CN104470475A - 用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备和工艺 - Google Patents

Abstract

本发明尤其涉及一种用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备。根据本发明的一种设备优选地包括用于在卷绕所述胶原蛋白载体之前对所述胶原蛋白施用湿气的装置和卷绕装置。所述卷绕装置优选地包括用于沿着边缘夹持所述胶原蛋白载体并且卷绕所述胶原蛋白载体的可旋转夹持装置，以及在卷绕的同时支撑所述胶原蛋白载体的支撑装置。在另一方面，本发明涉及一种生产设施，根据本发明的设备被设置在该生产设施中。

Description

用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备和工艺

技术领域

本发明尤其涉及一种用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备。根据本发明的设备优选地包括用于在卷绕胶原蛋白载体之前向胶原蛋白施用湿气的装置和卷绕装置。卷绕装置优选地包括用于沿着边缘夹持胶原蛋白载体并且卷绕胶原蛋白载体的可旋转夹持装置，以及卷绕时支撑胶原蛋白载体的支撑装置。在另一方面，本发明涉及一种生产设施，根据本发明的设备设置在该生产设施中。在又一方面，本发明涉及用于卷绕胶原蛋白载体的工艺。该胶原蛋白载体优选地包括（i）胶原蛋白层和（ii）包括纤维蛋白原和凝血酶的涂层，并且该工艺包括以下顺序的步骤：对所述胶原蛋白载体的至少部分加湿，卷绕所述胶原蛋白载体，干燥已卷绕的胶原蛋白载体，从而提供形态稳定的已卷绕的胶原蛋白载体。

本发明还涉及用于制备卷绕的胶原蛋白载体，或压缩的胶原蛋白载体或卷绕压缩的胶原蛋白载体的工艺。

此外，本发明涉及卷绕压缩的胶原蛋白载体，所述卷绕压缩的胶原蛋白载体可通过所述工艺获得。

背景技术

在开空腔手术期间，用含药海绵使局部出血停止（止血/止血法）。它们一与血液、其他体液或盐水接触就起反应，形成血块，其使海绵粘结至组织表面，在几分钟内实现止血。含药海绵有，诸如如下定义的胶原蛋白载体，诸如，如EP2052746中公开的纤维素绵的海绵。

数十年来，已经用胶原蛋白作为止血剂。已经开发出使纤维蛋白原胶的止血特性与作为载体的胶原蛋白的优点相结合的产品以商标名TachoSil®生产。TachoSil®是带有纤维蛋白原胶的活性成分的涂层的即用型的胶原蛋白载体：人纤维蛋白原和人凝血酶。在WO 02/058 749、WO 02/070 594和WO 02/058 750中描述了该产品。

TachoSil®在胶原蛋白海绵的表面上含有作为干燥涂层的纤维蛋白原和凝血酶。与体液，例如，血液、淋巴液或生理盐水溶液接触，涂层的各成分溶解并且部分扩散进入伤口表面。随后，纤维蛋白原-凝血酶反应，其引发生理学血液凝结的最后阶段。纤维蛋白原转化成纤维蛋白原单体，其自发地聚合成纤维蛋白原凝块，这使胶原蛋白海绵紧贴伤口表面。

自2004年以来，TachoSil®已经由Nycomed出售，并且用于开空腔手术的止血和封口。传统的开空腔手术通常需要长长地切开皮肤。

与开空腔手术相反，微创手术是比用于相同目的的开空腔手术更少侵害的任何手术（手术或其他方式）。通过一个或多个入孔，例如，短切口（“小切口手术”）或通过天生的身体开口，进行微创外科（MIS）手术。因此，MIS手术需要专门设计的手术工具，其经这些入孔放入。在腹部手术中，工具的进入通常经所谓的套管针进行，套管针通常是具典型的5-12 mm内径的硬管。用于MIS的入孔的小尺寸限制了什么才能够插入孔中。因此，用于MIS手术的所有手术工具和材料必须具有允许其经入孔插入的尺寸和条件，当然，它们作为所有的医疗工具需要被消毒。因此，最经常是，需要为用于MIS而专门设计工具和材料。

WO 97/21383（Nycomed Arzneimittel GmbH）公开包括敷药器的手术工具，其中的敷药器包括杆状部分，以便使一片手术材料诸如，例如TachoComb® (涂有马胶原蛋白海绵/Nycomed)被卷绕在敷药器的杆状部分上形成手术材料的毪状棍。然而,手卷手术材料,诸如胶原蛋白载体的这种手动工具具有如下述的数个缺点。WO 02/058749公开不消毒地将TachoComb®插入内窥镜装置，其中的试样经手工平整以便将其经手工围绕导引“销”缠绕。WO 02/058749讲述，胶原蛋白产物“必须在干燥条件下保持足够的柔韧性以被弯曲和卷起”(29页，19-20行)。因此WO02/058749仅涉及手工(即手工卷绕)、TachoComb®的不灭菌卷绕，并进一步讲述，卷绕方法必须是“干燥的”。假使需要陆续地应用多个卷起/卷绕胶原蛋白载体(例如或者因为一个胶原蛋白载体不足以完全止血，或者由于第一个胶原蛋白载体使用出错)，伴随采用敷药器或导引销用于手工卷绕胶原蛋白载体的以上方法的一个重大问题就出现了。在这种情况下，相同的敷药器不能用来施用第二种胶原蛋白载体：相反地，必须准备多个敷药器。这是因为为了正确地施用基于胶原蛋白的制品，诸如TachoComb®产品，敷药器必须完全干燥以避免激活胶原蛋白载体的粘性。如果胶原蛋白载体因接触增湿的敷药器或导引销而过早变湿，载体将粘到敷药器/导引销和/或变成不稳定的粘性材料块。外科医生卷起基于胶原蛋白手术片的另一种方法是用他/她的双手以如卷纸烟的相同方式进行，然而，对此及手工卷起的以上全部情况而言，卷起的手术制品并非形态稳定的，并因此更加难以在插入身体后以可控制的方式操作：在展开的方法期间，非形态稳定的制品可能以不可控的方式“弹开”和错误粘连。这是MIS手术的特别问题，其中由于只有一个经内窥镜手术工具接触手术片的间接途径，一旦产品在体内就更难操控。减轻非形态稳定的卷起胶原蛋白基手术制品的影响的一个途径是将 卷起制品与缝线系在一起，然而这个解决方案只是适度的，其中的卷绕载体并未在体内展开相反地以卷绕状态保持在患者体内(例如在肾部分切除术中)。

对于诸如MIS的应用，因此需要制备一种改良的卷绕胶原蛋白基手术制品，其具有可用于MIS应用的规格，和促进凝结和创伤封口的有用性质，但其允许紧接着容易地敷用不止一种胶原蛋白载体，此外可使外科医生优选地控制将载体移至想要的组织部位并应用其的复杂方法。

伴随以上典型的所有手工卷绕胶原蛋白载体方法的另一个问题是结果当然高度依赖于进行卷绕操作的个别执业医生的技术，因此在再现性方面高度变化，并可能产生非灭菌制品、不一致和因此不可重复的胶原蛋白载体的卷绕/卷起，和不可预测的涂层损失。

因此，在本领域，存在对专门为用于微创外科设计的经人纤维蛋白原和人凝血酶涂敷的胶原蛋白载体的需求，有利的是，其为即用型，保持无菌，且其具有可接受的止血和组织封口效果和对活组织的粘合强度，而且，其可陆续地将不止一个胶原蛋白载体方便地应用于MIS技术，也使外科医生在MIS手术期间施用到想要的组织的优选地控制，以避免将胶原蛋白载体粘连到不正确的部位。

所以，专门为用于MIS设计，诸如为符合MIS的进入管和/或孔，优选诸如要被插入内窥镜装置而设计的经人纤维蛋白原和人凝血酶涂敷的即用型胶原蛋白载体将是有利的，并且具体说来，有利的是，具有可接受的止血效果、对活组织的粘合强度和无菌的，其在MIS中是即用型的经人纤维蛋白原和人凝血酶涂敷的即用型胶原蛋白载体，能方便地在MIS技术中陆续敷用不止一个胶原蛋白载体，并且还能使外科医生在MIS手术期间增加对敷用到想要的组织的控制以避免在不正确位置上的胶原蛋白载体粘连。

发明内容

本发明的目的是提供即用型胶原蛋白载体的设备和方法，该胶原蛋白载体涂敷有例如为用于微创外科设计的，诸如优选设计为要被插入内窥镜装置的经人纤维蛋白原和人凝血酶。

因此，在第一方面中，本发明涉及一种用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备。所述设备优选地包括：

- 用于在卷绕胶原蛋白载体之前向所述胶原蛋白载体施用湿气的装置，

- 卷绕装置，其包括：

　- 用于沿着边缘夹持所述胶原蛋白载体并且卷绕所述胶原蛋白载体的可旋转夹持装置，以及

　- 在所述胶原蛋白载体被卷绕时支撑所述胶原蛋白载体的支撑装置。

在优选的实施例中，本发明涉及一种用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备，所述设备包括：

- 用于在卷绕胶原蛋白载体之前向所述胶原蛋白载体施用湿气的装置，

- 卷绕装置，其包括：

　- 用于沿着边缘夹持所述胶原蛋白载体并且卷绕所述胶原蛋白载体的可旋转夹持装置，以及

　- 用于在所述胶原蛋白载体被卷绕时支撑所述胶原蛋白载体的支撑装置。

优选地，所述夹持装置包括一对长型构件，诸如，一对镊子或钳子。

在某些优选的实施例中，所述支撑装置在某种意义上还可起到存储的目的，在对已卷绕的胶原蛋白载体进行任何进一步搬运之前，已卷绕的胶原蛋白载体可以存储在所述支撑装置中并免受机械影响。在存储期间，可以加盖到所述支撑装置以保护和防止已卷绕的胶原蛋白载体从所述支撑装置落出。例如，在已卷绕的胶原蛋白载体已经在例如隧道式干燥机（drying tunnel）中干燥后，安装这类盖子。

所述支撑装置优选地可为空腔或包括空腔，所述空腔具有形状为圆筒的一节段的底部并且具有至少一个开放端。所述圆筒节段的弯曲部分优选地延伸至少180度，诸如，延伸180度。此外，所述空腔可优选地使用从所述底部延伸的两个平行侧壁形成有通道。

这类通道形的空腔可以优选地具有基本“U”形横截面，其中所述空腔的底部形成所述“U”形横截面的弯曲部分且每一侧壁形成所述“U”形横截面的直的部分。

根据本发明的设备可优选地适合于在往复运动中移动所述一对长型构件，从而使所述长型构件在所述胶原蛋白载体已经被卷绕之后能够被缩回。所述往复运动通常在与所述长型构件的纵向延伸对准的方向上进行。

所述设备的优选实施例可进一步包括压缩装置，所述压缩装置设置为在卷绕已增湿的胶原蛋白载体之前压缩所述已增湿的胶原蛋白载体。所述压缩装置可以优选地包括一对辊子，所述一对辊子设置为在卷绕已增湿的胶原蛋白载体之前压缩所述已增湿的胶原蛋白载体。

所述设备的优选实施例可进一步包括用于在卷绕之后干燥一个或多个已卷绕的胶原蛋白载体的至少一个干燥装置。用于干燥的装置优选地设计为在卷绕之前烘干施用到所述胶原蛋白载体的湿气。所述至少一个干燥装置可以优选地包括隧道式干燥机，已卷绕的胶原蛋白载体在存在于所述支撑装置中的同时被输送通过所述隧道式干燥机。

所述干燥装置可优选地包括抽吸或吹送空气的泵，优选地为灭菌过滤的。泵出的或抽吸的空气优选地通过所述隧道式干燥机而被抽吸或泵出，并且所述空气的温度可优选地高于已卷绕的胶原蛋白载体的温度。此外，可优选地应用用于在所述隧道式干燥机内施用热量的装置。在某些优选的实施例中，抽吸或吹送的空气是来自所述设备周围的空气，通常是指使用的空气是卷绕胶原蛋白载体的设备所在的室内存在的空气，并且使用的空气无需任何预处理，诸如，加热、冷却、灭菌等等。

通过所述隧道式干燥机抽吸或吹送空气的方向可以优选为与已卷绕的胶原蛋白载体的输送方向相反，或者处于与已卷绕的胶原蛋白载体的输送方向相同的方向上。在某些优选的实施例中，抽吸或吹送的空气在两个方向上被抽吸或吹送。在后面的情况中，抽吸或吹送通过设置在所述隧道式干燥机的下游的中途的开口完成，并且空气通过所述隧道式干燥机的开口端部逸出（当吹送时）或进入（当抽吸时）。

根据本发明所述的设备的优选实施例可优选地包括第一输送装置，所述第一输送装置在卷绕之前输送胶原蛋白载体经过所述增湿装置并到达所述卷绕装置。

根据本发明所述的设备的优选实施例可优选地包括用于从用于施用湿气的所述装置引导并输送所述胶原蛋白载体通过压缩装置（如果存在的话）并到达卷绕装置的引导装置。引导优选地是指所述胶原蛋白载体能够沿循的路径在空间上受到所述引导装置的输送装置的限制。

在包括设置为在卷绕已增湿的胶原蛋白载体之前压缩所述已增湿的胶原蛋白载体的一对辊子的实施例中，所述第一输送装置将所述已增湿的胶原蛋白载体输送至所述一对辊子。通常，所述第一输送装置可将所述已增湿的胶原蛋白载体输送至所述压缩装置。

所述第一输送装置可优选地包括优选地为两个分开的输送带形式的两个输送元件。一个元件用于朝着增湿装置输送所述胶原蛋白载体，并且第二输送元件用于经过所述增湿装置且朝着所述一对辊子或压缩装置输送所述胶原蛋白载体。

可以存在引导装置，用于引导已加湿的胶原蛋白载体通过压缩装置（如果存在的话）并到达所述卷绕装置。

所述支撑装置的空腔可优选地形成在所述设备的第二输送装置中。作为替代方案或者与之结合，所述支撑装置的空腔可以形成在具有多个空腔的托盘中，所述托盘设置在所述设备的第二输送装置上并且由所述第二输送装置输送。

根据本发明的优选实施例，所述装置可优选地包括密封所述增湿装置和/或所述辊子和/或所述卷绕装置和/或所述支撑装置和/或所述第一输送装置和/或所述第二输送装置的机壳。通过密封优选地是指所述机壳防止某些湿气泄漏到所述设备的周围。此外或作为替代方案，所述设备可进一步包括用于吸出气体和/或源于加湿的液滴的抽吸装置。该优选的方案包括腔室，其中，所述胶原蛋白载体被加湿并且卷绕，并且所述隧道式干燥机包括允许空气被抽吸或吹送的开口。

所述设备的优选实施例可进一步包括用于从所述支撑装置输送已卷绕的胶原蛋白载体并且将其设置在内容器中的装置。这类装置可以是数控机器人。

为了封闭所述内容器，所述设备可进一步包括将盖子设置到所述内容器的至少开口的盖子设置装置。

在某些优选的实施例中，将所述盖子将热焊接或粘合至所述内容器，并且所述设备可进一步包括将所述盖子热焊接或粘合至所述内容器的热焊接装置或粘合装置。

所述盖子优选地为气体和/或液体可渗透的，并且带有所述盖子的所述内容器形成将要设置在外容器中的封闭的内容器。所述设备的优选实施例可进一步包括将所述内容器设置在外容器中的装置。

在某些优选的实施例中，所述外容器通过热焊接或粘合进行封闭，并且所述设备可进一步包括通过热焊接或粘合封闭所述外容器的热焊接装置或粘合装置。

所述设备可进一步包括用于将干燥剂设置在所述外容器内和所述内容器外以提供包装的已卷绕的胶原蛋白载体的装置；例如，设置在带有盖子的内容器内的已卷绕的胶原蛋白载体与干燥剂一起设置在外容器内。

用于输送和/或设置已卷绕的胶原蛋白载体、所述盖子、所述干燥剂和/或所述内容器的装置可优选地为带有夹持装置的数控机器人。

优选地，所述设备可包括设置为对所述包装的已卷绕的胶原蛋白载体灭菌的灭菌装置。所述设备可进一步包括用于在生产的其它步骤中对所述胶原蛋白载体进行灭菌的灭菌装置，例如，当被设置在带有盖子的内容器中时，用于对已卷绕的胶原蛋白载体进行灭菌。优选地，所述灭菌装置包括无线电磁辐射（ratio magnetic radiation）源。作为替代方案，所述灭菌可远离所述设备执行，例如，通过输送包装的或未包装的胶原蛋白载体至远离已卷绕的胶原蛋白载体生产位置的灭菌车间。

根据本发明的设备可进一步包括一个或多个图像识别装置，其适合于在预选的阶段对所述设备的处理进行成像，检测所述图像并且在所述检测结果揭示已卷绕的胶原蛋白载体落在质量范围之外的情况下发出对已卷绕的胶原蛋白载体的丢弃信号。

根据本发明的设备可进一步包括一个或多个空调装置，在被加湿压缩且卷绕的同时，所述空调装置将围绕所述胶原蛋白载体和加湿装置的环境空气维持在18至22℃的温度和30%至50%的相对湿度下。

