JP5615719B2 - 活性成分を含むゼラチンスポンジ、その調製及び使用 - Google Patents
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Description
a)少なくとも1つの表面を有する、架橋したゼラチンスポンジを提供する工程と、
b)スポンジの少なくとも1つの表面に、タンパク質又はペプチド活性成分を含む液体を均一に適用する工程であって、適用される液体の体積が、a)のスポンジの体積の5%以下である、工程と、
c)スポンジを乾燥させ、
これによって、スポンジの少なくとも1つの表面上にタンパク質又はペプチド活性成分の安定な層を含む、可撓性の、乾燥した、架橋したゼラチンスポンジを得る工程と、を含む、タンパク質又はペプチド活性成分を含む、改善された、架橋したゼラチンスポンジを製造するための方法を提供することである。
a)外部表面を有する回転ローラーを提供する工程であって、外部表面の少なくとも一部が液体を含むリザーバと接触する工程と、
b)ローラーを回転させて、液体で外部表面を被覆する工程と、
c)ローラーの外部表面を、スポンジの少なくとも1つの表面と接触させる工程と、
d)ローラーの外部表面と、スポンジの少なくとも1つの表面とを互いに移動させ、
これによって液体をスポンジの少なくとも1つの表面に付着させる工程と、を含む。
凍結乾燥手順。凍結乾燥手順は、CHRIST,EPSILON 2−8D Freeze Dryerを使用して下記のように実行された。棚温度を2時間にわたって−45℃に低下させた。その後、温度を更に30分間にわたって−50℃に低下させた。次に、棚を5時間にわたって−50℃に保持した。この工程に続き、最大24時間にわたって−15℃及び14Pa(0.14mbar)での昇華を行った。棚温度を+25℃に上昇させた後で、圧力を2.0Pa(0.02mbar)に低下させ、第二の乾燥を最大24時間にわたって実行した。
10K Omega(商標)Ultrafiltration Membrane Disc Filters (SER No.39182101)を使用して、1000IU/mLのトロンビン溶液(Omrix,IL;米国特許第5,143,838号及び欧州特許第378,798号に記載のように調製)の濃縮及び透析濾過を実行し、これにより、8000IU/mLのトロンビン溶液を得た。8000IU/mLの溶液をL9緩衝溶液で希釈する(1:1の比)ことにより、トロンビン溶液4000IU/mLを調製した。上記に示したフィルターを使用してL9緩衝溶液の濃縮及び透析濾過を実行した。
この実験は、乾燥後のスポンジの厚さ及び外観におけるスポンジ内への液体取り込みの影響を判定することを目的とした。NP40、非イオン性界面活性剤、を液体配合物中に加えて、スポンジ内への液体取り込みを変更した。この目的のために、7×5×1(厚さ)cmのSPONGOSTAN(登録商標)スポンジ(Johnson & Johnsonにより流通;カタログNo MS0002)を2.5×2.5×1cmの寸法に切断した。これらのスポンジは、80〜90mgの重量であり、様々な液体配合物及び体積を有するプラスチックトレイ[3×3×0.2(深さ)cm]内に3分間にわたって配置された。試験設計を以下の表1に列挙する。毛管現象の結果として吸水が生じた。スポンジ内への液体取り込みは、湿潤化手順の前後にスポンジを重量測定することにより、重力測定的にモニターされたが、ただし、1mgを1μLとして考えた。その後、スポンジを上記のように真空炉で乾燥し、これらの厚さを測定した。これらの結果を以下の表1に特定する。
**MB−メチレンブルー(Spectrum Chemicals and Laboratory Products;カタログNo.ME141,USP−25g)。
スポンジNo.1及び2を各々500μLの生理食塩水及び蒸留水+0.1%NP40中に部分的に浸漬した。スポンジの液体取り込みの測定は、蒸留水+0.1%NP40を含有する液体中に部分的に浸漬することによって、生理食塩水に浸漬したゼラチンスポンジよりも多くの液体吸収と、真空乾燥したときのスポンジの厚さにおける有意な減少と、が生じることを明らかにした(スポンジNo.2及びNo.1;各々457.8mgの液体取り込み及び3.7mmの厚さvs.118.4mg及び9mm)。液体取り込み及びスポンジの厚さは、表1に列挙されている。
