CN104473874B - 一种虫草素前体脂质体的制备方法 - Google Patents

一种虫草素前体脂质体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种虫草素前体脂质体的制备方法。采用的技术方案是：将卵磷脂与胆固醇溶于适量氯仿中，作为油相；虫草素磷酸盐缓冲液作为水相；超声成乳，置旋转蒸发仪上减压除去氯仿，在瓶壁上形成胶态，补加蒸馏水适量，继续旋转蒸发形成虫草素脂质体混悬液；向虫草素脂质体混悬液中加入乳糖溶液，在‑20～‑70℃下预冻4‑24h，抽真空，继续冷冻干燥40‑60h，得到虫草素前体脂质体。采用本发明方法制备的虫草素脂质体比较稳定，大鼠体内药代动力学研究结果表明虫草素脂质体可以增加虫草素的生物利用度，并在体内具有一定的长效、缓释作用。

Description

一种虫草素前体脂质体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种虫草素前体脂质体的制备方法。
背景技术
虫草素又名虫草菌素，是核苷类的生物碱，分子式为C10H13N5O3(分子结构如I所示)，相对分子量251，熔点231℃。
研究表明，作为蛹虫草中的活性成分，虫草素具有多种药理作用：比如抗病毒、抑菌、免疫调节和抗肿瘤等。对许多临床上的疾病都有潜在的治疗作用，具有非常广阔的应用前景和市场。
虫草素的抗肿瘤作用比较显著。研究表明虫草素对人组织淋巴瘤细胞U937、艾氏腹水瘤细胞、白血病细胞HL-60和人宫颈癌HeLa细胞等具有比较显著的抑制作用，对多种恶性肿瘤均有抑制作用。但是虫草素作为核苷类的生物碱，在生物体内代谢速度很快，限制了它的抗肿瘤等药理活性的发挥。因此，有很多研究致力于增加虫草素的体内活性研究。如中国专利CN101574362公开了一种N-烷酰基虫草素在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。经过酰基化后虫草素的活性增强。中国专利CN103191197A公开了靶向式抗肿瘤抗癌药剂及其制备方法，利用含0.05％～0.15％的虫草素复合制剂进行抗肿瘤。
脂质体是由磷脂双分子膜组成的，具有类细胞结构的靶向药物载体。脂质体可以在内水相包封水溶性药物，也可以在磷脂双分子膜中包封脂溶性药物。脂质体制剂在生物体内主要被网状内皮系统吞噬，进而激活机体的自身免疫功能，改变被包封药物的体内分布，使包封的药物主要集中靶向肝、脾、肺和骨髓等网状内皮细胞丰富的组织或器官中，提高药物的治疗指数、降低药物毒副作用。脂质体广泛用作抗肿瘤药物的载体。中国专利CN103622924A公开了一种多西他赛脂质体及其制备方法，采用将磷脂膜吸附于水溶性载体上，得粉体状态的脂质体，用于抗肿瘤药物脂质体制剂。
发明内容
本发明的目的是将虫草素制成脂质体，利用脂质体在体内的肿瘤靶向作用，提高药物在体内的靶向性能，对推进增加虫草素的制剂学研究和临床应用都具有重要意义。
本发明的目的还在于制备虫草素的靶向制剂，进一步增强虫草素的体内抗肿瘤活性。为达到此目的，本发明提供一种虫草素前体脂质体的制备方法。
为了制备虫草素前体脂质体，尝试了不同的脂质体制备方法，如乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸发法和pH梯度法等。经大量的实验最终采用了反相蒸发法结合冷冻干燥方法制备虫草素的前体脂质体，并以包封率为指标筛选得到较优的制备方法。
本发明采用如下技术方案：一种虫草素前体脂质体的制备方法，包括如下步骤：
1)将卵磷脂与胆固醇溶于适量氯仿中，作为油相；虫草素磷酸盐缓冲液作为水相；控制油相与水相混合，超声1～10min成乳，置旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂氯仿，在瓶壁上形成胶态，补加蒸馏水适量，继续旋转蒸发形成虫草素脂质体混悬液；