在第二方面，所述发明涉及一种生产设施，根据本发明的设备的不同元件或零件以优选的方式在空间上分布在该生产设施中。

优选地，提供设置在带有盖子的内容器中的已卷绕的胶原蛋白载体的根据本发明的设备的元件或零件可设置在由气闸密封的主生产室中。

在二者结合中，在带有干燥剂的外容器中包装所述内容器的根据本发明的设备的元件或零件可优选地设置在由气闸密封的次生产室中。优选地，所述主生产室和次生产室由在两个生产室之间延伸的输送机连接并且包括气闸；所述内容器通过所述输送机从所述主生产室被输送至所述次生产室。

在第三方面，本发明涉及一种用于卷绕已涂敷的载体的工艺，所述工艺利用根据前述权利要求中任一项所述的设备和所述已涂敷的载体，所述已涂敷的载体包括（i）胶原蛋白层和（ii）包括纤维蛋白原和凝血酶的涂层，所述工艺包括以下顺序的步骤：

·对所述已涂敷的载体的至少部分加湿，

·卷绕所述载体，

·干燥已卷绕的已涂敷的载体，

从而提供形态稳定的已卷绕的胶原蛋白载体。

所述载体可优选地包括胶原蛋白、纤维素、氧化的再生纤维素、带有聚乳酸910单纤维的氧化的再生纤维素的编织网中的一个或多个。此外，文中存在的所述载体的特征可构成或至少形成所述载体的部分。已涂敷的载体优选地为文中所公开的胶原蛋白载体。

当用于加湿的液体（或其他液体物质）残留量少于预选择的限制（请参见下面优选的可接受的残留量）时，优选地考虑已经完成干燥。应注意的是在许多优选的实施例中，干燥的要求实施为干燥时间以避免耗费时间和/或在根据本发明生产的卷绕的胶原蛋白载体中用于残留量的实际值的破坏性测量。

在所述工艺的优选实施例中，对所述胶原蛋白载体的至少所述涂层加湿。优选地，所述涂层已经使用溶剂而被加湿。因此所述涂层被软化。所述胶原蛋白载体通常很柔韧，因此，通常无需软化所述胶原蛋白载体的胶原蛋白部分。

优选地，所述胶原蛋白载体在所述涂层上以所述涂层的每平方厘米表面1.2-10.75 mg的量被溶剂加湿。优选地，所述溶剂包括乙醇或由乙醇组成。水通常不优选作为溶剂。此外，当不包括所述涂层的胶原蛋白载体通常都是柔软的时候，通常没有必要或需要对所述胶原蛋白载体的胶原蛋白部分加湿。

在根据本发明的工艺中，可以在加湿之后并且在卷绕之前，以6-12之间的压缩比压缩所述胶原蛋白载体。所述压缩比通常且优选地被视为在压缩前和压缩后所述胶原蛋白载体的厚度之间的比。应注意的是，由于胶原蛋白载体的柔韧属性，因此如果就此停留而没有进一步的后续工艺，则已经压缩后的胶原蛋白载体可经历某些松弛，导致已压缩的胶原蛋白载体可朝其压缩之前的状态恢复。在这类情况下，压缩后的厚度为胶原蛋白载体在被压缩的同时的厚度，其通常相似于执行压缩的元件之间的距离（诸如，一对辊子之间的间隙大小），或者紧随已经压缩之后的已压缩的胶原蛋白载体的厚度。

根据本发明的工艺可以进一步包括将所述形态稳定的已卷绕的胶原蛋白载体设置在内容器中的步骤。进一步地，所述工艺可接着包括通过为所述内容器施用盖子而封闭所述内容器的步骤。进一步地，根据本发明的工艺可包括将所述内容器设置在外容器中并且密封所述外容器的另一随后的步骤。在二者结合中，根据本发明的工艺可包括在外容器内和内容器外设置干燥剂的步骤。

将所述形态稳定的已卷绕的胶原蛋白载体设置在内容器中以及封闭所述内容器可以优选地在主生产室中执行，并且将所述内容器设置在外容器中在次生产室中执行。所述第一生产室和次生产室可以通过气闸彼此连接，并且已封闭的内容器经由所述气闸从所述第一室运输至第二室。

进一步地，根据本发明的工艺可包括：在密封所述容器之前，将干燥剂设置在所述外容器内。

根据本发明的工艺的优选实施例可进一步地包括对已卷绕的胶原蛋白载体灭菌的步骤。所述灭菌步骤可优选地在带有盖子的内容器与干燥剂一起设置在所述外容器内时并且在所述外容器已经被封闭之后进行实施。

根据本发明的工艺优选地实施为装配流水作业法，其中，在无需在优选地仅通过乙醇进行加湿与卷绕之间以及在卷绕与优选地仅通过乙醇进行干燥之间进行中间存储的情况下输送所述胶原蛋白载体。

当已加湿的胶原蛋白载体可以无需任何中间存储而直接进行卷绕时，优选地可以执行对所述胶原蛋白载体的加湿。

定义

在更详细地讨论本发明之前，将首先定义以下术语和约定：

在本上下文中，术语“胶原蛋白载体”是含有可具有涂层的胶原蛋白的任何适用载体，其包含胶原蛋白层和/或涂层或由胶原蛋白层和/或涂层组成。在一种实施例中，胶原蛋白载体可被卷起或卷绕(词“卷起”和“卷绕”在本文中可互换使用)。在一种实施例中，本发明的卷绕胶原蛋白载体可为经压缩的卷绕胶原蛋白载体，或者在另一种实施例中，为经压缩的卷绕胶原蛋白载体的展开的型式。优选地，胶原蛋白载体是包含I型胶原蛋白纤维和涂层或主要由I型胶原蛋白纤维和涂层组成的胶原蛋白海绵。尽管载体材料优选是包含源自哺乳动物、转基因或重组来源的I型胶原蛋白材料的胶原蛋白海绵，其还可包含另一类型的胶原蛋白，例如I、II、III、IV、VII和/或X型胶原蛋白中的一种或多种。优选地，胶原蛋白载体，诸如胶原蛋白海绵，涂有人凝血因子纤维蛋白原和凝血酶及任选的核黄素(用来帮助鉴别胶原蛋白载体的活性面的黄色着色剂)。因此，在本发明的一种实施例中，胶原蛋白载体是基本由I型胶原蛋白纤维以及含纤维蛋白原、凝血酶和核黄素的涂层组成的胶原蛋白海绵。例如，纤维蛋白原和凝血酶可为人纤维蛋白原和凝血酶，并可从天然来源纯化，或者作为替代，例如可为转基因或重组人纤维蛋白原和凝血酶，或者诸如可通过其它方法例如化学合成制备。纤维蛋白原和凝血酶优选为固体或主要为固体且在一种实施例中，可源自人。在另一种实施例中，至少一种或多种优选地纤维蛋白原和凝血酶两种组分一起具有人氨基酸序列并可经重组技术、包涵体或化学合成制备。在一种实施例中，凝血酶和纤维蛋白原是干的，诸如含有小于5%的水，诸如小于4%的水，诸如小于3%的水，诸如小于2%的水，诸如小于1%的水，诸如小于0.8%的水，诸如小于0.6%的水，诸如小于0.4%的水，诸如小于0.2%的水，诸如小于0.1%的水。

在本发明的一种实施例中，胶原蛋白载体包括(i)胶原蛋白层和(ii)含有纤维蛋白原和任选凝血酶和任选着色剂诸如例如核黄素的涂层或由其组成。在一种实施例中，胶原蛋白载体可进一步包括其他肽，诸如能止血的其他肽。

在本发明的一种实施例中，表达胶原蛋白海绵、胶原蛋绵网、胶原蛋白贴剂或纯绵网或贴剂是同义地用于指胶原蛋白载体的术语。对于胶原蛋白的替代方案，载体可包含可生物降解的共聚物或聚合物诸如聚透明质酸、多羟基酸，例如，乳酸、葡萄糖酸、羟丁酸、纤维素或明胶。另一种备选的载体可以是羟乙酸乳酸聚酯910，即合成的、可吸附的90%乙交酯（C₂H₂O₂）和10%的丙交酯（C₆H₈O₄）的共聚物；诸如例如具有分子式(C₂H₂O₂)_m和(C₃H₄O₂)_n。另一种备选的载体可为马的胶原蛋白，诸如，例如从肌肉或肌腱提取的天然的马胶原蛋白。

因此，在本发明的一种实施例中，胶原蛋白载体的胶原蛋白部分可经如本文所述的与胶原蛋白载体的相同方式涂敷的非胶原蛋白基质所取代，即在本发明的一个实施例中，所提供的载体包含涂敷有含有纤维蛋白原和凝血酶或由纤维蛋白原和凝血酶组成的涂层的非胶原蛋白基质或由该非胶原蛋白基质构成。适用的非胶原蛋白基质的一个实例是纤维素织物。在本发明的一种实施例中，非胶原蛋白基质是附接至非纺织轻乙酸乳酸聚酯910毛毡的氧化再生的纤维素织物片。

然而，优选地是，胶原蛋白载体优选具有适于含药海绵的形状。在本发明的一种实施例中，要经历本发明卷绕工艺的胶原蛋白载体与得自Nycomed的Tachosil®或TachoComb® (诸如在 WO 02/058 749、WO 02/070 594 和 WO 02/058 750 中描述的)是相同的。

优选的胶原蛋白层优选用于指如在WO 02/070594中公开的、通过根据本发明的方法制备的胶原蛋白海绵。用于本发明的胶原蛋白层优选达到以下标准中的至少一个，诸如至少两种或至少三个：

- pH值介于5.0与6.0之间，

- 乳酸含量至多5%，

- 铵含量至多0.5%，

- 按白蛋白含量计算的可溶解蛋白质含量至多0.5%，

- 硫酸盐灰分含量至多1.0%，

- 重金属含量至多20 ppm，

- 微生物纯度至多103 CFU/g，

- 胶原蛋白含量75%至100%，

- 密度1-10 mg/cm³，诸如，2-7 mg/cm³，

- 弹性模量5-100 N/cm²，诸如，10-50 N/cm²，并且其中，当隔离海绵的多个部分时，海绵将具有下列性质：

- 弹性模量在5至100 N/cm²的范围，

- 密度在1至10 mg/cm³的范围，

- 腔室直径大于0.75 mm 且小于4 mm，或者平均腔室直径至多3 mm。

请注意，胶原蛋白载体的密度是除涂层之外的胶原蛋白载体的密度。

优选地，胶原蛋白层满足至少下列各项：

- pH值介于5.0与6.0之间，

- 乳酸含量至多5%，

- 铵含量至多0.5%，

- 按白蛋白含量计算的可溶解蛋白质含量至多0.5%，

- 硫酸盐灰分含量至多1.0%，

- 重金属含量至多20 ppm，

- 微生物纯度至多103 CFU/g，

- 胶原蛋白含量75%至100%，

- 密度1-10 mg/cm³，诸如，2-7 mg/cm³，

进一步地，一旦将胶原蛋白海绵敷用至伤口，它就不允许空气或液体通过胶原蛋白层，在此意义上来说，胶原蛋白层不漏空气和液体。液体被吸收于该层。与具有纤维结构的已知胶原蛋白海绵相反，由于胶原蛋白层具有带分开和基本完全被胶原蛋白材料壁所封闭的堆积腔室的三维结构的事实，在根本上实现了这种作用。

在本上下文中，应将术语“腔室直径”理解为腔室中壁至壁的最大直线距离，即，理解为腔室的最大对角直线距离。腔室可具有多边形，诸如具有八边形。因此，当切割载体时，腔室被分割并被切成空穴。

已经发现,腔室直径大于0.75 mm和小于4 mm,或者平均腔室直径至多3 mm特别令胶原蛋白海绵可用于被纤维蛋白原胶制品涂敷。当载体被切开时，腔室被分割并被切成空穴。优选固体纤维蛋白原和优选固体凝血酶被固定至胶原蛋白层，且它们大部分存在于空穴中，因此，得到基本上平均分布的优选固体的凝血酶和优选固体的纤维蛋白原。由于这一点和固定，与例如其中将凝血酶和纤维蛋白原的液体组合物滴或喷在材料上的情形相比，可将大量的纤维蛋白原和凝血酶引导在载体上。

目测各涂敷胶原蛋白载体以及未涂敷胶原蛋白层的“孔径分布”——不允许宽度超过4 mm和深度超过2 mm的孔。如需要用尺测定这些尺寸。

将涂层固定至胶原蛋白层优选意味着涂层经机械相互作用即通过夹杂至胶原蛋白载体孔表面和涂层内粘附。

在本发明的一种优选实施例中，涂层中每平方厘米的纤维蛋白原和凝血酶的量可为：

·1.3-2.7 IU/cm²的凝血酶，和/或

·3.6-7.4 mg/ cm²的纤维蛋白原。

在一种实施例中，上述每平方厘米的纤维蛋白原和凝血酶的量与得自Nycomed的Tachosil®或 TachoComb®，诸如WO 02/058 749、WO 02/070 594和WO 02/058 750中描述的相同。

固体凝血酶和固体纤维蛋白原的基本均匀分布意味着，涂层基本均匀分布遍及胶原蛋白层，意味着经SEM横截面视觉观察到涂层厚度的局部变化，即涂层可位于表面上，而有时位于开室的低水平处。涂层上不应有任何贯穿始终的裂缝(裂隙)。

在一种实施例中，根据本发明的胶原蛋白载体的尺寸可为92-98 mm * 46-50 mm * 4-7 mm，该载体被称为大号胶原蛋白载体，并具有所有侧面平坦的矩形横截面的箱形。因此，最大矩形横截面的面积为约42.3 - 49.0 cm² 。在另一实施例中，根据本发明的中号胶原蛋白载体为46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm,并具有四分之一圆横截面的方箱形状。所以，四分之一圆横截面的面积为约21.2 - 24.5 cm² 。优选中号的根据本发明的胶原蛋白载体。在另一实施例中，小号的根据本发明的胶原蛋白载体为28-33 mm * 23-27 mm * 4-7 mm，并且具有所有侧面平坦的矩形横截面的箱形。所以，最大矩形横截面的面积为约6.4-8.9 cm² 。

在本发明的一种实施例中，胶原蛋白载体具有至少一种以下物理性质，诸如具有至少两种以下物理性质，诸如具有至少三种以下物理性质，诸如具有至少四种以下物理性质：弹性模量在5-100 N/cm²的范围，密度1-10 mg/cm³，腔室直径大于0.75 mm且小于4 mm和/或具有小于3 mm的平均腔室直径，以及均匀分布并且固定在所述胶原蛋白载体固体纤维蛋白原和固体凝血酶上。请注意，胶原蛋白载体的密度为除涂层之外胶原蛋白载体的密度。

“机械上稳定的”意指“形态稳定的”。

如在形态稳定的卷绕胶原蛋白载体中所用的形态稳定优选用来指无需并不形成一部分胶原蛋白载体的约束或限制元件固定而保持其几何形状的卷绕胶原蛋白载体。例如，形态稳定的卷绕胶原蛋白载体可保持其几何形状，因为涂层和/或胶原蛋白层不具有张力作用以扭曲——诸如展开——卷绕的胶原蛋白载体。形态稳定的又一个特征在于，卷绕的胶原蛋白载体可弹性变形，并通过释放经弹性变形提供的张力而恢复到其被弹性变形前具有的形状。形态稳定的卷绕的胶原蛋白载体的又一特征在于，其呈卷绕形状时优选变硬。

如所使用的固体，例如，以技术人员普通采用的方式使用的固体纤维蛋白原和固体凝血酶意指呈固态的材料。优选地，大部分为固体用来指所讨论的材料的较少部分(诸如小于5%，诸如小于3%，优选小于1%，诸如小于0.5%)可能呈不同于固态的状态。作为替代方案，优选地，大部分为固体用来指所讨论的材料可能含有液体，诸如小于5%的液体或小于1%的液体。

根据某些优选的实施例，卷绕的胶原蛋白载体可在卷绕的胶原蛋白载体干燥后具有高达8%的水含量和高达1.6%的乙醇含量。

术语“卷起”指经手工、机械或通过它们的组合卷起物体的任何公知的工艺。

例如，如在卷绕所述胶原蛋白载体中所用的卷绕优选用来指将胶原蛋白载体缠绕成优选具有螺旋状横截面的元件的工艺。卷绕的胶原蛋白载体可具有S形核芯。

在根据本发明的一个实施例中，当胶原蛋白载体经机械卷起时，卷起工艺包括如下步骤：通过采用至少一个夹持装置，诸如镊子，诸如机械指夹持胶原蛋白载体的至少一个外缘，并且绕着其中轴线卷绕所述至少一个夹持装置，从而也卷绕所述胶原蛋白载体，并且从所述至少一个夹持装置释放所述机械卷起的胶原蛋白载体。