実験の別の設定では、200又は600μLのL9+生理食塩水+0.5%MBを含有するトレイ内にSPONGOSTAN(登録商標)スポンジを配置した(各々スポンジ3及び5)(スポンジとトレイの寸法は上述されている)。
上記の例は、毛管現象によるスポンジ内への液体取り込みが液体の種類(例えば、界面活性剤の組み込み)によって影響されることを示す。増加した液体取り込みは乾燥収縮において有意な減少をもたらすこともまた分かった。以下の例は、湿潤化組成物に界面活性剤を含める影響を更に調べるために実行された。エタノール及びGELIT ASPON(Gelita Medical;カタログNo.GSOlO Standard 10;寸法80×50×10mm)をこれらの実験に使用した。スポンジを寸法2.5×2.5×1cmに切断し、20%エタノールを有するか又は有さない、様々な体積のL9+0.1MのNaClを含有するプラスチックトレイ[3×3×0.2cm(深さ)]内に配置した。スポンジを15分間にわたってインキュベートし、重量測定した。試験設計を以下の表2に特定する。
本実施例は、トロンビンの活性における界面活性剤添加の影響を判定することを目的とした。この目的のために、0.8mLのトロンビン溶液(1000IU/mL;Omrix IL)を0.2mLの95%エタノールと混合した。この混合物を室温で最大60分間インキュベートし、トロンビンの活性を15分毎に測定した。対照群では、エタノールの代わりに蒸留水を使用した。上記方法セクションに特定されている変更された欧州薬局方アッセイ(0903/1997)手順により、回復トロンビンの活性を測定した。表3は、様々な時点での配合物における回復トロンビンの活性を要約する。
この例は、スポンジ内への液体吸収の動力学を示す。吸収は、毛管減少の結果として実行された。異なる製造者の2つのスポンジで実験を行った:SPONGOSTAN(登録商標)(80〜90mg)及び自社製スポンジ(上記のようにOmrix ILで製造)。400μLのL9緩衝液+0.1MのNaClを含有したプラスチックトレイ(3×3×0.2cm)内にスポンジを配置した。加えて、400μLのL9緩衝液+0.1MのNaCl+0.02% Tween 20を含有した別の配合物内にSPONGOSTAN(登録商標)スポンジを配置した。様々な時点でスポンジを重量測定することにより、液体吸収をモニターした。
スポンジの液体取り込みの増加は、真空乾燥したときのスポンジの厚さにおける減少をもたらすことが示された。これらの結果を以下の設定の実験で検証した。様々な液体体積のL9+0.1MのNaClを含有するトレイ[3×3×0.2cm]内に3分間にわたって2.5×2.5×1cmのSPONGOSTAN(登録商標)スポンジ[5×7×1cmから切断]を配置した。湿潤化工程後、上記方法セクションで特定したように、真空炉内でスポンジを乾燥させた。トレイ内の液体体積、乾燥したスポンジの重量、液体取り込み及び真空乾燥したスポンジの厚さを以下の表4に特定する。図6は、スポンジの液体取り込みに対してプロットされた、真空乾燥手順後のスポンジの厚さを示す。これらの結果は前述の結果を裏付け、真空乾燥手順により、過剰に湿潤したスポンジの崩壊を生じることを示す。それゆえに、タンパク質又はペプチド活性成分を含む少量の液体をスポンジの一表面に適用することは特に有利である。活性成分の適用に少量の液体を使用することにより、タンパク質又は活性成分の薄層を表面上に有するスポンジが得られ、スポンジの元々の特徴(高さ、質感及び外観)が本質的に保持される。
乾燥工程後のスポンジの吸水能力におけるその厚さの影響を調べるために、上記の(実施例5からの)真空乾燥したスポンジを米国薬局方(USP)に従って2分間にわたって蒸留水中に浸漬した。浸漬手順の前後でスポンジを重量測定した。スポンジの厚さ、真空乾燥したスポンジの重量、最終製品の吸水量及びスポンジの給水能力を以下の表4に列挙する。スポンジの給水能力は、下式により計算された:(最終製品の正味吸水量−真空後の乾燥重量)/真空後の乾燥重量。厚さに対してプロットされたスポンジの吸収倍率を図7に示す。これらの結果は、スポンジが流体を吸収する能力が乾燥手順後のスポンジの厚さに正比例する、すなわち、薄いスポンジは厚いスポンジよりも少量の流体を吸収することを示唆する。
前述の例において、真空乾燥により湿潤したスポンジの収縮が生じることが示された。以下の例は、上記の結果を裏付け、スポンジの厚さにおける凍結乾燥と真空乾燥手順の両方の影響を調べるために実行された。2つの異なるゼラチンスポンジ、市販のスポンジ(5×7×1cmのSPONGOSTAN(登録商標)スポンジ)及び自社製スポンジ(上記のように製造)、を使用して、実験を実行した。