2)向虫草素脂质体混悬液中加入乳糖溶液，在-20～-70℃下预冻4～24h，抽真空，继续冷冻干燥40～60h，得到虫草素前体脂质体。
上述的一种虫草素前体脂质体的制备方法，卵磷脂与胆固醇的质量比为2:1～8:1。
上述的一种虫草素前体脂质体的制备方法，所述的虫草素磷酸盐缓冲液的浓度为0.5～1mg/ml。
上述的一种虫草素前体脂质体的制备方法，油相与水相的体积比是3:1～7:1。
上述的一种虫草素前体脂质体的制备方法，所述的乳糖溶液的浓度为4～10％，优选的，乳糖溶液的浓度为5～8％。
上述的一种虫草素前体脂质体的制备方法，优选的，在-40℃下预冻6h，抽真空，继续冷冻干燥40h，得到虫草素前体脂质体。
本发明，首先，采用反相蒸发法制备虫草素脂质体混悬液；其次，采用冷冻干燥方法制备虫草素前体脂质体。
本发明的有益效果是：
1、采用本发明反相蒸发、冷冻干燥法制备的虫草素前体脂质体，在室温条件下，采用Nicomp TM 380亚微粒径分析仪分别测定脂质体在冷冻干燥前后的粒径分布和粒径，冷冻干燥前虫草素脂质体混悬液的平均粒径为337.3nm，冷冻干燥后虫草素前体脂质体在水化后的平均粒径为181.2nm。采用葡聚糖凝胶(Sephadex-G75)柱层析法测定了虫草素脂质体混悬液的包封率为46.3％，虫草素前体脂质体的包封率为48.5％。
2、本发明的方法制备的虫草素前体脂质体，经高温、高湿、强光实验和加速试验研究，结果表明虫草素前体脂质体在上述条件下比较稳定。虫草素前体脂质体的体内药物释放研究表明脂质体制剂可以提高虫草素的生物利用度，具有缓释效果。
3、本发明，将虫草素制备成前体脂质体后，在生物体内主要被网状内皮系统吞噬，可以激活机体的自身免疫功能，改变被包封药物的体内分布情况，使包封的药物主要集中靶向肝、脾、肺和骨髓等网状内皮细胞丰富的组织或器官中，提高药物的生物利用度、治疗指数，并且增加肿瘤靶向性能、降低药物毒副作用。
4、本发明，将虫草素包封于脂质体内部，避免腺苷脱氨酶对虫草素的降解，进一步增加虫草素在体内的活性。
附图说明
图1是虫草素前体脂质体(曲线A)和虫草素(曲线B)的血药浓度随时间变化曲线。
具体实施方式
实施例1 虫草素脂质体工艺筛选
1、乙醇注入法：将卵磷脂与胆固醇按质量比4:1的比例混合溶于适量无水乙醇中，得到类脂溶液。将适量的虫草素pH 7.4的磷酸盐缓冲液加入三口烧瓶中。在搅拌下，缓缓将上述类脂溶液注入虫草素缓冲溶液中，继续搅拌，升温挥发乙醇后，得虫草素脂质体，包封率为28.5％。
2、薄膜分散法：将卵磷脂与胆固醇按质量比4:1的比例溶于适量氯仿中，用旋转蒸发仪除去有机溶剂，在茄形瓶中形成均匀的磷脂膜。加入虫草素磷酸盐缓冲液，搅拌洗脱磷脂膜，得脂质体。包封率为33.2％。
3、pH梯度法：将卵磷脂与胆固醇按质量比4:1的比例置于500mL茄形瓶中，加适量氯仿溶解，40℃减压蒸发除去有机溶剂，在茄形瓶内形成均匀薄膜。加入温度相同的pH 7.4磷酸盐缓冲液适量，水化1h，得空白脂质体。将空白脂质体置于脂质体挤出仪中整粒，依次通过0.8、0.45、0.22μm的微孔滤膜。分别取空白脂质体和药物溶液用Na2HPO4调节外水相pH值到9.0，在30℃下孵化30mins，得到虫草素脂质体，包封率为36.3％。
4、反相蒸发法：将卵磷脂与胆固醇按质量比4:1的比例溶于适量氯仿(油相)中，加入虫草素磷酸盐缓冲液(水相)，油相与水相体积比为3:1，短时超声5min成乳，然后于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成胶态，无氯仿的刺激性气味，补加蒸馏水适量，继续旋转蒸发形成脂质体。包封率为41.7％。
表1.不同制备方法制备的虫草素脂质体包封率
制备方法 包封率(％)
薄膜分散法 33.2
乙醇注入法 28.5
pH梯度法 36.3
反相蒸发法 41.7
由表1可见，反相蒸发法的包封率较大。因此，下面试验选择反相蒸发法制备虫草素脂质体。