根据本发明的卷起胶原蛋白载体的工艺也包括：优选卷起压缩的胶原蛋白载体，诸如至少部分地机械压缩的胶原蛋白载体，诸如加湿的胶原蛋白载体，诸如加湿的压缩胶原蛋白载体。所以，可卷起任何胶原蛋白载体，诸如含药海绵，其可直接进行，无需预先进行一种或多种物理处理诸如例如加湿、压缩、提高室温和湿度或伽玛辐射。优选地，可对已经预先进行过所述的物理处理中的一种或多种的任何胶原蛋白载体施用卷起工艺。在本上下文中，单词卷起、缠绕、旋转或转动可互换使用。

术语“压缩的胶原蛋白载体”优选指已经经受均匀分布的压力(即压缩)以获得以下物理性质的压缩胶原蛋白载体：涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，和在展开状态下具有以下物理性质中的至少一种：

I．至多4 mm的厚度，

II.无菌保证水平（SAL）为10^-6。

在本发明的一种实施例中，对所述胶原蛋白载体的至少一面，在压缩步骤之前或任选之后已经任选加湿所述压缩的胶原蛋白载体。所述压缩的胶原蛋白载体已经任选经至少部分地机械处理。

术语“压缩”指压缩物体诸如胶原蛋白载体的工艺，在本上下文中，其指胶原蛋白载体在被压缩时受到均匀分布的压力的工艺。单词压缩或压实可互换使用。同样地，解释物体可被压缩、挤压或压实的表述在本文中可互换使用。例如，当胶原蛋白载体通过一套采用某一间隙尺寸的辊子时，其可变为压缩的。被挤压的胶原蛋白载体优选为加湿的胶原蛋白载体或非加湿的胶原蛋白载体。优选地使用碾压机（机械压缩）。所以，可通过使其经受均匀分布的压力，即优选通过使其通过一套辊子碾压，通过将载体置于两套平坦/平整板之间，其中上板是柱塞，或者在放在平坦、平整的底板上的所述载体上滚动圆筒状物体，经任何压缩物体的常规手工或机械方式进行压缩。

在本上下文中，表述“间隙尺寸”指测得的碾压机中的辊子之间的最短距离（以mm计）。优选地，经采用以下的棍子之间的间隙尺寸的碾压机进行压缩，不超过0.30 mm，诸如不超过0.35 mm，诸如不超过0.40 mm，诸如不超过0.45 mm，诸如不超过0.50 mm，诸如不超过0.55 mm，诸如不超过0.60 mm，诸如不超过0.65 mm，诸如不超过0.70 mm，诸如优选不超过0.75 mm，诸如不超过0.80 mm，诸如不超过0.85 mm，诸如不超过0.90 mm，诸如不超过0.95 mm以及诸如不超过1.00 mm。优选地使用辊子之间的间隙尺寸大约为0.45 mm至0.75 mm，诸如大约0.45 mm至0.70 mm，诸如大约0.45 mm至0.65 mm，诸如大约0.45 mm至0.60 mm，诸如大约0.45 mm至0.55 mm，诸如大约0.45 mm至0.50 mm，诸如大约0.50 mm至0.75 mm，诸如大约0.55 mm至0.75 mm，诸如大约0.60 mm至0.75 mm，诸如大约0.65 mm至0.75 mm，诸如大约0.70 mm至0.75 mm，诸如大约0.50 mm至0.70 mm，诸如大约0.50 mm至0.65 mm，诸如大约0.50 mm至0.60 mm，诸如大约0.60 mm至0.70 mm，诸如大约0.60 mm至0.65 mm。大约0.40 mm的间隙尺寸产生有力/强烈的压缩，而约0.75 mm的间隙尺寸产生温和的压缩。

优选地，进行所述碾压的棍子的直径为约100 mm,诸如约80 mm,诸如约70 mm,诸如约38-62 mm，诸如约43-57 mm，诸如优选地为约48-52 mm。所述辊子优选由柔韧和惰性材料制备，当压缩时其不会将辊子材料转移至所述压缩的胶原蛋白载体，即辊子的表面是重要的。在一种实施例中，辊子经抛光。

在一种实施例中，术语“卷起的胶原蛋白载体”优选为以如下物理性质为特征的卷起的胶原蛋白载体：涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶,并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 至多10 mm的直径，

II. 无菌保证水平（SAL）为10^-6。

例如，卷起的胶原蛋白载体的直径可为至多12 mm，诸如至多11 mm，诸如至多10 mm，例如至多8 mm，诸如至多6 mm，例如至多4 mm，以及任选无菌保证水平（SAL）为10^-6。

应该注意到，在被卷起前，可任选已经对所述胶原蛋白载体的至少一面，优选对包含所述涂层的正面，加湿卷起的胶原蛋白载体(即在对至少一面加湿后卷起载体)，生成具有外向的涂层的卷起的胶原蛋白载体。所述卷起的胶原蛋白载体任选经至少部分地机械处理，还任选经至少部分地机械加湿。

术语“卷起的压缩的胶原蛋白载体”意指具有以以下物理性质为特征的卷起的压缩胶原蛋白载体：涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 至多10 mm的直径，

II. 无菌保证水平（SAL）为10^-6。

应该注意到，所述卷起的压缩的胶原蛋白载体可任选在被压缩和/或任选在至少部分地机械卷起前已经被加湿。

因此，本发明的一个优点在于，所述卷起的压缩的胶原蛋白载体准备好用于微创外科，诸如准备好插入内窥镜装置。因此，优选的是卷起的压缩胶原蛋白载体的直径小于14 mm ，诸如小于12 mm，诸如小于10 mm，诸如小于9 mm，优选地小于8 mm，诸如小于7 mm。

术语“机械卷起的压缩的胶原蛋白载体”意指经机械压缩且之后被机械卷起的胶原蛋白载体，且其以以下物理性质为特征：涂层包含均匀分布和固定在所述机械卷起的压缩的胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 至多10 mm的直径，

II. 无菌保证水平（SAL）为10^-6。

任选地，在处理期间，所述机械卷起的压缩的胶原蛋白载体已经被机械加湿。

术语“湿化或加湿”意指优选对所述载体至少一面，用至少一种液体溶剂加湿/增湿至少部分胶原蛋白载体的工艺，载体至少一面涂有含有生物活性物质的涂层。如果载体不止一面涂有含有生物学活性物质的涂层，那么术语可包括加湿诸如至少两面，诸如至少三面，诸如至少四面，诸如至少五面，诸如所述胶原蛋白载体所有面。加湿面优选为含有涂层的面，但其也可为不含涂层的面。

例如如在加湿至少一部分所述胶原蛋白载体中使用的加湿还优选用来指向胶原蛋白载体施用液体物质的步骤。

用于施加湿气的装置用于表征加湿至少胶原蛋白载体一部分的装置。应注意的是，用于范围较宽的语境中的湿气不受通常意义上的水蒸气和水的限制。尤其是，应用的溶剂优选地为不是水或水含量低于2.4 % w/w，诸如低于1% w/w，诸如低于0.5% w/w的溶剂，如下面关于优选溶剂公开的溶剂。

因此，术语“加湿的胶原蛋白载体”意指优选所述载体的至少一面，诸如至少两面，诸如至少三面，诸如至少四面，诸如至少五面，诸如所有面，已经暴露于至少一种液体溶剂以得到加湿的胶原蛋白载体的胶原蛋白载体。

在本发明的一种实施例中，在经压缩前和/或经卷起前，优选对具有涂有含有生物学活性物质的涂层的至少一面的所述载体至少一面(即正面)，加湿胶原蛋白载体。单词加湿和增湿可互换使用。在另一种实施例中，优选加湿本发明的胶原蛋白载体的正面和背面两面，其中正面包含所述涂层。所述加湿的胶原蛋白载体任选经至少部分地机械处理。

在本发明的实施例中，所述加湿的胶原蛋白载体具有涂层，涂层包含均匀分布和固定在所述胶原蛋白载体上的固体纤维蛋白原和固体凝血酶，并具有以下物理性质中的至少一种：

I. 至多10 mm的直径，

II. 无菌保证水平（SAL）为10^-6。

术语“溶剂”意指任何合适的溶剂，诸如生理盐水、纯净水、水蒸汽或任何合适的有机溶剂诸如乙醇、具有0.1%最大含水量的无水乙醇、异丙醇或甲醇。醇选自乙醇、0.1%最大含水量的无水乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、1-丁醇、2-丁醇或它们的任何组合。在一种实施例中，溶剂选自乙醇、具有0.1%最大含水量的无水乙醇、异丙醇、1-丙醇、2-甲基-2-丙醇、水或它们的任何组合。在另一实施例中，溶剂选自乙醇、具有0.1%最大含水量的无水乙醇、异丙醇、水或它们的任何组合。在一种实施例中，乙醇为具有0.1%最大含水量的无水乙醇。在应用的溶剂的一种实施例中，所用溶剂的量为约0.8-10.75 mg/cm²胶原蛋白载体，诸如约1.2-10.75 mg/cm²胶原蛋白载体，诸如约0.8-10.4 mg/cm²胶原蛋白载体,诸如约0.8-6.1 mg/cm²胶原蛋白载体,诸如约1.2-4.7mg/cm²胶原蛋白载体,诸如约2.85-4.24 mg/cm²。醇-优选乙醇-是优选的溶剂。在一种实施例中，溶剂基本由乙醇或含有0.1%最大含水量的无水乙醇和水或者异丙醇和水的混合物组成，其中水的量为高达20%，诸如高达18%，诸如高达16%，诸如高达14%，诸如高达12%，诸如高达10%，诸如高达8%，诸如高达6%，诸如高达5%，诸如高达4%，诸如高达3%，诸如2.4%，诸如高达2%，诸如高达1.5%，诸如高达1%，诸如高达0.5%。溶剂还可含有纤维蛋白原和/或凝血酶和/或白蛋白和/或一些盐。在另一实施例中，乙醇或带有最大含量0.1%水的无水乙醇是优选的溶剂并且使用量为：每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用9毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用8毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用7毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用6毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用5毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用4毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用3毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用2毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用1.2毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用1毫克的乙醇，诸如每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用0.5毫克的乙醇。

无需受原理约束，应推断出使用每平方厘米胶原蛋白载体使用大于约10.75 毫克的乙醇或含有0.1%最大含水量的无水乙醇，诸如，每平方厘米的胶原蛋白载体大约使用10.4毫克的乙醇可使所述胶原蛋白载体在被压缩时变得粘稠。因此，优选地的使用每平方厘米的胶原蛋白绵网大约使用不超过10.75毫克的乙醇水平。

术语“相对湿度(RH) ”意指在空气和水蒸汽的混合物中的水蒸汽的量。

在一种实施例中，在10-75% RH，诸如30-50% RH，诸如30-60%，诸如30-64%RH，诸如 30-65% RH，诸如 30-70% RH，诸如 40-60% RH，诸如 40-64% RH，诸如 40-70% RH和任选在5-30℃，诸如18-22℃，诸如18-25℃的温度下，进行根据本发明的工艺。在一个优选实施例中，在处理卷起和/或压缩胶原蛋白载体的室(例如生产设施)内的优选相对湿度范围和温度范围为RH为30-50%和温度为18-22℃。进一步参见以下对术语“干燥”的定义。在处理卷起和/或压缩胶原蛋白载体的室(例如生产设施)内的相对湿度范围和温度为约25℃和64-70% RH。

术语“密度”或材料的质量密度意指每单位体积的材料的质量。通常用于表示密度的符号为ρ，但是在当下语境中，密度定义为每单位体积的重量mg/cm³，其还被称为比重。用于确定密度的方法和装备在下面的示例部分进行进一步的细节公开。根据本发明的胶原蛋白载体的密度是除开涂层的胶原蛋白载体的密度。在本发明的实施例中，在加湿和/或卷起和/或压缩之前，胶原蛋白载体的密度，诸如，针对在本发明步骤中提供的胶原蛋白载体，在范围1-10 mg/cm³之内，诸如在范围1-9 mg/cm³之内，诸如在范围1-8 mg/cm³之内，诸如在范围1-7 mg/cm³之内，诸如在范围1-6 mg/cm³之内，诸如在范围1-5 mg/cm³之内，诸如在范围1-4 mg/cm³之内，诸如在范围1-3 mg/cm³之内，诸如在范围1-2 mg/cm³之内，诸如在范围2-9 mg/cm³之内，诸如在范围2-8 mg/cm³之内，诸如在范围2-7 mg/cm³之内，诸如在范围2-6 mg/cm³之内，诸如在范围2-5 mg/cm³之内，诸如在范围2-4 mg/cm³之内，诸如在范围3-9 mg/cm³之内，诸如在范围3-8 mg/cm³之内，诸如在范围3-7 mg/cm³之内，诸如在范围3-6 mg/cm³之内，诸如在范围3-5 mg/cm³之内，优选地，诸如在范围3.0-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.4 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.3 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.2 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.1 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.0 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.9 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.8 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.7 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.6 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.4 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.3 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.2 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.1 mg/cm³之内，诸如在范围3.1-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.2-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.3-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.4-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.5-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.6-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.7-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.8-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.9-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.0-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.1-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.2-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.3-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.4-4.5 mg/cm³之内。

根据本发明的已加湿的和/或压缩的和/或卷起的胶原蛋白载体的密度优选地在范围1-15 mg/cm³之内，诸如在范围2-15 mg/cm³之内，诸如在范围3-15 mg/cm³之内，诸如在范围4-15 mg/cm³之内，诸如在范围5-15 mg/cm³之内，诸如在范围6-15 mg/cm³之内，诸如在范围7-15 mg/cm³之内，诸如在范围8-15 mg/cm³之内，诸如在范围9-15 mg/cm³之内，诸如在范围10-15mg/cm³之内，诸如在范围11-15 mg/cm³之内，诸如在范围12-15 mg/cm³之内，诸如在范围13-15 mg/cm³之内，诸如在范围14-15 mg/cm³之内，诸如在范围3-14 mg/cm³之内，诸如在范围3-12 mg/cm³之内，诸如在范围3-10 mg/cm³之内，诸如在范围3-9 mg/cm³之内，诸如在范围3-8 mg/cm³之内，诸如在范围3-7 mg/cm³之内，诸如在范围3-6 mg/cm³之内，诸如在范围3-5 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.4 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.3 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.2 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.1 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-4.0 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.9 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.8 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.7 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.6 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.4 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.3 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.2 mg/cm³之内，诸如在范围3.0-3.1 mg/cm³之内，诸如在范围3.1-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.2-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.3-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.4-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.5-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.6-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.7-4.5 mg/cm³之内诸如，在范围3.8-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围3.9-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.0-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.1-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.2-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.3-4.5 mg/cm³之内，诸如在范围4.4-4.5 mg/cm³之内。

本发明的已加湿的和/或压缩的和卷绕的胶原蛋白载体的密度在展开本发明的所述已卷绕的胶原蛋白载体时测量。请注意本发明的胶原蛋白载体的密度是除开涂层之外的胶原蛋白载体的密度。

优选地通过称量已知体积的胶原蛋白载体确定密度，诸如，某些尺寸（参见示例部分）的卷起的和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如，大尺寸胶原蛋白载体（还称为长片或绵网）。将胶原蛋白载体的质量除以胶原蛋白载体的体积计算得出密度。用于确定密度的方法和装备在下面的示例部分进行进一步的细节公开。

术语“涂层”优选指包含均匀分布并固定在本发明的胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的至少一面上的生物学活性物质纤维蛋白原和凝血酶或基本由其组成的涂层。涂层还可包含例如核黄素(作为涂层区域的标记的黄色)。在本发明的一种实施例中，活性物质优选固体人纤维蛋白原、固体人凝血酶和任选的固体核黄素。因此，在本发明的一种实施例中，涂层基本由固体人纤维蛋白原、固体人凝血酶和固体核黄素组成。涂层存在于胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的至少一面上。因此，在一种实施例中，胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体包括一个或多个活性面，其中纤维蛋白原的存在量为1.3-10 mg/cm²，诸如2-10 mg/cm²，诸如4.3-6.7 mg/cm²，优选地大约为3.6-7.4 mg/cm²，诸如大约5.5mg/cm²，以及凝血酶存在的量为0.9-20 IU/cm²，诸如0.9-15 IU/cm²，诸如0.9-10 IU/cm²，诸如1.0-5.5 IU/cm²，优选地诸如大约1.3-2.7 IU/cm²，诸如大约2.0 IU/cm²。所述涂层优选被施加至所述胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的至少一面。

当胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体，诸如展开的卷起和/或压缩胶原蛋白载体在所述载体的一面上具有涂层时，和当其被卷起时，涂有生物学活性物质的那面可在所述卷起的胶原蛋白载体上朝向外面，或者涂有生物学活性物质的那面可在卷起胶原蛋白载体上朝向里面。目前，本发明的卷绕压缩胶原蛋白载体的第一个选择是优选，即所述涂层朝外取向。