以下の例は、ゼラチンスポンジからの活性物質の放出を判定するために、及び、スポンジのインビボ性能を査定するために、行われた。この目的のために、2.5×2.5×1cmのSPONGOSTAN(登録商標)ゼラチンスポンジを以下のように完全に又は部分的に浸漬した。完全に浸漬したスポンジ用に、2mLのトロンビン溶液(1000UI/mL)を20mLのL9緩衝液に加えて、90IU/mL溶液を得た。スポンジを濡らし、揉み、この溶液中に約1分間にわたって浸漬した。スポンジは、35IU/cm2(225IU/インチ2)に相当するおよそ2.5mLを吸収した。部分的に浸漬したスポンジを、400μLのトロンビン溶液(1600IU/mL)を含有する3×3×0.2cmのプラスチックトレイ内に約3分間にわたって浸した。この溶液を毛管現象により吸収させた。この方法で、スポンジは、35IU/cm2(225IU/インチ2)に相当する平均140mgの液体を吸収する。その後、完全に浸漬したスポンジを凍結乾燥で乾燥させ、部分的に浸漬したスポンジを真空炉で乾燥させた(両方の乾燥手順は方法セクションで上記で特定したように実行した)。
*35IU/cm2のトロンビンを含むSPONGOSTAN(登録商標)を用いて、全ての実験を行った。
この例は、上記ラット腎出血モデルを使用し、部分的に浸漬して真空乾燥することにより調製されるすぐに使えるゼラチンスポンジの止血特性を評価する。
*35IU/cm2トロンビンを含むSPONGOSTAN(登録商標)ゼラチンスポンジを用いて、全ての実験を行った。トロンビンを有さないSPONGOSTAN(登録商標)スポンジを対照群として使用した。
構造:以下の構成要素を使用して、ローラー装置を組み立てた。
−2つのローラー(長さ60mm、直径20mm)。これらのローラーの1つをポリプロピレンネット(図12のマーク番号3を参照;対角寸法:1100μm)で被覆し、下部ローラーとして使用した。
−槽[外形寸法:38×72×15mm(W×L×H)]。壁の厚さは3mmである。この槽は、最大9.5mLの液体を含有することができる。
−上部ローラーと下部ローラーとの間の空隙を変更できる調節ユニット。このユニットは、2つのネジと2つの調整板(各側に1つ)を含む。
−構造全体を支持するためのベース板。
−5〜200RPMの速度範囲を有するモーター。
上部ローラーと下部ローラーとの間の空隙は、ローラー装置へのスポンジの供給前に調節される必要がある。スポンジの厚さには変動が存在し得るので、デジタルキャリパーを使用して、21個のスポンジ(SPONGOSTAN(登録商標);5×7×1cm)で厚さを測定した。スポンジの中心で測定を実行した。結果を表7に列挙する。
本実施例は、ローラー装置を使用することにより、湿潤化プロセス中のスポンジ内への液体取り込み量を制御できることを示す。
この試験の目的は、スポンジの液体取り込みにおけるローラー速度の影響を判定することであった。20RPMから100RPMへ増加するロール速度を使用して、この査定を実行した。実験中、開口側又は閉鎖側を下向きにしてスポンジ(SPONGOSTAN(登録商標);5×7×1cm)を装置内に挿入した。実施例10に記載のように装置を操作した。限外濾過したL9緩衝溶液で槽を充填した。
上述の例は、スポンジの密度がその液体吸収能力に影響することを示す。これらの結果を検証するために、更には、液体取り込みにおける溶液特性(例えば、粘度)の影響を評価するために、以下の例を実行した。上記のように装置を操作した。L9緩衝溶液又は上記のように調製したトロンビン溶液(4000IU/mL)のいずれかで、槽を充填した。湿潤化工程を以下のように行った:閉鎖側を下向きにしてスポンジ(SPONGOSTAN(登録商標);5×7×1cm)に装置を通過させ(1回目の通過)、方法セクションで特定したように真空乾燥させ、開口部を下向きにして再び通過させた(2回目の通過)。1回目の供給と同一の溶液を使用して、2回目の供給を実行した。各供給の前後で各スポンジを重量測定し、正味重量を計算した。この手順を異なるローラー速度で実行した(40〜140RPM)。