实施例2 反相蒸发结合冷冻干燥法制备虫草素脂质体工艺优化
(一)通用方法：
将卵磷脂与胆固醇按一定质量比溶于适量氯仿(油相)中，加入虫草素磷酸盐缓冲液(水相)。控制油相与水相体积比，短时超声5min成乳，然后于旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，形成胶态，补加适量蒸馏水，继续旋转水化形成脂质体。向上述虫草素脂质体混悬液中加入适量冻干保护剂，在-40℃下预冻6～12h，抽真空，继续于-40℃冷冻干燥40h，得到虫草素前体脂质体。
(二)脂质体制备工艺优化：
为优化脂质体制备工艺，选择卵磷脂用量(A)、卵磷脂与胆固醇的比例(B)、油相与水相体积比(C)和水化温度(D)4个影响因素，以包封率为指标，采用均匀设计实验U8*(84)安排实验，对结果进行直观分析及方差分析，确定各影响因素最佳水平。
表2 均匀设计试验考察因素的范围
因素 范围
磷脂用量 100mg～400mg
磷脂与胆固醇质量比 2:1～8:1
油相与水相体积比 3:1～7:1
水化温度 30℃～45℃
结果证实，磷脂用量和油相与水相体积比对该反应影响显著。因此，我们进一步采用星点设计对其进行了优化。按二因素五水平星点设计安排实验，进一步考察处方的主要因素对包封率的影响。依据星点设计，设计表由三部分组成，2k析因设计实验(k为因素数，即磷脂用量(X1)和油相与水相体积比(X2))、2k轴点实验(轴点到中心点距离为±α，α＝(F)1/4，F析因设计部分实验次数)和m中心点实验。本实验采用k＝2，F＝13，α＝1.414，m＝5。星点设计表安排如表3。
表3 星点设计表
X1 X2
-1.00 -1.00
0.00 0.00
0.00 0.00
-1.41 0.00
0.00 0.00
0.00 1.41
1.00 1.00
-1.00 1.00
1.00 -1.00
0.00 -1.41
0.00 0.00
1.41 0.00
0.00 0.00
使用Design Expert 8.0.5软件，以包封率分别对各自变量进行多元线性回归和二项式拟合。二次多项式的方程为：
Y＝0.15+0.075X1+0.041X2-0.04X1X2+0.11X1 2+0.15X2 2,R2＝0.9271,P＜0.01.
多元回归系数R2为0.9271说明回归拟合较好。P<0.01说明该因素对包封率影响显著。最终确定磷脂用量为196.8mg，油相与水相比例为5.6:1。
(三)冷冻干燥工艺优化
1、预冻温度优化
将预冻的样品的外观进行比较，结果见表4。在干燥过程中发现，-20℃预冻的样品外观较差，容易坍塌，在-40℃到-70℃之间均可使样品达到平整，疏松，多小孔的外观，因此确定预冻温度为-40℃。
表4 预冻温度考察结果
温度 冻干外观
-20℃ 表面有凹陷，疏松，多小孔
-40℃ 平整，疏松，多小孔
-70℃ 平整，疏松，多小孔
2、预冻时间
对预冻样品外观进行比较，结果见表5。由结果可知，预冻6h和8h的样品冻干后效果较佳，为保证样品完全冻结，确定预冻时间为6h。
表5 预冻时间考察结果
预冻时间 冻干外观
2 凹凸不平，萎缩
4 较平整，体积较冻干之前无明显变化
6 平整，疏松，体积较冻干之前无明显变化
8 平整，疏松，体积较冻干之前无明显变化
3、干燥时间
不同干燥时间的样品干燥后外观无明显差别，如表6所示，放置10d后，干燥时间为24h和32h的样品外观变化较大，干燥40h的样品外观变化不明显，故确定干燥时间为40h。
表6 干燥时间考察结果
干燥时间 样品外观 稳定性
24 平整，疏松，体积基本无变化 萎缩，皱缩
32 平整，疏松，体积基本无变化 稍有萎缩
40 平整，疏松，体积基本无变化 萎缩不明显
4、保护剂种类
将冻干的虫草素脂质体加入适量注射用葡萄糖溶液复溶后观察再分散性。结果见表7。由结果可知，添加适当的冻干保护剂可以保证前体脂质体粒径在复溶时的重现性。最终确定乳糖为冻干保护剂。