术语例如卷起胶原蛋白载体的“直径”意指任何类型的已经根据本发明被卷起或卷绕的胶原蛋白载体的横截面的直径。因此，如在横截面(例如最短面)上测定的，生成的卷起胶原蛋白载体的直径为大约5-12 mm，诸如大约6-11 mm，诸如大约7-10 mm，诸如大约8-9 mm，诸如至多11 mm，优选地诸如至多10 mm，优选地诸如至多9 mm，诸如至多8 mm，诸如至多7 mm，诸如至多6 mm，诸如至多5 mm，诸如至多4.5 mm，诸如至多4 mm，诸如至多3.5 mm，诸如至多3 mm，诸如，至多2.5 mm，诸如至多2.0 mm，诸如至多1.5 mm，诸如至多1.0 mm。中号绵网优选的直径为小于10 mm，即中号绵网具有46-49 mm * 46-50 mm * 4-7 mm的尺寸。

术语“厚度”意 指穿过被展开或未卷起的本发明胶原蛋白载体的最短可测量距离，这意味着厚度取决于胶原蛋白载体是否经预先卷起和/或其是否经预先压缩、加湿。当用术语厚度描述任何类型的展开或未卷起的根据本发明的胶原蛋白载体时，该厚度意指厚度为大约1-10 mm，诸如大约2-8 mm，诸如大约4-6 mm，诸如至多10 mm，诸如至多9 mm，诸如至多8 mm，诸如至多7 mm，诸如至多6 mm，诸如至多5 mm，诸如至多4 mm，诸如至多3 mm，诸如至多2 mm，诸如至多1 mm。在一种实施例中，,优选的胶原蛋白载体的厚度为4-7 mm。在另一种实施例中，优选的展开的胶原蛋白载体的厚度为至多4 mm。

术语“无菌保证水平(SAL) ”意指微生物学中用来描述在单一单元经灭菌处理后其处于无菌的可能性的术语。例如，医学装置厂商按极低的SAL设计其灭菌工艺，如在USP 34〈1211〉(美国药典32版，1211章)中定义的，导致10^-6的微生物存活可能性，即确保在灭菌装置中1百万个活的微生物中只能有小于或等于1个存活的机会。也用SAL描述灭菌工艺的杀菌效率，其中极有效的灭菌工艺具有极低的SAL。

可在任何包装步骤之前和/或之后进行灭菌。

可在所谓辐射工艺中用伽玛辐射作为杀死活的微生物的灭菌方法。作为对高压釜或化学装置的备选，辐射的应用包括灭菌医学装置。在本发明的一种实施例中，胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体接受伽玛辐射。伽玛辐射可降低胶原蛋白载体的粘附性，诸如不超过0.5%，诸如不超过1%，诸如不超过2%，诸如不超过3%，诸如不超过4%，诸如不超过5%，诸如不超过6%，诸如不超过7%，诸如不超过8%，诸如不超过9%，诸如优选地不超过10%，诸如不超过11%，诸如不超过12%，诸如不超过13%，诸如不超过14%，诸如不超过15%，诸如不超过16%，诸如不超过17%，诸如不超过18%，诸如不超过19%，诸如不超过20%，诸如不超过25%。通过目测根据本发明的卷起胶原蛋白载体在肝组织上的粘附，对其体外评价。在辐射处理后，纤维蛋白原优选以2-10 mg/cm²的量存在，而凝血酶优选以1.0-5.5 IU/cm²的量存在，各水平可优选超过其各自水平诸如不超过0.5%，诸如不超过1%，诸如不超过2%，诸如不超过3%，诸如不超过4%，诸如不超过5%，诸如不超过6%，诸如不超过7%，诸如不超过8%，诸如不超过9%，诸如优选地不超过10%，诸如不超过11%，诸如不超过12%，诸如不超过13%，诸如不超过14%，诸如不超过15%，诸如不超过16%，诸如不超过17%，诸如不超过18%，诸如不超过19%，诸如不超过20%，诸如不超过25%。应注意，“超过其各自的水平”指，各值可能或者提高或者下降。

优选可将卷起和/或压缩胶原蛋白载体贮存可接受的持续时间，同时保持其生物学和理化性质，即优选地，贮存既不影响所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的物理和化学性质，也不影响卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的体外粘附(对肝组织)。

可接受的保存期限优选高达60个月，诸如高达54个月，诸如高达48个月，诸如高达42个月，诸如高达36个月，诸如高达30个月，诸如高达24个月，诸如高达18个月，诸如高达12个月，诸如高达6个月，诸如高达5个月，诸如高达4个月，诸如高达3个月，诸如高达2个月，诸如高达1个月。所以，本发明卷起和/或压缩胶原蛋白载体优选是稳定的。

单词“稳定的”意指所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体是生理化学和生物学上稳定的，这意味着它们保持其被制备时具有的相同性质。所以，在运输、入库(贮存)、物流、销售，及直到并包括最终使用所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体时，所述卷起和/或压缩的胶原蛋白载体都保持其稳定性，即胶原蛋白载体保持受控和全部最终使用要求。

术语“干燥”意指通过采用加热等进行被动蒸发、脱水、用湿度低于需要干燥的物体的空气吹过所述物体的干燥物体的任何熟知方法。在一个实施例中，在隧道式干燥机中进行干燥，即隧道包括伴有确保干燥的气流的输送含有卷起胶原蛋白载体的托盘通过隧道的输送带。在一种实施例中，穿过隧道的行程，即干燥时长耗费约30 min。在另一种实施例中，隧道式干燥机烘干溶剂，诸如烘干乙醇，例如烘干异丙醇，例如烘干异丙醇和乙醇。例如用干燥剂诸如硅胶烘干水。烘干水可能耗费高达约48个小时，诸如高达约36个小时，诸如高达约24个小时，诸如高达约18个小时，诸如高达约12个小时，诸如高达约6个小时，诸如高达约2个小时。烘干水优选耗费高达约24个小时。

硅胶优选用来指由硅酸钠合成制备的颗粒状的、玻璃质多孔形式的二氧化硅。硅胶是作为包装在可渗透袋中的小珠的常用干燥剂。

内窥镜工具：本文中“内窥镜工具”意指本领域技术人员已知的任何内窥镜工具，例如内窥镜抓取钳(grab tongs)、内窥镜小镊子、内窥镜解剖器、内窥镜手术钳、Johansons钳或其它内窥镜钳、内窥镜剪刀、内窥镜抓紧器、两种或多种抓紧器、腹腔镜药签(优选地，紧固到长针上或固定在抓紧器上)，或另一种适用的内窥镜工具。

在本发明的一实施例中，任选加湿根据本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的干燥既不影响所述胶原蛋白载体的物理和化学性质，也不影响所述胶原蛋白载体的体外粘附(对肝组织)。在本发明一种实施例中，可通过将室温和室湿度控制在以下范围内，经被动蒸发溶剂，优选乙醇，干燥任选加湿的卷起和/或压缩胶原蛋白载体，即，在范围3-35℃, 5-80% RH内，诸如，13-35℃, 36-65% RH，诸如23-35℃, 36-65% RH，诸如33-35℃, 36-65% RH，诸如3-25℃, 36-65% RH，诸如3-15℃, 36-65% RH，诸如3-5℃, 36-65% RH，优选地18-22℃, 40-60% RH，诸如18-22℃, 36-65% RH，诸如20-25℃, 40-60% RH，诸如22-25℃, 40-60% RH，诸如24-25℃, 40-60% RH，诸如18-23℃, 40-60% RH，诸如18-21℃, 40-60% RH，诸如18-19℃, 40-60% RH，诸如18-25℃, 35-60% RH，诸如18-25℃, 30-60% RH，诸如18-25℃, 40-65% RH，诸如18-25℃, 40-70% RH，诸如18-25℃, 40-75% RH，诸如18-25℃, 40-80% RH，诸如18-25℃, 45-80% RH，诸如18-25℃, 50-80% RH，诸如18-25℃, 55-80% RH，诸如18-25℃, 60-80% RH，诸如18-25℃, 65-80% RH，诸如18-25℃, 70-80% RH，诸如18-25℃, 75-80% RH。通过用比所述胶原蛋白载体(诸如需要干燥的卷起和/或压缩的胶原蛋白载体)湿度更低的空气吹过所述胶原蛋白载体，随后通过将所述胶原蛋白载体置于干燥器中，被动蒸发溶剂，优选干燥所述任选加湿的卷起和/或压缩胶原蛋白载体30分钟。

在卷绕的胶原蛋白载体已经在诸如，隧道式干燥机中干燥了优选地大约30分钟后，卷绕的胶原蛋白载体可进一步地例如，通过将卷绕的胶原蛋白载体与干燥剂一起设置在密封的盒子中进行干燥。卷绕的胶原蛋白载体优选地存在于密封的盒子中高达72个小时。

干燥时间高达72个小时，诸如高达48个小时，优选地高达24个小时，诸如高达20个小时，诸如高达15个小时，诸如高达10个小时，诸如高达5个小时，诸如高达1个小时，诸如高达50分钟，诸如高达40分钟，诸如高达30分钟，诸如高达20分钟，诸如高达10分钟，诸如高达5分钟，诸如高达1分钟，诸如高达50秒，诸如高达40秒，诸如高达30秒，诸如高达20秒，诸如高达10秒，诸如高达5秒。

应用于胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的至少一种液体溶剂的可接受的残余量为诸如不超过0.1% w/w，或诸如不超过0.2% w/w，或诸如不超过0.5% w/w，或诸如不超过0.8% w/w，或诸如不超过1.0% w/w，或诸如不超过1.2% w/w，或诸如不超过1.4% w/w，或诸如不超过1.6% w/w，或诸如不超过1.8% w/w，或诸如不超过2.0% w/w，或诸如不超过2.5% w/w，或诸如不超过3.0% w/w，或诸如不超过3.5% w/w，或诸如不超过4.0% w/w，或诸如不超过5.0% w/w，或诸如不超过8.0% w/w，或诸如不超过10.0% w/w，或诸如不超过12.5% w/w，或诸如不超过15.0% w/w，或诸如不超过17.5% w/w，或诸如不超过20.0% w/w，或诸如不超过22.5% w/w，或诸如不超过25.0% w/w，或诸如不超过27.5% w/w，或诸如不超过30.0% w/w，或诸如不超过32.5% w/w，或诸如不超过35.0% w/w。当应用的液体溶剂为乙醇时，优选不超过1.6% w/w残余的乙醇,和/或当应用的液体溶剂是水时,优选不超过8.0% w/w,优选诸如不超过5.0% w/w的残余水。应用于胶原蛋白载体,诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体中的至少一种液体溶剂，诸如至少两种溶剂，诸如至少三种液体溶剂的残余量是可接受的。

在处理期间，可能发生胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体被动吸收来自室内的一种或多种溶剂或湿气(水蒸汽)。在一个实施例中，如果已经出现这样的被动吸收湿气，诸如水，那么可接受的所述湿气的残余量为诸如不超过0.1% w/w，诸如不超过0.2% w/w,诸如不超过0.5% w/w,诸如不超过0.8% w/w诸如不超过1.0% w/w,诸如不超过1.2% w/w,诸如不超过1.4% w/w,诸如不超过1.6% w/w,诸如不超过1.8% w/w,诸如不超过2.0% w/w,诸如不超过2.5% w/w,诸如不超过3.0% w/w,诸如不超过3.5% w/w,诸如不超过4.0% w/w,优选诸如不超过5.0% w/w,诸如不超过8.0% w/w,诸如不超过10.0% w/w,诸如不超过12.5% w/w，诸如不超过15.0% w/w，诸如不超过17.5% w/w，诸如不超过20.0% w/w，诸如不超过22.5% w/w，诸如不超过25.0% w/w，诸如不超过27.5% w/w，诸如不超过30.0%w/w,诸如不超过32.5% w/w,诸如不超过35.0% w/w。当被动吸收的溶剂为水时,优选不超过8.0% w/w,优选诸如不超过5.0% w/w残余的水。通过本领域技术人员已知的常规方法，诸如通过采用气相色谱分析(GC)测定残余的溶剂。GC是用于分离和分析可被蒸发而不分解的化合物的分析化学的常见类型的色谱法。在本发明中，GC用来确定胶原蛋白载体的一种或多种溶剂或来自室内的湿气(水蒸汽)。

术语“灭菌”意指对物体诸如在本发明中胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体灭菌的已知任何方法。在单一单元经受灭菌工艺后，任何这类适当的灭菌方法将导致其为未灭菌的所需可能性。因此，在灭菌工艺后，优选在一百万个中不超过一个胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体可能未被灭菌。灭菌工艺的一个实例是伽玛辐射。也可采用热、化学药品、辐射和高压的适当的组合实现灭菌，但这些都是较不优选的方法。在一个优选实施例中，采用伽玛辐射进行灭菌。

术语“包装”在本发明中意指包装物体诸如胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体的任何熟知包装方法。在本上下文中打包和包装是可互换使用的词。打包意指为运输、仓贮、物流、销售和最终使用而准备货物的协调系统。打包可例如容纳、保护、保存、运输、给予和出售物体，优选如胶原蛋白载体，诸如本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的这类物体。用合适的容器包装胶原蛋白载体，诸如本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体。

在一个实施例中，术语“合适的容器”意指适于运输、仓贮(贮存)、物流、出售和适于最终使用胶原蛋白载体，诸如本发明的卷起和/或压缩胶原蛋白载体的任何容器。所以，所述的合适的容器装着和/或保护所述胶原蛋白载体。因此，优选地，当所述胶原蛋白载体，诸如卷起和/或压缩的胶原蛋白载体处于包装时，其基本保持其性质。合适的容器的实例是按适合本发明的卷起胶原蛋白载体成型的由PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)或聚苯乙烯制备的托盘。例如用盖，诸如Tyvec盖进一步密封根据本发明的合适的容器。在本发明的一个实施例中，将用盖子密封的托盘进一步放在优选带干燥剂的双重铝箔内。在甚至又一个本发明实施例中，将双重铝箔作标记以指明已经灭菌的内容物(进一步参见下文)。适用的其他容器为本领域熟知的。

在一种实施例中，进行并记录包装试验，以确保包装满足规定和全部最终用途需要。控制并验证制备工艺以确保性能一致。

优选地，在包装中对本发明的合适的容器灭菌。高度调整医疗装置包装，且必须在整个分配期间保持无菌以允许医生即时使用。一系列特别的包装测试为本领域熟知并用来测定包装保持无菌的能力。相关标准包括：ASTM D1585 -多孔医疗包装完整性测试指南、ASTM F2097 -医疗产品的初级柔韧包装的设计和评估标准指南、对要灭菌的医疗装置的EN 868包装材料和系统。通用要求和试验方法，最终灭菌医疗装置的ISO 11607包装及其它。

在一种实施例中，容器是箔包装材料，诸如单或双重铝箔或塑料包括材料，诸如聚苯乙烯或PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)，或者箔和塑料包装材料，诸如单或双重铝箔和如聚苯乙烯或PET (聚对苯二甲酸乙二醇酯)的组合。

术语“重量-重量百分比”或“％ w/w”意指用百分比(每100克)表示的每克另一种物质对应的物质克数。因此，如果例如在胶原蛋白载体中残余的水的存在量为2% w/w,其意指存在2克水和98克胶原蛋白载体。总重量将为包含残余的水的100克胶原蛋白载体，但残余的100克的体积可能不同于100 ml。

注意，胶原蛋白载体的“重量”意指除涂层重量之外的胶原蛋白载体的重量。

应注意，本发明的一个方面的上下文中描述的实施例和特征也适用于本发明的其它方面，即涉及卷绕压缩的胶原蛋白载体的全部方面也适用于压缩的胶原蛋白载体或卷起的胶原蛋白载体或展开卷绕压缩的胶原蛋白载体或卷绕的胶原蛋白载体(因为术语“卷绕”和“卷起”在本文中可互换使用)，对于工艺方面同样如此。

本发明的一方面涉及胶原蛋白载体的卷绕工艺，胶原蛋白载体包含(i)胶原蛋白层和(ii)包含纤维蛋白原和凝血酶的涂层，所述工艺包括以下顺序的步骤：

·对至少部分所述胶原蛋白载体加湿，

·通过将胶原蛋白载体夹在一对长型构件之间，并使这对长型构件围绕与长型构件纵向伸展平行的轴线旋转，以使胶原蛋白载体卷绕在构件上，从而卷绕所述胶原蛋白载体，同时使胶原蛋白载体由支撑装置支撑，

·干燥卷绕的胶原蛋白载体，

从而提供形态稳定的卷绕的胶原蛋白载体。

本发明的另一方面涉及胶原蛋白载体的卷绕工艺，胶原蛋白载体包含(i)胶原蛋白层和(ii)优选包含纤维蛋白原和凝血酶的涂层，所述工艺包括以下顺序的步骤：

·对至少部分所述胶原蛋白载体加湿，

·卷绕所述胶原蛋白载体，

·干燥卷绕的胶原蛋白载体，

从而提供形态稳定的卷绕的胶原蛋白载体。

任何类型的纤维蛋白原和/或凝血酶可用于涂层，优选用于涂层的纤维蛋白原和/或凝血酶大部分为固体和/或为固体。纤维蛋白原和/或凝血酶优选为干燥的。优选地，所述的顺序步骤为连续步骤。在本发明的实施例中，所述工艺由上述工艺步骤组成。在另一实施例中，所述工艺包括上述工艺步骤或由其组成，并进一步包括卷绕制品被密封于容器中并灭菌的包装步骤。在本发明的实施例中，通过采用至少一个夹持装置夹持胶原蛋白载体进行卷绕。在本发明的实施例中，通过采用至少一对镊子或钳子夹持胶原蛋白载体进行卷绕。