以下の例は、PipeJet(商標)技術を使用するゼラチンスポンジ上へのトロンビン溶液の適用を実証する。この技術は、数ナノリットルから最大で数マイクロリットルの範囲内で液体を非接触散布するためのバルブフリー方法である。リザーバに接続されたディスペンサは、ピストン(「Piezo Stack Actuator」)及び可撓性ポリマーチューブ(「パイプ」)を含む。チューブに対してピストンを加圧し、液体をノズルから放出する。溶液を適用するとき、基材を動かし、スポンジの表面全体にわたって液体を分散させる(ディスペンサは据え置きである)。最初にスポンジを運搬する台をy軸上で動かし、次にx軸上で一段階移動させる(滴点間の距離は以下に示される)。スポンジが完全に覆われるまで、これら2つの工程を繰り返した。各停止点で滴下を行った。差動装置の振幅により、PipeJet(商標)方法により散布する体積を制御する。どちらも430〜448mgの重量で7×5×1cmのSPONGOSTANスポンジ(登録商標)を使用して、2つの設定の実験を実行した。第1の設定の実験では、使用されたディスペンサチューブは内径200μmを有し、ジェットを以下のパラメータにプログラムした:投与頻度:37Hz;滴下量:7nl;x軸上の滴点間の距離:0.4mm;y軸上の滴点間の距離:0.4mm。この群は、4つの異なるスポンジを含有した。2つはその開口側で覆われ、2つはその閉鎖側で覆われた。第2の設定の実験では、使用されたディスペンサチューブは内径500μmを有し、ジェットを以下のパラメータにプログラムした:投与頻度:90Hz;滴下量:44nl。この群は、4つの異なるスポンジを含有し、そのうち、3つのスポンジ(1つはその開口側で、2つはその閉鎖側で、コーティングされた)では、距離を以下のように設定した:x軸−1mm;y軸−1mm。追加のスポンジ(試料8)をその開口側で被覆し、x軸上の距離を1mmに設定し、y軸上の距離を0.4又は1mmに設定した(第1列では0.4mmの距離を使用し、第2列では1mmの距離を使用するなどした)。
この例は、すぐに使えるゼラチンスポンジの表面上のトロンビン層の安定性を調べる。この目的のために、上記のようにローラー装置を使用して、150μLのトロンビン溶液(上記のように調整された8000IU/mL)をSPONGOSTAN(登録商標)スポンジ(7×5×1cm)の開口側に適用した。湿潤化工程に続き、方法セクションに特定したように、スポンジを真空乾燥させた。方法セクションに特定したように安定性試験を実行した。上記のように調製した2つの異なるスポンジで測定を実行した。3〜4つの異なる試料を各スポンジから個別に採取した。結果を次の表11に示す。
以下の例は、例えば可撓性といった、スポンジの元々の特性における、スポンジ内への液体体積取り込みの影響を評価する。
(1) a)少なくとも1つの表面を有する、架橋したゼラチンスポンジを提供する工程と、
b)前記スポンジの前記少なくとも1つの表面に、タンパク質又はペプチド活性成分を含む液体を均一に適用する工程であって、適用される前記液体の体積が、a)の前記スポンジの体積の5%以下である、工程と、
c)前記スポンジを乾燥させ、
これによって、前記スポンジの少なくとも1つの表面上にタンパク質又はペプチド活性成分の安定な層を含む、可撓性の、乾燥した、架橋したゼラチンスポンジを得る工程と、を含む、タンパク質又はペプチド活性成分を含む、改善された、架橋したゼラチンスポンジを製造するための方法。
(2) 前記液体適用工程が、単一工程で実行される、実施態様1に記載の方法。
(3) 前記液体中にイプシロンアミノカプロン酸が存在しない、実施態様1に記載の方法。
(4) 前記液体適用工程が、ローラーを使用して実行される、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
(5) 前記液体適用工程が、
a)外部表面を有する回転ローラーを提供する工程であって、前記外部表面の少なくとも一部が前記液体を含むリザーバと接触する、工程と、
b)前記ローラーを回転させて、前記液体で前記外部表面を被覆する工程と、
c)前記ローラーの前記外部表面を、前記スポンジの前記少なくとも1つの表面と接触させる工程と、
d)前記ローラーの前記外部表面と、前記スポンジの前記少なくとも1つの表面とを互いに移動させ、
これによって前記液体を前記スポンジの前記少なくとも1つの表面に付着させる工程と、を含む、実施態様4に記載の方法。
(6) 前記外部表面が、前記液体を保持することができる、複数の中空空間を含む、実施態様5に記載の方法。
(7) 前記液体適用工程が、液体ディスペンサを使用して実行される、実施態様1〜3のいずれかに記載の方法。
(8) 前記液体適用工程が、PipeJet(商標)技術の使用によって実行される、実施態様7に記載の方法。