表7 冻干保护剂种类考察结果
保护剂 外观 再分散性
麦芽糖 维持原体积，可整块脱落，不碎散 易分散，有较大颗粒
葡萄糖 维持原体积，不易脱落，色泽不均匀 不易分散
蔗糖 体积稍有萎缩，不可整块脱落 不易分散
乳糖 维持原体积，可整块脱落，不碎散 分散均匀，无大颗粒
甘露醇 体积萎缩，碎散 易分散，有较大颗粒
蒸馏水 基本维持原体积，可整块脱落，不碎散 分散不均匀，有结块不分散
5、保护剂加入量
冻干后的虫草素脂质体后观察外观，复水化后测量粒径。结果如表8所示。不同浓度的乳糖加入后，冻干脂质体的外观均可维持原状，色泽均匀并且无花斑。随着保护剂量的增大，外观和粒径变化不大，但是复溶后平均粒径比冻干之前脂质体混悬液粒径增大。
表8 不同浓度乳糖考察结果
乳糖浓度 外观 复溶后平均粒径(nm)
4％ 维持原体积，可整块脱落，碎散 339.4
6％ 维持原体积，可整块脱落，不碎散 331.9
8％ 维持原体积，可整块脱落，不碎散 329.5
10％ 维持原体积，可整块脱落，不碎散 335.7
12％ 维持原体积，可整块脱落，不碎散 333.2
最终，脂质体的最佳冻干工艺为：向虫草素脂质体混悬液中加入浓度为5～8％的乳糖溶液，在40℃的条件下冷冻6h，然后干燥40h。
实施例3 虫草素前体脂质体的制备方法
(一)制备方法
取卵磷脂196.8mg与胆固醇32mg溶于14.0ml氯仿中，作为油相；2.5ml浓度0.5mg/mL的虫草素磷酸盐缓冲液作为水相；将油相与水相混合，超声5min成乳，然后在37℃的条件，于旋转蒸发仪上以真空度0.05～0.06Mpa、60rpm旋转速度减压除去氯仿，在瓶壁上形成胶态，无氯仿的刺激性气味，补加蒸馏水15ml，继续旋转蒸发形成虫草素脂质体混悬液；
向上述虫草素脂质体混悬液中加入8％的乳糖溶液2ml，在-40℃下预冻6h，抽真空，继续于-40℃冷冻干燥40h，得到虫草素前体脂质体。
(二)虫草素前体脂质体物理化学性质考察
1、外观形态观察
水化后的虫草素脂质体与虫草素脂质体混悬液在倒置显微镜下观察离子外观形态。水化后的虫草素脂质体与虫草素脂质体在倒置显微镜下观察离子形态,均为圆整的小球，即冻干复溶后的形态无明显变化。
2、包封率和粒径测定：
在室温条件下，采用Nicomp TM 380粒径分析仪分别测定虫草素脂质体混悬液和虫草素前体脂质体水化后的粒径分布和粒径。结果为：虫草素脂质体在冻干前的平均粒径为337.3nm，包封率为46.3％，虫草素前体脂质体的冻干后复溶后的平均粒径为181.2nm，包封率为48.5％。说明冻干保护剂的加入可以更好地分散脂质体中的磷脂，得到粒径更小的脂质体，更好地满足给药需要。
3、Zeta电位测定：
采用NICOMPTM 380型粒径和zeta电位分析仪测定了虫草素的Zeta电位。结果为：虫草素脂质体Zeta电位结果为-22.01mV，虫草素前体脂质体Zeta电位为-24.63mV。说明冻干保护剂的加入可以更好地分散脂质体中的磷脂，使脂质体表面具有更大的电子云密度，有利于脂质体在循环系统的稳定运输。
(三)虫草素前体脂质体稳定性
脂质体制剂的稳定性是药物研究的一个重要指标。因此，我们选择脂质体外观、再分散性、倒置显微镜观察、包封率、过氧化值为指标，考察脂质体的稳定性。本发明方法制备的虫草素前体脂质体通过高温、高湿、强光实验和加速试验表明比较稳定。
1、高温试验
将虫草素前体脂质体装于透明西林瓶中，充氮绝氧密封，分别在40℃、60℃放置10d恒温烘箱内，于0、1、3、5、10d取样，按上述指标进行考察。结果见表9和10。
表9 40℃稳定性试验结果
时间(d) 0 1 3 5 10
外观 - - - + +
再分散性 - - - - -
倒置显微镜 - - - + +
包封率(％) 47.23 47.06 45.37 44.21 41.58