例如可采用任何合适的干燥工艺，诸如通过吹送比卷绕的胶原蛋白载体的湿度更低的空气和任选对空气加热，来完成卷绕的胶原蛋白载体的干燥。优选地，所述干燥持续至少5分钟，诸如在5分钟和1小时之间，诸如在20分钟和40分钟时间之间，诸如在25和35分钟时长之间。例如通风隧道可用于干燥步骤。

可加湿胶原蛋白载体的任何表面。优选地，至少所述胶原蛋白载体的涂层经加湿。在本发明的一种实施例中，仅涂层经加湿，在本发明的另一个实施例中，胶原蛋白载体的顶面和底面都被加湿。在本发明的另一实施例中，经加湿的表面是胶原蛋白层。

优选地，胶原蛋白载体由溶剂进行加湿。能使用任何合适的溶剂，诸如有机溶剂或水。在本发明的一种实施例中，溶剂包含乙醇(诸如0.1%最大含水量的无水乙醇)或由其组成。在本发明的一种实施例中，溶剂包含乙醇，诸如具有0.1%最大含水量的无水乙醇和水或由其组成。溶剂也可包含异丙醇或由其组成。作为替代方案，溶剂可为至少70 %乙醇诸如含有0.1%最大含水量的无水乙醇,诸如至少80 %乙醇,诸如至少90%乙醇,诸如至少95 %乙醇和另一种溶剂(诸如水)的混合物。在另一实施例中，溶剂可为至少80 %异丙醇，诸如至少90%或95%异丙醇和另一种溶剂(诸如水)的混合物。溶剂也可包含纤维蛋白原和/或凝血酶和/或其他因素。在优选的实施例中，乙醇可为含有0.1%最大含水量的无水乙醇。

在本发明的实施例中，在软化涂层后实施卷起/卷绕步骤。

优选使用溶剂加湿胶原蛋白载体的涂层。在本发明的实施例中，涂层上的胶原蛋白载体经0.1和25 cm²涂层表面，诸如例如1.2-10.75 mg/ cm²涂层表面之间的量的溶剂加湿。对于可市售得到的标准TachoSil®规格(诸如例如中号绵网)的卷起形式，优选在涂层上执行以下溶剂量：诸如对于具有25 cm²涂层表面的胶原蛋白载体，诸如对于小号或中号Tachosil®胶原蛋白载体,每胶原蛋白载体30-160 mg溶剂(诸如乙醇)，诸如每胶原蛋白载体30-100 mg溶剂(诸如乙醇)，诸如优选地每胶原蛋白载体90-100 mg溶剂(诸如乙醇)。在本发明的实施例中，溶剂包含乙醇或含有0.1%最大含水量的无水乙醇或由其组成。

在卷绕胶原蛋白载体的工艺的一个实施例中，工艺进一步包括压缩胶原蛋白载体以减少胶原蛋白载体厚度的步骤。例如，可以2和18之间，诸如例如4-14，诸如优选6-12之间的压缩比压缩胶原蛋白载体。在一个实施例中，可使加湿的胶原蛋白载体通过间隙尺寸小于通过这套辊子之前的胶原蛋白载体厚度的一套辊子，来实施压缩步骤。例如间隙尺寸的实例在0.2 mm和2 mm之间，诸如在0.4-1.6 mm,诸如0.5-1.0 mm之间，或者不超过0.75 mm，诸如例如0.5-0.75。一种优选的间隙尺寸为0.6 mm。优选在卷绕胶原蛋白载体前进行压缩。

压缩装置可优选地包括允许压缩比受胶原蛋白载体影响的以及致使压缩装置处理不同密度的胶原蛋白载体更加合适的某些灵活性。在压缩装置包括一组辊子的实施例中，这些是由允许辊子彼此分开从而使间隙尺寸增加执行的。辊子为了增加间隙尺寸的移动是在其经过间隙时，胶原蛋白载体紧压在辊子表面引起的。在垂直于旋转轴线以及通过弹簧朝彼此偏压辊子的方向上通过允许在用于安装辊子的装置的某些灵活性或通过允许位移辊子的方式安装一个或两个辊子优选地可机械地实施该点。

在卷绕工艺的干燥步骤期间，可通过支撑装置，例如通过接触支撑装置支撑卷绕的胶原蛋白载体。例如，在干燥期间，卷绕胶原蛋白载体的至少一边缘经相对于卷绕胶原蛋白载体的支撑装置固定，即卷绕的胶原蛋白载体的该边缘推靠支撑装置。在产物在干燥状态下变成稳定形态之前，其经干燥时，例如支撑装置可为任何适用的形状，诸如“U”形、圆形、管状或能支撑并保持胶原蛋白 载体的卷绕形状的任何其他形状。在一种优选的实施例中，支撑装置是形状为一节段具有至少一个开放端的圆筒的空腔，且其中圆筒节段的弯曲部分延伸至少180° (参见例如图1)。在本发明的一种实施例中，将卷绕的胶原蛋白载体的边缘设置在圆筒节段的内部，且边缘倚靠圆筒的内表面。

优选地，本发明的工艺进一步包括从卷绕的胶原蛋白载体中抽出长型构件的步骤。例如，在干燥卷绕的胶原蛋白载体之前抽出长型构件。长型构件可为一对镊子，所以，例如可在干燥卷绕胶原蛋白载体之前，抽出至少一对镊子。优选地，长型构件形成夹持装置。

在本发明的实施例中，所述工艺进一步包括将形态稳定的卷绕胶原蛋白载体设置在容器中，并随后密封容器的步骤。例如，可将卷绕的载体设置在内容器中，并可将内容器设置在外容器中，进一步任选包括在密封容器之前将干燥器放入外容器内的步骤。

本发明的工艺优选包括对卷绕胶原蛋白载体灭菌的步骤。例如，使用伽玛辐射完成该步骤。本发明的一种实施例包括包括使用伽玛辐射将卷绕的胶原蛋白载体灭菌至无菌保证水平(SAL)为10^-6的步骤。

例如，本发明的工艺可包括将带涉及本发明产品，诸如涉及灭菌水平的信息的标签放在外容器外面的步骤。

在本发明的一种实施例中，卷绕胶原蛋白载体的工艺的特征在于，当被加湿、压缩和卷绕时，围绕胶原蛋白载体和加湿装置的大气保持在设定温度和/或湿度下。例如，温度和/或湿度可以在范围10-40℃和10-70% RH内。优选地，温度为18-22℃，以及相对湿度为30-50%。

在一种实施例中，温度为5-30℃，诸如10-25℃，诸如10-30℃，诸如15-30℃。在另一实施例中，相对湿度为2-60% RH，诸如10-55% RH，诸如20-55% RH，诸如30-55% RH，诸如40-55% RH。优选地，相对湿度为30-50% RH。

根据本发明的广泛的方面，利用根据本发明的设备和根据本发明的最广泛方面的工艺的结果是带有许多圈的卷绕的胶原蛋白载体，在干燥后的卷绕的胶原蛋白载体变得形态稳定。这类卷绕的胶原蛋白载体的特征会进一步地在下文中表示。

称为外圈的各圈优选为除最内圈之外的卷绕胶原蛋白载体的各圈，通常卷绕最内圈以限定从横截面看时的S形。在某些实施例中，卷绕的胶原蛋白载体可能仅包含外圈，在这些情况下，称为外圈的圈优选为这种单一外圈。

卷绕的胶原蛋白载体包括胶原蛋白层。例如，可由任何适用的胶原蛋白，诸如胶原蛋白泡沫或海绵，诸如例如可通过商业途径得到的Nycomed "TachoTop"制品,制备胶原蛋白层。优选的胶原蛋白类型为马胶原蛋白，诸如，从肌肉提取的天生的马胶原蛋白，或人胶原蛋白，诸如，固化的人胶原蛋白泡沫。卷绕的胶原蛋白载体还包括在胶原蛋白层顶部上的涂层，其包含凝血酶和纤维蛋白原。凝血酶优选大部分为固体或为固体。纤维蛋白原优选大部分为固体或为固体。优选地，凝血酶和纤维蛋白原都为固体。优选地，涂层还包括核黄素，其提供黄色，并使执业医生能确定胶原蛋白载体的哪一面为活性面。

在本发明的一个优选实施方案中，至少卷绕的胶原蛋白载体的外圈或各圈被定向，以致涂层构成各圈的内表面。在本发明的另一实施例中，卷绕胶原蛋白载体的各圈或至少外圈被定向，以致涂层构成各所述圈的外表面。

在本发明的实施例中，胶原蛋白载体优选地为分层结构，例如由胶原蛋白层和胶原蛋白层顶部上的涂层组成。

本发明的卷绕胶原蛋白载体是形态稳定的。例如这可意味着卷绕的胶原蛋白载体为形态稳定的，就此而言，“当静止时”，其不会展开。在本发明的一个实施方案中，当向其施加湿气时，卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性下降，这意味着产物变得更加柔韧(即形状更不稳定)。在本发明的优选实施例中，基本仅通过涂层提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。在一种实施例中至少卷绕的胶原蛋白载体的某些形态稳定性可由载体的最外圈提供。在本发明的一种实施例中，通过附着在圈下方的卷绕胶原蛋白载体的边缘区域提供卷绕胶原蛋白载体的形态稳定。在本发明的实施例中，通过完全没有机械张力的卷绕胶原蛋白载体提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。在本发明的一种实施例中，通过各圈之间的粘附超出展开卷绕的胶原蛋白载体的机械张力作用，来提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。在本发明的实施例中，经具有弹性模量5-100 N/cm²的圈提供卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。

在本发明的一种实施例中，通过卷绕的胶原蛋白载体形成易碎圈提供形态稳定性，当经受压力时，易碎圈破碎但不显著变形。

在本发明的优选实施例中，呈展开的构型的卷绕胶原蛋白载体为(优选地，矩形或方形)优选具有宽度、长度和厚度的薄片。优选地，所述展开的胶原蛋白载体是矩形或方形薄片。优选地，薄片的厚度在0.5 mm与10 mm之间，诸如0.5-8 mm，例如0.5-6 mm。在本发明的优选实施例中，所述厚度优选为1-4 mm。诸如优选地1-3 mm。在一种实施例中的厚度至多4 mm，或至多5 mm，或至多6 mm，或至多7 mm。展开的胶原蛋白载体在其顶面之上的表面面积（其优选涂有涂层）优选为4-100 cm²，更优选为5-75 cm²，诸如10-50 cm²，诸如20-30 cm²，例如，25 cm²，例如，5 cm X 5 cm平方胶原蛋白薄片的顶面提供。

在本发明的实施例中，卷绕的胶原蛋白载体包括或由三个、四个或五个圈组成。

在本发明的实施例中，卷绕的胶原蛋白载体具有外径小于12 mm，诸如小于11 mm，诸如小于10 mm，诸如小于9 mm，诸如小于8 mm，诸如小于7 mm，诸如小于6 mm，诸如小于5 mm，诸如小于4 mm，诸如小于3 mm的圆筒形状。例如，卷绕的胶原蛋白载体的外径为1-12 mm，诸如3-11 mm，诸如5-10 mm，诸如优选地5- 9 mm，诸如6-8 mm。

在本发明的实施例中，卷绕的胶原蛋白载体具有围绕卷绕的胶原蛋白载体纵轴的S-形的最内圈。

卷绕胶原蛋白载体涂层中的涂层优选完全没有贯通的裂缝，诸如可用裸眼看出的贯通的裂缝。

本发明进一步涉及包装的卷绕的胶原蛋白载体，其包括设置在容器中的根据本发明的卷绕的胶原蛋白载体。例如容器可被密封以预防污染和/或降解和/或保持卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。优选地，容器被密封以防污染和/或吸收液体溶剂诸如例如水。在一个实施例中，容器可进一步包括设置在容器内的干燥剂，诸如硅胶。

在一种实施例中，容器可包括内容器和外容器。优选地，内容器包括形状为一节段圆筒的空腔，且其中圆筒节段的弯曲部分延伸至少180°，空腔经可按虚线撕下的或易破碎的箔密封。外容器优选包括密封袋，在密封袋内密封的内容器与干燥剂设置在一起。

经包装的根据本发明的卷绕胶原蛋白载体还可进一步包括用来不打开包装进行视觉检查并指明含有卷绕的胶原蛋白载体的包装是否已经暴露于辐射灭菌，诸如暴露于X射线，诸如暴露于高能X射线，或者诸如暴露于伽玛辐射，或者诸如暴露于电子束，或者暴露于紫外线的标签。例如，可将标签设置在外容器的外面。

经包装的根据本发明的卷绕胶原蛋白载体也可包括内部带有极少量空气，优选袋内无空气的无菌塑料袋，当在例如手术中使用时，其特别适于保护卷绕的胶原蛋白载体免于被体液活化。图10中对此进行说明。可任选在对经包装的根据本发明的卷绕胶原蛋白载体拆包后使用这种薄的塑料袋。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，乙醇用来使至少部分所述胶原蛋白载体加湿。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，每cm²胶原蛋白载体所述乙醇用量为约0.8-10.4 mg。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，每cm²胶原蛋白载体所述乙醇用量为约0.8-6.1 mg。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，每cm²胶原蛋白载体所述乙醇用量为约1.2-4.7 mg。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少包含所述涂层的一面，例如所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少一面，其中，所述的至少一面包含涂层。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少不包含所述涂层的一面。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述乙醇应用于所述胶原蛋白载体的至少两个相对面 ，其中所述两面的至少一面包含所述涂层。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述涂层在所述卷绕压缩的胶原蛋白载体上向外取向。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述涂层在所述卷绕压缩的胶原蛋白载体上向内取向。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，使用碾压进行所述压缩，辊子之间的间隙尺寸不超过1.0 mm，诸如不超过0.9 mm，优选地不超过0.75 mm，以及其中，辊子的直径大约为10-100 mm。如文中的概述，间隙尺寸可在压缩期间保持不变或允许增加。在压缩期间，在间隙尺寸增加的实施例中，上面的限制可选择作为上限。在间隙尺寸保持不变的实施例中，上面的限制可选择作为这些限制。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，使用伽玛辐射进行所述灭菌。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述胶原蛋白载体在3-35℃和5-80% RH（相对湿度）下进行处理。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述胶原蛋白载体在18-22℃和36-65% RH（相对湿度）下进行处理。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述干燥产生包含不超过2.0% w/w (残余的)乙醇的所述卷绕压缩的胶原蛋白载体。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述干燥产生具有不超过1.6% w/w (残余的)乙醇的所述卷绕压缩的胶原蛋白载体。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，其中所述干燥产生包含不超过10.0% w/w (残余的)水的所述卷绕压缩的胶原蛋白载体。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述干燥产生包含不超过8.0% w/w (残余的)水的所述卷绕压缩的胶原蛋白载体。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述涂层包含约5.5 mg/cm²的量的固体人纤维蛋白原和约2.0 IU/cm²的量的固体人凝血酶。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，如称重测定的，一经展开后所述卷绕压缩的胶原蛋白载体的涂层损失为小于0.6 mg/cm²。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述卷绕压缩的胶原蛋白载体经至少部分机械处理，从而得到至少部分地机械卷绕压缩的胶原蛋白载体，诸如机械卷绕压缩的胶原蛋白载体。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述胶原蛋白载体的密度在范围3.0-4.5 mg/cm³之内。本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外的胶原蛋白载体的密度。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，所述胶原蛋白载体的密度在范围3.0-4.5 mg/cm³之内。

请注意，本发明的胶原蛋白载体的密度是除涂层之外的胶原蛋白载体的密度。

涉及根据本发明工艺的本发明的实施例，其中，如称重测定的，一经展开后所述卷绕压缩的胶原蛋白载体的涂层损失为小于0.6 mg/cm²。

应注意的是，在本发明的一个方面的语境中所描述的实施例和特征还应用于本发明的其他方面，即，关于卷绕的压缩胶原蛋白载体的所有方面还应用于压缩的胶原蛋白载体，或卷绕的胶原蛋白载体，或展开的卷绕的压缩胶原蛋白载体。

引用于本应用中的全部专利和非专利引文以引入的方式并入文。

本发明将在下文非限制示例中进行进一步地细节描述。

附图说明

本发明，尤其是本发明优选的实施例，借由附图参考将对细节进行进一步地公开。附图示出了执行本公开的方式，且并不限制于属于附属权利要求范围的其他可能的实施例。

图1示意性地示出了根据本发明的用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备的优选的实施例。

图2示出了沿着边缘夹持胶原蛋白载体并且将胶原蛋白质载体与其某些元件一起卷绕以提供夹持和旋转的夹持装置；在图2的上部，示出了夹持装置的分解视图，并且，在图2的下部，示出了组装状态下的夹持装置的部分。

