数得到活细胞数以及细胞存活率,以1.0×106cell/mL培养基点板。细胞培养24h后,弃上清,用PBS洗三遍,将细胞分为对照组、缺氧/复氧损伤组、缺氧/复氧损伤模型+配伍组。其中所有缺氧/复氧损伤模型组预给药24h后置于预先经95%N2+5%CO2混合气饱和1h的无糖Earle’s,后放入通有95%N2+5%CO2的37℃恒温培养箱,做缺氧培养6h,再将缺氧后的心肌细胞换用预先用95%空气+5%CO2饱和的DMEM高糖培养基(含10%FBS),在正常培养条件下复氧5h,同时给予各配伍药物孵育。各实验组细胞经处理后,吸弃培养液,用预冷的PBS润洗细胞一次,每孔加入预冷的50%高氯酸溶液500μl,在冰上裂解细胞5min,刮取细胞,加入2.5mol/L Na2CO3溶液600μl,调节pH至6.5,收集混合裂解液于离心管中,4℃离心,取上清于HPLC检测。
分别精密称定ATP、ADP、AMP各0.5mg,用磷酸盐缓冲液溶解并稀释成0.625、1.25、2.5、5、10、20、40μg/mL的浓度梯度。
采用高效液相色谱法测定。仪器为LC-2010C四元泵高效液相色谱仪,分析柱为Diamonsil C18柱(250mm×4.6mm,5μm),检测波长:260nm,流动相为0.05M磷酸盐缓冲液(pH6.5),检测器为紫外可见检测器。柱速0.8mL/min,进样量20μL,分析时间12min,数据处理用LCsolution色谱工作站(日本岛津)。结果见表7。
表7配伍组合物对氮气缺氧/复氧损伤后大鼠原代心肌细胞高能磷酸物含量的影响
注:与对照组相比,###P<0.001;与模型组相比,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
分析:与空白对照组相比,模型组ATP含量显著降低,ADP、AMP含量显著升高。与模型组相比,配伍组1、配伍组3、配伍组11能在不同程度上升高ATP含量,降低ADP、AMP含量,表明药物能够改善细胞能量代谢障碍,且保护作用优于3个化合物单独作用的效果。
附图说明
图1是木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O葡萄糖苷配伍对H9c2细胞缺氧/复氧损伤细胞活力保护作用效果拟合分析3D响应面图和等高线分析图。
图2是大鼠原代心肌细胞缺氧/复氧损伤后细胞活力的变化情况。
具体实施方式
实施例1
片剂(每片含量)
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片500mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
实施例2
片剂(每片含量)
将上表配方的粉末混合,通过压片机压片,制成每片500mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。
Claims (5)
1.一种治疗心肌缺血再灌注损伤的复方药物组合物,由活性成分及药学上可接受的载体组成,其特征是:活性成分含木犀草素、山奈酚和木犀草素-7-O-葡萄糖苷。
2.权利要求1的复方药物组合物,其中木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷三个组分的摩尔比为0.4-2.8:1.5-4.7:0.2-3.1。
3.权利要求2的复方药物组合物,其中木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷三个组分的摩尔比为0.7-2.2:2.1-4.1:0.6-2.4。
4.权利要求3的复方药物组合物,其中木犀草素、山奈酚、木犀草素-7-O-葡萄糖苷三个组分的摩尔比为1.1-1.6:2.8-3.5:1.0-1.7。
5.权利要求1至4中任一项的复方药物组合物用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤的药物的用途。
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