pH值 7.38 7.38 7.38 7.37 7.37
过氧化值 0.104 0.107 0.108 0.110 0.111
表10 60℃稳定性试验结果
时间(d) 0 1 3 5 10
外观 - - - + ++
再分散性 - - - - +
倒置显微镜 - - - + ++
包封率(％) 47.23 46.05 44.77 42.58 40.29
pH值 7.38 7.37 7.37 7.35 7.35
过氧化值 0.104 0.107 0.112 0.114 0.115
2、高湿试验
将制剂分装于透明西林瓶中，开口于相对湿度90±5％以及75±5％，温度为25℃的恒温恒湿箱中，分别于0、1、3、5、10d取样考察。结果见表11。
表11 高湿试验结果
3、强光试验
同上密封后，于照度为(4500±500)LX的光照箱中放置10d，分别于0、1、3、5、10d取样考察。结果见表12。
表12 强光试验结果
时间(d) 0 1 3 5 10
外观 - - - - +
再分散性 - - - -
倒置显微镜 - - - -
包封率 47.23 46.96 45.37 45.22 44.58
pH值 7.38 7.38 7.38 7.37 7.37
过氧化值 0.104 0.107 0.112 0.114 0.115
4、加速试验
将制剂分装于透明西林瓶中，充氮绝氧密封，置于RH175±5％的保干器中，在40±2℃的恒温箱中放置，分别于1，2，3，6月取样检测，结果与0月样品比较。结果见表13。
表13 加速试验结果
5、室温留样试验
将制剂分装于透明西林瓶中，充氮绝氧密封，置于RH 60±10％的保干器中，在25℃的恒温箱中放置，分别于1，2，3，6月取样检测，结果与0月样品比较。
表14 室温留样结果
实施例4 虫草素前体脂质体在大鼠体内的药代动力学研究
将8只大鼠随机分为2组，给药剂量为8.00mg/kg，经尾静脉分别向2组大鼠注射虫草素溶液、实施例3制备的虫草素前体脂质体溶液1ml。2组大鼠分别于给药后1、3、5、15、30、60、90、120、180和210min，眼眶取血约0.5ml于涂有肝素的样品管中。离心取血浆置于1.5ml的样品管中，加入乙腈沉淀蛋白质，涡旋振荡10min，超声15min，4℃以转速10000r·min-1离心10min，将上清液转移至1.5ml的样品管中，氮气吹干后加入乙腈。复溶后的溶液4℃以转速10000r·min-1离心10min，取上清液，氮气吹干，加入甲醇:水＝15:85的溶液20μL，取10μl，高效液相色谱法(HPLC)测定虫草素浓度。结果如图1所示，曲线A、B分别为虫草素前体脂质体和虫草素的血药浓度随时间变化的曲线(n＝4)。由图1可见，表明脂质体包封虫草素后，药物释放速率降低，作用延长，达到预期目的。由血药浓度曲线，我们可以得到虫草素和虫草素前体脂质体的浓度-时间曲线下面积(AUC)分别为160.1μg·min/ml和227.7μg·min/ml，预期生物利用度增加1.4倍。

Claims (1)

1.一种虫草素前体脂质体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：取卵磷脂196.8mg与胆固醇32mg溶于14.0ml氯仿中，作为油相；2.5ml浓度0.5mg/mL的虫草素磷酸盐缓冲液作为水相；将油相与水相混合，超声5min成乳，然后在37℃的条件，于旋转蒸发仪上以真空度0.05～0.06Mpa、60rpm旋转速度减压除去氯仿，在瓶壁上形成胶态，无氯仿的刺激性气味，补加蒸馏水15ml，继续旋转蒸发形成虫草素脂质体混悬液，得虫草素脂质体混悬液；向虫草素脂质体混悬液中加入8％的乳糖溶液2ml，在-40℃下预冻6h，抽真空，继续于-40℃冷冻干燥40h，得到虫草素前体脂质体。
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