图3示意性地示出了用于引导已加湿的胶原蛋白载体通过一对辊子至支撑装置的引导装置，

图4a和图4b各自示出了根据本发明的设备的优选实施例的细节三维视图；图4b示出了尤其是图4a所示的卷绕装置5的关闭状态。

图5示意性地公开了根据本发明的生产设施的优选的布局，

图6示出了设置在带有部分被移除的盖子的内容器中的卷绕的胶原蛋白载体图片，以及

图7示出了并排设置在平整表面上的三个卷绕的胶原蛋白载体的图片。

具体实施方式

设备

参考图1，其图示地示出了用于提供卷绕的胶原蛋白载体的设备10的优选实施例。如本文公开的，该设备包括如在图中示出的多个构件，并特别包括在卷绕胶原蛋白载体前，向胶原蛋白载体3施加湿气的装置2。

包含喷嘴4的施加湿气的装置2朝向胶原蛋白载体的涂层表面，喷嘴4提供作为溶剂的薄雾或喷雾的液滴。在喷嘴4中，液滴由无菌空气辅助产生，从而使乙醇与无菌空气混合。因此，胶原蛋白载体以其涂层表面向上朝向喷嘴4取向。溶剂渗透进胶原蛋白载体3的涂层，并软化胶原蛋白载体3的涂层。已经发现，仅加湿胶原蛋白载体的涂层或其上部就足够了，但是还可以加湿全部胶原蛋白载体3。

设备10进一步包括卷绕装置5，其适于沿着边缘夹持经加湿的胶原蛋白载体3并将其卷绕成卷绕的胶原蛋白载体1。卷绕装置5包括沿着胶原蛋白载体3的边缘7夹持胶原蛋白载体并通过夹持工具6围绕与夹持工具6的纵向延伸平行的轴线旋转卷绕胶原蛋白载体3的可旋转夹持工具6。

沿着边缘7夹持并且旋转夹持装置6允许将胶原蛋白载体卷绕为所需的形状，优选地在卷绕期间，支撑胶原蛋白载体。为确保卷绕和协助限定卷绕胶原蛋白载体1的形状，卷绕装置5进一步包括卷绕时支撑胶原蛋白载体的支撑装置8。支撑装置8通常为相对于夹持工具6安置的空腔，以致通过卷绕时至少一部分胶原蛋白载体3邻接至少一部分空腔内表面，支撑装置8的表面起到反压装置的作用。如上所述，支撑装置8的表面形状至少有助于限定卷绕胶原蛋白载体1的形状。

夹持装置6包括一对长型构件9，诸如一对镊子或钳子。长型构件9具有与胶原蛋白载体1的宽度相匹配的纵向延伸-考虑胶原蛋白载体的宽度是与长型构件9的延伸方向平行的尺寸——由此胶原蛋白载体在沿着整个宽度的边缘被长型构件9夹持。

一旦将胶原蛋白载体3放在长型构件9之间，通过将两个长型构件9之间的距离减小至提供的夹持足以实现将胶原蛋白载体3夹持在旋转长型构件9时提供卷绕的程度。

如图1所示，支撑装置8是包括形状为具有长型构件经其延伸的至少一个开口端的一节段圆筒的底部的空腔，且其中圆筒节段的弯曲部分延伸至少180度，如图1所示的实施例中，圆筒节段延伸180度。空腔的上部由两个平行的直壁段8a构成，以致空腔具有开放通道的形状。作为替代方案，两个直壁段8a可向外轻微地倾斜，诸如，大约5度。

因此，在图1的实施例中，空腔使用从底部延伸的两个平行侧壁8a形成有通道。空腔的该配置提供了带有大致“U”形横截面的通道，形成“U”形横截面弯曲部分的底部和形成“U”形横截面直的部分的各个侧壁8a。

夹持装置6的长型构件9经开口端延伸进入支撑装置8的空腔。而且，长型构件9可抽出，以致一旦胶原蛋白载体3被卷绕并放置在支撑装置8的空腔中，就从卷绕的胶原蛋白载体1中抽出长型构件9。按与构件的纵向延伸平行的方向抽出长型构件9。当要卷绕另一个胶原蛋白载体3时，按与抽出时相反的方向移动长型构件9，将长型构件9反向引入支撑装置8的空腔。此外，打开长型构件9，两个构件之间的间隙大于已加湿的压缩的胶原蛋白载体3的厚度，从而使长型构件9准备接收它们之间的胶原蛋白载体。优选地，可抽出的表示在已经执行卷绕之后长型构件9可从卷绕的胶原蛋白载体中移除，并且通常长型构件还能从执行卷绕的位置移除。因此，可抽出的被认为还能覆盖可缩回的。

因此，图1的设备适合于在往复运动中移动一对长型构件9，从而使长型构件能在胶原蛋白载体已经卷绕后缩回。

通常发现，卷绕的胶原蛋白载体保持在支撑装置8内部的同时，长型构件9抽出。然而，如果抽出长型构件9导致卷绕的胶原蛋白载体与长型构件9移动出空腔外，那么设备可以搭配固定装置，例如，限制开放端的尺寸为小于卷绕的胶原蛋白载体的外直径的尺寸。这可以通过使用小阻块以提升的形式在支撑装置8的开放端使支撑装置8的开放端成形执行，或者是使具有这种限制的尺寸或隔板、有槽的元件等等的支撑装置的开放端成形可设置为防止卷绕的元件移动出支撑装置的外面，同时仍然允许抽出长型构件9。

因此，从卷绕的胶原蛋白载体1中抽出长型构件9可涉及如果长型构件9不会轻易地从卷绕的胶原蛋白载体1中滑出，那么将卷绕的胶原蛋白载体1固定在空腔内。作为替代方案，这类固定可通过机械地朝空腔底部紧压卷绕的胶原蛋白载体同时抽出长型构件提供，或者格子结构可以设置为防止卷绕的胶原蛋白载体通过空腔的开放端滑出空腔，同时允许抽出长型构件；从而使在卷绕的胶原蛋白载体1上的长型构件的拖动动作可以由格子结构超过，或者紧压动作。

在抽出长型构件的地方已经转移到卷绕的胶原蛋白载体朝向支撑装置开放端的情况下，一旦胶原蛋白载体已经卷绕并且长型构件被抽出，长型构件可以通过推动卷绕的胶原蛋白载体回到支撑装置的中心而将卷绕的胶原蛋白载体重新对准在支撑装置8中。

如图1所示，卷绕的结果是呈具有“S”形核芯的长型构件形式的卷绕胶原蛋白载体。“S”的两条曲线由长型构件9限定。此外，夹持装置6的旋转适合于安置边缘14，从而当卷绕完成并且将要抽出长型构件9时，使其邻接空腔的壁。这表示当胶原蛋白载体3已经卷绕并且卷绕的胶原蛋白载体1的边缘14定向为使其邻接支撑装置8的壁时停止旋转长型构件。从而在可防止卷绕之后不卷绕。

设备10进一步包括压缩装置11。该压缩装置11设置为在卷绕经增湿的胶原蛋白载体之前压缩经增湿的胶原蛋白载体3，即如图1所示，将压缩装置放置在施加湿气2的装置之后和卷绕装置5之前。

压缩装置包括一对辊子12，其在经过一组辊子12之前具有小于胶原蛋白载体3的厚度的间隙尺寸 ，以及在卷绕已增湿的胶原蛋白载体之前设置为压缩已增湿的胶原蛋白载体3。因为辊子之间的间隙小于已增湿的胶原蛋白载体的厚度，而进行压缩。如图1所示，辊子12以相对的方向旋转，以便经该对辊子12向卷绕装置5输送胶原蛋白载体。

选择辊子之间的间隙尺寸以便提供所需的压缩比。针对间隙尺寸的典型且优选的数值为不超过0.5 mm，优选地不超过0.6 mm或在0.5-1.0 mm之间，或不超过0.75 mm。然而，间隙尺寸应根据胶原蛋白载体3的厚度进行选择，以便获得所需的压缩比。

压缩装置可优选地包括允许压缩比受胶原蛋白载体影响并且使压缩装置更加适合处理不同密度的胶原蛋白载体的某些灵活性。在图1所示的实施例中，压缩装置包括一组辊子12，这是通过允许辊子彼此分开移动从而使间隙尺寸增加执行的。增加间隙尺寸的辊子移动是由其通过间隙期间紧压在辊子表面的胶原蛋白载体引起的。在垂直于旋转轴线以及通过弹簧朝彼此偏压辊子的方向上通过允许在用于安装辊子的装置的某些灵活性或通过允许位移辊子的方式安装一个或两个辊子12，从而机械地实施这点。

图2示出了沿着边缘夹持胶原蛋白载体并且将胶原蛋白质载体与其某些元件一起卷绕以提供夹持和旋转的可旋转夹持装置；在图2的上部，示出了夹持装置的分解视图，并且，在图2的下部，示出了组装状态下的夹持装置的部分。夹持装置包括形成长型构件9的一对镊子或钳子。这些长型构件在一端具有L形元件9a、9b。在L形元件的角中，枢转销钉21提供于放入组装元件20对应的枢转开口23中。当L形元件9a、9b设置在组装元件20中时，L形元件较短的支腿9b在垂直于轴16的纵向方向上从组装元件20突出。较长的支腿9a还在与轴16的纵向方向对准的方向上从组装元件突出。

通过对L形元件的突出部分9b施加力提供长型构件9的夹持移动，这会引起L形元件围绕枢转销钉21枢转，从而使长型构件9朝着彼此移动。通过在相反的方向上移动L形元件的突出部分提供移动长型构件9带来的释放，即，在相反方向上枢转L形元件来完成夹持。

为了辅助夹持，弹簧22应用于如图2的下部分所示的L形元件，弹簧被预张紧以保持长型构件9朝着彼此被偏压（在夹持位置）。应注意的是在上部分的弹簧22是由两个平行延伸的销组成（参见例如图2的下部分），从而使弹簧充当卡簧（clamp spring）。

组装元件22通过使用销钉螺栓17安装在轴16上，销钉螺栓17穿透组装元件20并且进入凹处24，该凹处24位于轴16突出进入组装元件20的那部分中。销钉螺栓使用锁环18进行固定。凹处24偏离轴16的中心设置。轴16设置在旋转轴并且提供轴16往复运动的装置中，当组装元件22相对于轴16固定时，轴16的往复运动和旋转导致长型构件9还执行这些运动。

轴16的旋转优选地通过使用步进电机执行，从而使轴的角位置被很好地限定，并且还可实现转数。

在将胶原蛋白载体3卷绕成卷绕的胶原蛋白载体后，其仍是增湿的(含有溶剂)且仍是软化的。为提供形态稳定的卷绕胶原蛋白载体1，通过干燥卷绕的胶原蛋白载体1，使胶原蛋白载体去湿。因此，该设备进一步包括至少一种干燥装置(图中未显示)以在卷绕后干燥一个或多个卷绕的胶原蛋白载体。

干燥装置通常可具体化为隧道式干燥机，卷绕的胶原蛋白载体1通过隧道式干燥机，在其内部相对于卷绕的胶原蛋白载体1的温度，隧道式干燥机温度升高，且空气中的相对溶剂含量保持低水平。在干燥隧道机内部这两个测量值(升高的温度和低的相对溶剂含量)促进溶剂从卷绕胶原蛋白载体1向空气中输送。空气的强迫循环可有利地用来促进从卷绕的胶原蛋白载体1中除去溶剂。

干燥装置包括抽吸或吹送空气的泵（未在图1中示出），优选地为灭菌过滤的。应注意的是，干燥装置的主要目的在于移除应用于增湿胶原蛋白载体期间过量的溶剂，并且该溶剂不同于水。

设备可包括用于在隧道式干燥机内施加热量的装置。然而，在使用的溶剂高度易燃（例如，乙醇和/或异丙醇）的情况下，应小心避免由这类加热装置可能引起的爆炸和/或火灾。

通过隧道式干燥机抽吸或吹送空气的方向通常与卷绕的胶原蛋白载体的输送方向相反，或者处于与卷绕的胶原蛋白载体的输送方向一致的方向上。

在设备优选的实施例中，隧道式干燥机的目的在于减少卷绕的胶原蛋白载体中乙醇的含量。

在卷绕的胶原蛋白载体已经在例如，隧道式干燥机中优选地干燥了大约30分钟之后，该卷绕的胶原蛋白载体可进一步地通过例如，将卷绕的胶原蛋白载体与干燥剂一同设置在密封的盒子中进行干燥。卷绕的胶原蛋白载体优选地存在于密封的盒子中高达72小时。

当卷绕的胶原蛋白载体在干燥剂上放置在容器中并且设置在外容器中时，含水量（如果存在的话）在后来的时间里减少。

优选地，空气通过放置在机器上方中心处的风扇从端部吸入隧道式干燥机，与绵网移动的方向相反（这样是优选的以使在隧道式干燥机外面发生爆炸的风险降到最低）。针对乙醇减少的干燥阶段，优选的要求在于使隧道式干燥机内部的空气湿度与针对放置机器的室内湿度的全部要求一样，即，通常为30-50% RH和18-22ºC。

有利地配备设备，以提供自动制作的卷绕胶原蛋白载体1。如图1中表示的，设备被具体化为装配流水作业，其经各个制作阶段输送胶原蛋白载体3。

因此，设备10包括第一输送装置13，其在卷绕前增湿装置2后将胶原蛋白载体3输送至卷绕装置5。

在从增湿装置2向卷绕装置5的途中，经增湿的胶原蛋白载体3通过设置为在卷绕经增湿的胶原蛋白载体之前用来压缩经增湿的胶原蛋白载体的辊子对12，第一输送装置13输送经增湿的胶原蛋白载体3至辊子对12。应注意，可通过引导件(参见图3)帮助从第一输送装置13的端部向辊子对12之间的间隙输送经增湿的胶原蛋白载体3，引导件将经增湿的胶原蛋白载体3引导至辊子对12。由于经辊子对12进行压缩，辊子12的旋转经压缩装置11向卷绕装置5输送经增湿的胶原蛋白载体3。此外，适用的引导装置(参见图3)可用来将胶原蛋白载体3引导卷绕装置5的空腔中的位置，其中夹持工具6可沿着边缘夹持胶原蛋白载体并卷绕胶原蛋白载体3。引导件和引导装置由惰性材料制备，所述惰性材料制备不会因例如材料的摩擦脱落而污染胶原蛋白载体。

尽管第一输送装置13示为单一的输送带13，但是第一输送装置优选地包括两个输送元件，优选地以两个分开的输送带的形式。这些输送元件中的一个输送元件（第一输送元件）用于朝增湿装置2输送胶原蛋白载体，以及随后的输送元件（第二输送元件）用于输送胶原蛋白载体经过增湿装置2至引导装置（参见图3），从而至一对辊子12。控制两个输送元件，从而使还没有进行加增湿的胶原蛋白载体仅输送至第二输送元件，在压缩装置11和卷绕装置5准备接收已增湿的胶原蛋白载体的情况下，即，在压缩装置11和卷绕装置5不压缩或卷绕另一已增湿的胶原蛋白载体的情况下，该第二输送元件将其输送经过增湿装置。尤其，此具有的优点在于已增湿的胶原蛋白载体不会经受任何不必要的等待时间，该等待时间会导致溶剂的蒸发和/或由于已增湿而发生，已增湿的胶原蛋白载体不需要的变化。

在图3中图示地示出了用于引导已增湿的胶原蛋白载体3至一对辊子12并且引导压缩的已加湿的胶原蛋白载体3至卷绕装置5的引导装置。该引导装置还输送胶原蛋白载体。引导装置包括上引导部分30、31和下引导部分32、33。

该上引导部分包括两个轮子组30、30a和30、30b和设置在轮子组上的输送带，该输送带是以带有圆形横截面的橡胶带31的形式。轮子30a形成了第一输送装置13的第一输送元件的部分，并且随着第二输送元件的移动旋转。旋转轮子30，从而使输送带31的速度相等，已增湿的胶原蛋白载体增湿之后出现在输送带31之间。如图3所示，上引导部分形成漏斗形通道，其朝向一对辊子12渐缩。此外，输送带31的速度等于辊子12的角速度。使引导装置的移动元件与辊子的速度相等的原因是为了避免应用于胶原蛋白载体的表面的剪力。

下引导部分包括两个轮子组，如图3所描绘的，各个轮子组包括以双三角形配置的三个轮子。以橡胶带为形式的输送带33设置在轮子32上。输送带33通过各对轮子中的一个轮子主动旋转而移动，同时剩下的两个轮子为活轮。输送带33从而限定出在一对辊子12之间的间隙下面的通道，压缩之后的胶原蛋白载体继续前进进入该通道。

在上引导部分和下引导部分中，输送带31和32分别由两个平行的橡胶带组成，两个平行的橡胶带相距的距离小于胶原蛋白载体的宽度，以便增加输送时对胶原蛋白载体的支撑。

由于在一对辊子上方和下方的通道的限定，胶原蛋白载体可跟随的路径在空间上受到输送带31、33的限制。

此外，为帮助自动制作卷绕的胶原蛋白载体1，在第二输送装置中形成卷绕装置5的空腔。当第一输送装置13以恒定速度输送胶原蛋白载体3时，第二输送装置通常逐步输送卷绕的胶原蛋白载体1；即只要发生卷绕，第二输送装置就静止不动，一旦完成卷绕(设置边缘14以便邻接空腔表面且长型构件9抽出)，第二输送装置移动将空腔安置于辊子对下面和抽出的长型构件9前面。

根据要从喷嘴14中施加的溶剂量设定第一输送装置的输送速度，以获得胶原蛋白载体3的每单位表面积应用的预定量的溶剂。

在许多优选的实施例中，空腔在具有多个空腔的托盘中形成，所述托盘设置在设备的第二输送装置上并且由设备的第二输送装置输送。因此，“卷绕装置5的空腔在第二输送装置中形成”的构想包括例如，直接在输送带中提供的空腔和在托盘中提供空腔的实施例。

通常优选的这类托盘以托盘相对于输送机的位置已知且固定的方式设置在输送带上。通常，输送带具有与托盘中的切口或槽口相协作的齿，从而使托盘随着输送带在互相固定的位置中移动。

托盘通常可堆叠，从而使它们在空腔中包含卷绕的胶原蛋白载体时无需由例如设置在堆叠上方的托盘邻接卷绕的胶原蛋白载体就能堆叠。这通常通过使空腔深于卷绕的胶原蛋白载体的直径和长于卷绕的胶原蛋白载体的长度来完成。

通常优选地使用一次性托盘，并且这类一次性托盘通常是由塑料，诸如，PET制成，并且通过模塑生产。然而，托盘还可由金属制成，在这种情况下，它们可通过清洗和灭菌，例如，通过使用高压釜进行再次使用。

在图1中所示的许多部分的定向和互相配置如图中所实施的一样在设备中进行实施。即，第一输送装置13设置在带有设置其间的一对辊子12的卷绕装置5的上方。

爆炸或火灾的风险可以作为考虑胶原蛋白载体采用诸如，乙醇和/或异丙醇的易燃溶剂进行加湿的关键问题。此外，胶原蛋白载体的污染往往是在加湿、压缩、卷绕和干燥期间必须小心处理的问题。主要地限制爆炸风险和/或火灾危险以及一定程度上避免污染，用于生成卷绕的胶原蛋白载体的各种部分受到机壳的遮蔽以免遭环境污染。因此，设备通常可包括密封增湿装置2，和/或一对辊子12，和/或卷绕装置5，和/或支撑装置8，和/或第一13和/或第二输送装置的机壳。

在某些情况下，因为溶剂为高度易燃的，设备可有利地包括用于吸出气体和/或源于加湿的液滴的吸取装置，还有带限定出称为ATEX区的封闭的机壳。

在胶原蛋白载体3已经卷绕之后，它们仍然存在于支撑装置的空腔中。卷绕的胶原蛋白载体3准备以合适的包装进行包装并且设备包括用于从支撑装置输送卷绕的胶原蛋白载体，以及将其设置在形成包装卷绕的胶原蛋白载体的容器中的装置。

在将卷绕的胶原蛋白载体3包装在合适的包装中之前，胶原蛋白载体进一步干燥以进一步烘干溶剂和水（如果存在）。这通过将胶原蛋白载体3与干燥剂一同设置在合适的密封的容器中，并让它们静置72小时来完成。在那期间，干燥剂进一步吸收溶剂和水。

用于卷绕的胶原蛋白载体的包装包括在许多优选的实施例中的两个容器和干燥剂。两个容器为外容器和内容器。内容器包含卷绕的胶原蛋白载体并且内容器和干燥剂一同设置在外容器内部。

内容器具有带开口的隔间，卷绕的胶原蛋白载体手动地设置在隔间内部。然而，可通过抓住定位于支撑装置的空腔中的卷绕的胶原蛋白载体并且将其移动通过开口进入内容器的隔间的机器人来执行此设置。

该设备通常具有以机器人为形式的盖子设置装置，其将盖子设置为至少盖住内容器的开口。设备具有焊接或粘合装置以使盖子附接至内容器。

附接至内容器的盖子的材料是可透气和/或透液体的，一旦卷绕的胶原蛋白载体设置在附接有盖子的内容器中，内容器可设置在外容器中。

为了完成从内容器至外容器的转移，设备可具有将内容设置在外容器中的装置。该装置通常以机器人的形式存在。外容器是由非渗透性材料制成并且以密封方式封闭。由通过热焊接或粘合封闭外容器的热焊接装置或粘合装置来封闭外容器。

当外容器以密封的方式封闭并且卷绕的胶原蛋白载体仍然容纳某些溶剂和/或水时，干燥剂设置在上面公开的外容器内部以及内容器的外部。干燥剂的主要目的在于在包装期间吸取由卷绕的胶原蛋白载体吸收的水，但还可吸收渗透到应用于内容器的盖子的水和/或通常累积在外容器中的水。干燥剂由为此目的设计的装置设置。

如上面所公开的，设备可具有用于输送和/或设置卷绕的胶原蛋白载体、盖子、干燥剂和/或内容器的装置。这些装置优选地为诸如，带有夹持装置的数控机械臂的机器人。该夹持装置可以是机器人爪、吸盘等等。

自动化搬运卷绕的胶原蛋白载体以设置包装卷绕的胶原蛋白载体可由手动搬运替代。然而，为了维持充分的生产速度、统一的质量以及避免污染，通常优选自动化搬运。

尽管在卷绕和包装过程期间非常小心，但是仍然存在包装的卷绕的胶原蛋白载体被例如，细菌污染的风险。因此，该设备可进一步包括设置为对包装的卷绕的胶原蛋白载体灭菌的灭菌装置。这类灭菌装置通常呈现为无线电磁辐射源，该无线电磁辐射源适合于朝向并且通过包装的卷绕的胶原蛋白载体，即，朝向并且通过外容器、干燥剂、盖子、卷绕的胶原蛋白载体和卷绕的胶原蛋白载体辐射电磁辐射。作为替代方案，灭菌可远离设备执行，例如，通过输送包装的或未包装的胶原蛋白载体至远离卷绕的胶原蛋白载体的生产场所的灭菌隔间。

因为卷绕的胶原蛋白载体的质量通常必须达到某些规定的标准，设备可包括元件以监测，例如：

- 卷绕的胶原蛋白载体的物理外观（缺乏例如，涂层通常可在视觉上识别），

- 在盖子附接到内容器之前，卷绕的胶原蛋白载体是否存在于内容器中，

- 在内容器设置在外容器中并且外容器封闭之前，干燥剂是否存在于外容器中,

- 诸如，批号、生产日期等等的生产细节是否打印在容器的某些部分上，

- 包装的卷绕的胶原蛋白载体是否已经灭菌。

进行监测的这类元件可以是图像识别装置，该图像识别装置适合于在预选的阶段对设备进行图像处理，检测图像以及在检测揭示卷绕的胶原蛋白载体落在质量范围之外的情况下发出对卷绕的胶原蛋白载体的丢弃信号。例如，如果图像识别装置检测出没有卷绕的胶原蛋白载体存在于内容器的隔间中，那么装置发送丢弃信号至监测计算机，该监测计算机转而启用内容器丢弃，以便进一步避免搬运特别的内容器（否则，这样会导致最终封闭的外容器不会包含任何卷绕的胶原蛋白载体）。

如上面所公开的，通常希望在将胶原蛋白载体形成为卷绕的胶原蛋白载体期间以及在包装期间控制胶原蛋白载体周围的环境空气。为了达到这个目的，至少在温度为18至22℃以及相对湿度为30%至50%处使胶原蛋白载体加湿、压缩以及卷绕时的增湿装置，设备可以装配有维持胶原蛋白载体周围的环境空气的空调装置。

参考图4，其图示地示出了根据本发明的生产设施如何可以被分为主生产室和次生产室。主生产室包含由胶原蛋白载体生产卷绕的拼贴的胶原蛋白载体以及将卷绕的胶原蛋白载体设置在有盖子的内容器中必须的操作。当在主生产室中的胶原蛋白载体不受例如对于污染的保护，直到其设置在内容器中并且盖子设置到内容器，针对主生产室的无菌等要求都很高。

应注意的是，尽管应用于内容器的盖子构成某些种类的屏障，但是该盖子由渗透性材料制成，该渗透性材料不会提供污染不可以透过的屏障。然而，一旦卷绕的胶原蛋白载体设置在内容器中并施用盖子，卷绕的胶原蛋白载体之间的污染和交叉污染的风险就会降低。此外，因为各个搬运卷绕的胶原蛋白载体可代表污染风险，希望将生产设施分为分开的空间。

因此，参与提供卷绕的胶原蛋白载体和将卷绕的胶原蛋白设置在有盖子的内容器中的根据本发明的设备的元件设置在由气闸密封的主生产室中。

此外，参与将内容器和干燥剂设置在第二外容器中，密封外容器和对包装的卷绕的胶原蛋白载体灭菌的设备的元件设置在由气闸密封的次生产室中。

在图4所示的实施例中，主生产室和次生产室是由在两个生产室之间延伸的并且包括气闸的输送机连接，从而使内容器通过输送机从主生产室输送至次生产室。

图4示出了根据本发明的设备的优选实施例的细节的三维视图。关于图1至图3所使用的相同的数字也使用于图4。如图所示，第一输送装置13包括第一输送元件13a和第二输送元件13b。增湿装置2由在第二输送元件13b上方的标记线2围住。

用于引导已增湿的胶原蛋白载体3（未示出）至一对辊子12并且用于引导压缩的已增湿的胶原蛋白载体3至卷绕装置5的引导装置在支撑装置8的上方。在图4所示的实施例中，支撑装置8为分开的元件、托盘，包括16个空腔，以及支撑装置8设置在第二输送装置34上并且由第二输送装置34输送（沿着第二输送装置34的输送带的箭头表示输送带移动的方向）。

还如图4所示，第二输送装置延伸进入隧道式干燥机35（如文中所公开的）。空气通过开口（未示出）被吸取或吹送隧道式干燥机，该开口设置在隧道式干燥机中途的下游位置，以及通过隧道式干燥机的开放端空气逸出（当吹送空气时）或进入（当抽吸空气时）。另一隧道设置在隧道式干燥机内部的开口区域中，支撑装置8经过该另一隧道。另一隧道的目的在于阻碍从隧道式干燥机35吹出或吸入的空气将卷绕的胶原蛋白载体吹出支撑装置8。另一隧道充当空气分配器，其沿着由另一隧道的外表面限定出的空间在隧道式干燥机35的内侧分布气流。

具有吸力的槽36应用在卷绕装置5下方以使设备至少在卷绕装置的区域中通风。

如图所示，引导装置包括上引导部分30、31和下引导部分32、33。上引导部分包括两个轮子组30、30a和30、30b和设置在轮子组上的输送带，该输送带为带有圆形截面的橡胶带31的形式。轮子30a形成了第一输送装置13的第一输送元件的部分，并且随着第二输送元件的移动旋转。旋转轮子30，从而使输送带31的速度相等，已增湿的胶原蛋白载体增湿之后出现在输送带31之间。还如图4所示，上引导部分形成漏斗形通道，其朝向一对辊子12渐缩。此外，输送带31的速度等于辊子12的角速度。使引导装置的移动元件与辊子的速度相等的原因是为了避免应用于胶原蛋白载体的表面的剪力。

下引导部分包括两个轮子组，如图3所描绘的，各个轮子组包括以双三角形配置的三个轮子。以橡胶带为形式的输送带33设置在轮子32上。输送带33通过各对轮子中的一个轮子主动旋转而移动，同时剩下的两个轮子为活轮。输送带33从而限定出在一对辊子12之间的间隙下面的通道，压缩之后的胶原蛋白载体继续前进进入该通道。

在上引导部分和下引导部分中，输送带31和32分别由两个平行的橡胶带组成，两个平行的橡胶带相距的距离小于胶原蛋白载体的宽度，以便增加输送时对胶原蛋白载体的支撑。

图4b示出了如图4a中所示的尤其是卷绕装置5的关闭状态。

图4中被标有37的元件是传感器，其通常是光感传感器，并且视线被指示且设置为监测由设备执行的各种步骤。

工艺

文中所公开的设备适合于执行卷绕包括胶原蛋白层和涂层的胶原蛋白载体的工艺，该涂层包括大部分为固体纤维蛋白原和大部分为固体凝血酶。下文将公开根据本发明的工艺的优选实施例。参考图1，文中表示的元件和部件使用附图标记进行引用，这不是旨在将该工艺限制为图1、图2、图3和图4 中所公开的设备。

根据本发明的工艺通常包括下列连续步骤：加湿至少胶原蛋白载体3的部分，通过将胶原蛋白载体3夹持在一对长型构件9之间而卷绕胶原蛋白载体3，围绕平行于长型构件9的纵向延伸的轴线旋转一对长型构件9以便在构件上卷绕胶原蛋白载体3，同时胶原蛋白载体3由支撑装置8支撑。

加湿步骤和卷绕步骤优选地如关于设备10的实施例的上述所公开的作为两个单独的步骤执行，这两个步骤彼此连续地执行。对加湿与卷绕之间的时间进行选择，从而使通过在胶原蛋白载体3上的加湿获得的软化效果存在于胶原蛋白载体3进行卷绕时。

在已卷绕胶原蛋白载体3之后，本工艺涉及干燥卷绕的胶原蛋白载体1的步骤。干燥步骤从卷绕的胶原蛋白载体除去溶剂，且干燥步骤通常并优选在卷绕的胶原蛋白载体被支撑时进行，以便在干燥期间保持其卷绕形状。该工艺的结果是形态稳定的卷绕胶原蛋白载体1。

通过采用至少一个夹持装置夹持胶原蛋白载体卷绕，并且沿着胶原蛋白载体3的边缘夹持胶原蛋白载体。通过采用至少一对镊子或钳子9夹持胶原蛋白载体进行卷绕。

通常通过吹送比卷绕的胶原蛋白载体湿度更低的空气来干燥卷绕的胶原蛋白载体1，并任选加热空气以促进例如用来加湿胶原蛋白载体3的液体的蒸发。应注意，术语湿度要广义地理解且不仅限于水。例如，也用湿度涵盖用来加湿胶原蛋白载体3的溶剂在空气中的浓度。

如上所述，本工艺涉及加湿至少一部分胶原蛋白载体，在本发明的某些实施方案中，被加湿部分是涂层。通常，通过在涂层表面喷液滴进行加湿步骤，并且例如通过毛细管作用使液体渗入胶原蛋白载体3的涂层获得加湿。因此，例如存在于涂层中的液体量可随深度而不同；然而，由于加湿的一个目的是软化胶原蛋白载体3，在液体量方面的变化是可以接受的。在许多优选实施例中，每cm²胶原蛋白载体3表面以1.2-10.75 mg/的量将溶剂施加在涂层表面上，来加湿涂层。所用溶剂通常包括乙醇或由其组成。

根据本发明的工艺可进一步包括压缩胶原蛋白载体3的步骤，压缩可减少胶原蛋白载体的厚度。尽管不同的压缩比，即压缩前后的胶原蛋白载体3的厚度之间的比可有所不同，但优选以6和12之间的压缩比压缩胶原蛋白载体。在加湿步骤后和卷绕步骤前进行压缩，即在卷绕胶原蛋白载体前进行压缩。

已证实，在通过辊子组12之前，使加湿的胶原蛋白载体通过间隙尺寸小于胶原蛋白载体3的厚度的辊子组12，来执行高效的压缩。选择间隙尺寸，以便得到想要的压缩比。通常优选的间隙尺寸的数值为不超过0.5 mm，优选地为不超过0.6 mm或在0.5-1.0 mm之间，或不超过0.75 mm。然而，应根据胶原蛋白载体3的厚度选择间隙尺寸以便获得所需的压缩比。

在加湿胶原蛋白载体3后，任选压缩和卷绕，卷绕的胶原蛋白载体1仍是软化的并可能在干燥期间有展开的趋势，例如由于重力作用和/或卷绕胶原蛋白载体1中的某些机械张力。为确保卷绕胶原蛋白载体1硬化成卷绕的形状，卷绕后安置于圈外的卷绕胶原蛋白载体1的边缘(参见图1中的标记14)邻接空腔的表面，从而在干燥期间经相对于卷绕的胶原蛋白载体1的支撑装置8固定。应注意的是，固定是指卷绕的胶原蛋白载体1相对于支撑装置定向在预定的定向上，并且优选地没有另一装置，诸如，皮带、压紧装置等等应用于固定卷绕的胶原蛋白载体。

一旦卷绕的胶原蛋白载体1已经干燥，胶原蛋白载体的软化部分已经硬化，卷绕的胶原蛋白载体1就是形态稳定的。当胶原蛋白载体已经经过了隧道式干燥机并且已经与干燥剂一同设置在密封的容器中大约72小时时，通常胶原蛋白载体就是所谓的已经干燥了。

如以上参照图1所公开的，支撑装置8是具有形状为圆筒节段的底部的空腔，圆筒节段具有至少一个开口端，长型构件经其伸入空腔，且其中圆筒节段的弯曲部分延伸至少180度。在卷绕过程期间，将胶原蛋白载体的外边缘14放入形成为圆筒节段的空腔部分内，边缘14邻接空腔的内表面。一旦边缘14邻接内表面，就停止卷绕工艺，将呈一对长型构件9形式的夹持工具经空腔的开口端抽出卷绕的胶原蛋白载体。

在卷绕之前，长型构件9定位于支撑装置中的空腔中预定的位置，该预定的位置为长型构件准备接收胶原蛋白载体的位置。此外，打开长型构件9以便长型构件9之间的间隙大于已加湿的压缩胶原蛋白载体的厚度。

从卷绕的胶原蛋白载体1抽出长型构件9可涉及如果长型构件9不会轻易滑出卷绕的胶原蛋白载体1则将卷绕的胶原蛋白载体1固定在空腔内部。这类固定可通过关于图1中所示的设备在上文中所公开的装置提供。

一旦长型构件9抽出，就可释放任何固定。抽出长型构件9通常在干燥卷绕的胶原蛋白载体之前执行。一对长型构件可由一对镊子构成，以及该工艺同上述文中所公开的一样。

当胶原蛋白载体3被加湿、压缩和卷绕时，围绕胶原蛋白载体3和加湿装置2的环境空气通常保持在18-22℃的温度和30-50%的相对湿度。

在已经将卷绕的胶原蛋白载体1干燥以形成形态稳定的胶原蛋白载体后，所述工艺可包括将形态稳定的卷绕胶原蛋白载体1放入容器随后密封容器的步骤。将卷绕的胶原蛋白载体放入密封容器的步骤防止卷绕的胶原蛋白载体1被加湿和/或污染。此外，将卷绕的胶原蛋白载体1放入密封容器的步骤还可包括将卷绕的胶原蛋白载体1放入内容器和将内容器设置在外容器中的步骤。另外，可在密封容器前将干燥器设置在外容器内。

尽管本工艺的目的是提供包装在一个或多个容器内的无菌的卷绕胶原蛋白载体，但是本工艺还可包括灭菌步骤，在此期间，装有卷绕的胶原蛋白载体的容器暴露于灭菌工艺。灭菌通常可以是辐射灭菌。为能容易地检测给定的卷绕胶原蛋白载体1是否已经灭菌，可将说明是否已经执行灭菌的标记放在外容器，或者通常容器的外面。

通常优选的灭菌步骤包括采用伽玛辐射对卷绕的胶原蛋白载体1灭菌。通常采用伽玛辐射对卷绕的胶原蛋白载体1进行灭菌至10^-6的无菌保证水平(SAL)。

与关于根据本发明的设备所公开的内容和参考图5相似地，根据本发明的工艺可以分为在主生产室和次生产室中执行的工艺。这表示在优选的实施例中，将形态稳定的卷绕的胶原蛋白载体设置在内容器中并且封闭内容器在主生产室中执行，以及将内容器设置在外容器中是在次生产室中执行；第一和次生产室通过气闸彼此连接，以及封闭的内容器经由气闸从第一室运输到第二室。

在次生产室中执行的工艺进一步可包括在密封容器之前将干燥器设置在外容器内部的步骤和对卷绕的胶原蛋白载体灭菌的步骤。

根据本发明的工艺通常执行为装配流水作业法，其中，无需在加湿与卷绕之间以及卷绕与干燥之间进行中间存储，就能输送胶原蛋白载体。

此外，当加湿的拼贴的载体无需任何中间存储可直接进行卷绕步骤时，通常优选执行胶原蛋白载体的加湿，因为已加湿的未卷绕的和未压缩的胶原蛋白质载体的等待时间可危及胶原蛋白载体的结构粘合。

已卷绕的胶原蛋白载体

正如上文所述，工艺和设备用于生成形态稳定的卷绕的胶原蛋白载体1。已经证实上面公开的工艺和设备可高效制备卷绕的胶原蛋白载体1。

因此，本发明提供具有胶原蛋白层和在胶原蛋白层顶部上的涂层的卷绕的胶原蛋白载体1。涂层包含大部分为固体的凝血酶和大部分为固体的纤维蛋白原，但是全部的凝血酶和/或全部的纤维蛋白原可以是固体。

卷绕的胶原蛋白载体通常具有带围绕长型元件的纵轴的多圈胶原蛋白载体3的长型元件形状，且至少外圈并优选各圈被定向，以使涂层构成各圈的外表面。卷绕的胶原蛋白载体1的又一特征是，其为形态稳定的并将胶原蛋白载体限定为卷绕的构型，其中至少外圈沿着胶原蛋白载体的横截面中的螺旋线前进。

胶原蛋白层往往提供形态稳定性和/或涂层经硬化呈卷绕形状，借以不需要另外的元件诸如约束以保持卷绕的胶原蛋白载体呈其卷绕形状。

呈展开构型的卷绕胶原蛋白载体是矩形薄片，其宽度、长度和厚度优选为至多4 mm，诸如至多5 mm，优选地至多6 mm，诸如至多7 mm。卷绕的胶原蛋白载体通常围绕宽度卷绕，以致卷绕的胶原蛋白载体1的宽度是展开的构型的宽度。然而，围绕长度卷绕的卷绕胶原蛋白载体也是一种选择。卷绕的胶原蛋白载体通常包括三个、四个或五个圈。

优选的卷绕胶原蛋白载体1具有小于12 mm，诸如小于11 mm，诸如小于10 mm，诸如小于9 mm，诸如小于8 mm，诸如小于7 mm，诸如小于6 mm，诸如小于5 mm，诸如小于4 mm，诸如小于3 mm外径的圆筒形状。此外，如例如在图1中公开的，卷绕的胶原蛋白载体具有围绕卷绕的胶原蛋白载体的纵向的S形最内圈。

卷绕的胶原蛋白载体1的涂层没有贯穿始终的裂缝。这往往是通过以下方式制备卷绕的胶原蛋白载体得到的：在卷绕前通过加湿软化涂层和/或胶原蛋白层，所述软化允许在卷绕器件拉伸涂层和/或胶原蛋白层而不会产生裂缝或缺口(裂纹)。随后的干燥硬化软化层，这将卷绕形状固定成形态稳定的形状。优选地，涂层被加湿。

卷绕的胶原蛋白载体1往往设置在容器内。容器通常被密封以防止污染和/或降解和/或保持卷绕的胶原蛋白载体的形态稳定性。干燥剂，诸如硅胶可设置在容器中。装有卷绕的胶原蛋白载体1的这种容器被视为在本发明的范围内。

在特别优选的实施例中，经包装的卷绕胶原蛋白载体1包括内容器和外容器。如图1标记8公开的，内容器包括具有形状为圆筒节段的底部的隔间，其中圆筒节段的弯曲部分延伸至少180°。隔间经可撕下的、可剥离的或易破碎的箔密封，外容器包括密封袋，密封的内容器与干燥剂一起设置在外容器内。

图6示出了设置在具有可部分移除的盖子25的内容器24的隔间27中的卷绕的胶原蛋白载体1的图片。四个空腔26不会用于存储任何元件，但会均匀地向下突出并提供四条支腿使其能够稳定地立于表面上。

图7示出了并排设置在平整表面上的三个卷绕的胶原蛋白载体的图片。图6和图7中所示的卷绕的胶原蛋白载体根据文中所公开的发明生产。

尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，仍不应理解为以任何方式限于提出的各实例。本发明的范围由所附权利要求书阐述。在权利要求书的上下文中，术语“包括”或“包含”不将其它可能的要素或步骤排除在外。而且，提及参考诸如“一”或“一个”等不应该被解释为将复数排除在外。权利要求中涉及附图指明的要素时，附图标记的使用也不应理解为对本发明范围的限制。此外，在不同权利要求中提及的各个特征可被有利地合并，在不同权利要求中提及的这些特征并不排除特征的组合是不可能的和有利的。

Claims (51)

1.一种提供卷绕的胶原蛋白载体的设备，所述设备包括：

- 用于在卷绕胶原蛋白载体之前向所述胶原蛋白载体施用湿气的装置，

- 卷绕装置，其包括：

　- 用于沿着边缘夹持所述胶原蛋白载体并且卷绕所述胶原蛋白载体的可旋转夹持装置，以及

　- 用于在所述胶原蛋白载体被卷绕时支撑所述胶原蛋白载体的支撑装置。

2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述夹持装置包括一对长型构件，诸如，一对镊子或钳子。

3.根据权利要求1或2所述的设备，其中，所述支撑装置为空腔，所述空腔包括形状为圆筒的一节段的底部并且具有至少一个开放端，且其中，所述圆筒节段的弯曲部分延伸至少180度，诸如，延伸180度。

4.根据权利要求3所述的设备，其中，所述空腔使用从所述底部延伸的两个平行侧壁形成有通道。

5.根据权利要求4所述的设备，其中，形成有通道的空腔具有基本“U”形横截面，所述底部形成所述“U”形横截面的弯曲部分且每一侧壁形成所述“U”形横截面的直的部分。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的设备，其中，所述设备进一步地适合于在往复运动中移动所述一对长型构件，从而使所述长型构件在所述胶原蛋白载体已经被卷绕之后能够被缩回。

7.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括压缩装置，所述压缩装置设置为在卷绕已增湿的胶原蛋白载体之前压缩所述已增湿的胶原蛋白载体。

8.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述压缩装置包括一对辊子，所述一对辊子设置为在卷绕已增湿的胶原蛋白载体之前压缩所述已增湿的胶原蛋白载体。

9.根据权利要求8所述的设备，其中，所述辊子适合于通过以允许所述辊子在垂直于旋转轴线的方向上位移的方式安装一个或两个辊子而移动分开，并且其中，所述辊子朝着彼此被偏压。

10.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括用于在卷绕之后干燥一个或多个已卷绕的胶原蛋白载体的至少一个干燥装置。

11.根据权利要求10所述的设备，其中，所述至少一个干燥装置包括隧道式干燥机，已卷绕的胶原蛋白载体在存在于所述支撑装置中的同时被输送通过所述隧道式干燥机。

12.根据权利要求11所述的设备，其中，所述干燥装置包括抽吸或吹送空气的泵，优选地为灭菌过滤的。

13.根据权利要求12所述的设备，其中，所述空气的温度高于已卷绕的胶原蛋白载体的温度。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的设备，进一步包括用于在所述隧道式干燥机内施用热量的装置。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的设备，其中，通过所述隧道式干燥机抽吸或吹送空气的方向与已卷绕的胶原蛋白载体的输送方向相反，或者处于与已卷绕的胶原蛋白载体的输送方向相同的方向上。

16.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括第一输送装置，所述第一输送装置在卷绕之前输送胶原蛋白载体经过增湿装置并到达所述卷绕装置。

17.根据前述权利要求中任一项所述的设备，包括设置为在卷绕已增湿的胶原蛋白载体之前压缩已增湿的胶原蛋白载体的一对辊子，其中，所述第一输送装置将已增湿的胶原蛋白载体输送至所述一对辊子。

18.根据权利要求17所述的设备，其中，所述第一输送装置包括优选地为两个分开的输送带形式的两个输送元件，一个元件用于朝着增湿装置输送所述胶原蛋白载体，并且第二输送元件用于经过所述增湿装置且朝着所述一对辊子输送所述胶原蛋白载体。

19.根据前述权利要求7至18中任一项所述的设备，包括引导装置，所述引导装置用于从用于施用湿气的所述装置引导并输送所述胶原蛋白载体通过压缩装置并到达卷绕装置。

20.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，所述空腔形成在所述设备的第二输送装置中。

21.根据前述权利要求1至18中任一项所述的设备，其中，所述空腔形成在具有多个空腔的托盘中，所述托盘设置在所述设备的第二输送装置上并且由所述第二输送装置输送。

22.根据前述权利要求中任一项所述的设备，所述设备包括密封所述增湿装置和/或所述辊子和/或所述卷绕装置和/或所述支撑装置和/或所述第一输送装置和/或所述第二输送装置的机壳。

23.根据前述权利要求中任一项所述的设备，所述设备进一步包括用于吸出气体和/或源于加湿的液滴的抽吸装置。

24.根据前述权利要求中任一项所述的设备，所述设备进一步包括用于从所述支撑装置输送已卷绕的胶原蛋白载体并且将其设置在内容器中的装置。

25.根据权利要求24所述的设备，所述设备进一步包括将盖子设置到所述内容器的至少开口的盖子设置装置。

26.根据权利要求25所述的设备，其中，所述设备进一步包括将所述盖子热焊接或粘合至所述内容器的热焊接装置或粘合装置。

27.根据权利要求24或25所述的设备，其中，所述盖子为气体和/或液体可渗透的，并且带有所述盖子的所述内容器形成将要设置在外容器中的封闭的内容器。

28.根据权利要求27所述的设备，所述设备进一步包括将所述内容器设置在外容器中的装置。

29.根据权利要求28所述的设备，其中，所述设备进一步包括通过热焊接或粘合封闭所述外容器的热焊接装置或粘合装置。

30.根据权利要求28或29所述的设备，进一步包括用于将干燥剂设置在所述外容器内和所述内容器外以提供包装的已卷绕的胶原蛋白载体的装置。

31.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中，输送和/或设置已卷绕的胶原蛋白载体、所述盖子、所述干燥剂和/或所述内容器的装置为带有夹持装置的数控机械臂。

32.根据权利要求30或31所述的设备，所述设备进一步包括设置为对所述包装的已卷绕的胶原蛋白载体灭菌的灭菌装置。

33.根据权利要求32所述的设备，其中，所述灭菌装置包括无线电磁辐射源。

34.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括一个或多个图像识别装置，其适合于在预选的阶段对所述设备的处理进行成像，检测所述图像并且在所述检测揭示已卷绕的胶原蛋白载体落在质量范围之外的情况下发出对已卷绕的胶原蛋白载体的丢弃信号。

35.根据前述权利要求中任一项所述的设备，进一步包括空调装置，在被加湿压缩和卷绕时，所述空调装置将围绕所述胶原蛋白载体和加湿装置的环境空气维持在18至22℃的温度和30%至50%的相对湿度下。

36.一种生产设施，其中，根据权利要求1至35所述的设备设置在由气闸密封的主生产室中。

37.一种生产设施，其中，在权利要求1至27中限定的所述设备的元件设置在由气闸密封的主生产室中，并且在权利要求28至35中限定的所述设备的元件设置在由气闸密封的次生产室中，所述主生产室和次生产室由在两个生产室之间延伸的输送机连接并且包括气闸；所述内容器通过所述输送机从所述主生产室被输送至所述次生产室。

38.一种用于卷绕胶原蛋白载体的工艺，所述工艺利用根据前述权利要求中任一项所述的设备和所述胶原蛋白载体，所述胶原蛋白载体包括i）胶原蛋白层和ii）包括纤维蛋白原和凝血酶的涂层，所述工艺包括以下顺序的步骤：

·对所述胶原蛋白载体的至少部分加湿，

·卷绕所述胶原蛋白载体，

·干燥已卷绕的胶原蛋白载体，

从而提供形态稳定的已卷绕的胶原蛋白载体。

39.根据权利要求38所述的工艺，其中，对所述胶原蛋白载体的至少所述涂层加湿。

40.根据权利要求39所述的工艺，其中，所述涂层已经使用溶剂而被加湿。

41.根据权利要求40所述的工艺，其中，所述胶原蛋白载体在所述涂层上以所述涂层的每平方厘米表面1.2-10.75 mg的量被溶剂加湿。

42.根据权利要求40或41所述的工艺，其中，所述溶剂包括乙醇或由乙醇组成。

43.根据权利要求38至42所述的工艺，其中，在加湿之后且在卷绕之前，以6至12之间的压缩比压缩所述胶原蛋白载体。

44.根据权利要求38至43中任一项所述的工艺，进一步包括：将所述形态稳定的已卷绕的胶原蛋白载体设置在内容器中。

45.根据权利要求44所述的工艺，进一步包括：通过为所述内容器施用盖子而封闭所述内容器。

46.根据权利要求45所述的工艺，进一步包括：将所述内容器设置在外容器中，并且密封所述外容器。

47.根据权利要求46所述的工艺，其中，将所述形态稳定的已卷绕的胶原蛋白载体设置在内容器中以及封闭所述内容器在主生产室中执行，并且将所述内容器设置在外容器中在次生产室中执行；所述第一生产室和次生产室通过气闸彼此连接，并且已封闭的内容器经由所述气闸从所述第一室被运输至第二室。

48.根据权利要求46或47所述的工艺，进一步包括：在密封所述容器之前，将干燥剂设置在所述外容器内。

49.根据前述权利要求38至48中任一项所述的工艺，进一步包括：对已卷绕的胶原蛋白载体灭菌。

50.根据前述权利要求38至49中任一项所述的工艺，其中，所述工艺实施为装配流水作业法，其中，在无需在加湿与卷绕之间以及在卷绕与干燥之间进行中间存储的情况下输送所述胶原蛋白载体。

51.根据权利要求50所述的工艺，其中，当已加湿的胶原蛋白载体无需任何中间存储而直接进行卷绕时，执行对所述胶原蛋白载体的加湿。