(9) 前記乾燥したスポンジの厚さ及び可撓性が、a)の前記スポンジのものと実質的に同様である、実施態様1〜8のいずれかに記載の方法。
(10) a)の前記スポンジの前記厚さの少なくとも75%が維持される、実施態様9に記載の方法。
(12) 前記乾燥工程が、真空炉、凍結乾燥、及び風乾からなる群から選択されるプロセスによって実行される、実施態様1〜10のいずれかに記載の方法。
(13) 前記乾燥工程が、真空炉によって実行される、実施態様12に記載の方法。
(14) 前記活性成分がトロンビンを含む、実施態様1〜13のいずれかに記載の方法。
(15) 前記液体中の前記トロンビンの活性が、約2〜約15,000IU/mLの範囲、約2〜約4,000IU/mLの範囲、又は約4,000〜約10,000IU/mLの範囲である、実施態様1〜14のいずれかに記載の方法。
(16) 改善された、乾燥した、架橋したゼラチンスポンジであって、前記スポンジは、前記スポンジの少なくとも1つの表面上にタンパク質又はペプチド活性成分の層を含み、前記層は、前記スポンジの全体厚さの約24%以下の平均厚さを有し、前記層は安定であり、前記表面全体にわたって実質的に均一に分布し、前記スポンジの厚さ、及び可撓性は、元の、同等の層化されていないゼラチンスポンジに見出されるものと、実質的に同様である、改善された、乾燥した、架橋したゼラチンスポンジ。
(17) 前記層中に湿潤剤が存在しない、実施態様16に記載のスポンジ。
(18) 前記活性成分がトロンビンを含む、実施態様16又は17に記載のスポンジ。
(19) 前記トロンビンの活性は、約1〜約300IU/cm2の範囲、約10〜約40/IUcm2の範囲、又は約20〜約40IU/cm2の範囲である、実施態様18に記載のスポンジ。
(20) 外科手術で使用するための、実施態様16〜19のいずれかに記載のスポンジ。
(22) 実施態様16〜19のいずれかに記載の、無菌の架橋したゼラチンスポンジを含む、パッケージ。
(23) 創傷又は出血部位に、実施態様16〜19のいずれかに記載の架橋したゼラチンスポンジを投入すること、又は実施態様22に記載のパッケージを使用すること、を含む、血液凝固を促進するための方法。
(24) 実施態様16〜19のいずれかに記載の架橋したゼラチンスポンジ、又は実施態様22に記載のパッケージの、血液凝固を促進するための使用。
Claims (18)
- a)少なくとも1つの表面を有する、架橋したゼラチンスポンジを提供する工程と、
b)前記スポンジの前記少なくとも1つの表面に、タンパク質又はペプチド活性成分を含む液体を均一に適用する工程であって、前記スポンジの前記表面に取り込まれる前記液体の体積が、a)の前記スポンジの体積の5%以下である、工程と、
c)前記スポンジを乾燥させる工程と、
を含み、
前記乾燥工程は、真空炉によって実行され、これによって、前記スポンジの少なくとも1つの表面上にタンパク質又はペプチド活性成分の安定な層を含む、可撓性の、乾燥した、架橋したゼラチンスポンジを得て、
前記乾燥したスポンジは、a)の前記スポンジの厚さの少なくとも75%が維持される、
タンパク質又はペプチド活性成分を含む、架橋したゼラチンスポンジを製造するための方法。 - 前記液体適用工程が、単一工程で実行される、請求項1に記載の方法。
- 前記液体中にイプシロンアミノカプロン酸が存在しない、請求項1に記載の方法。
- 前記液体適用工程が、ローラーを使用して実行される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体適用工程が、
a)外部表面を有する回転ローラーを提供する工程であって、前記外部表面の少なくとも一部が前記液体を含むリザーバと接触する、工程と、
b)前記ローラーを回転させて、前記液体で前記外部表面を被覆する工程と、
c)前記ローラーの前記外部表面を、前記スポンジの前記少なくとも1つの表面と接触させる工程と、
d)前記ローラーの前記外部表面と、前記スポンジの前記少なくとも1つの表面とを互いに移動させ、
これによって前記液体を前記スポンジの前記少なくとも1つの表面に付着させる工程と、を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記外部表面が、前記液体を保持することができる、複数の中空空間を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記液体適用工程が、液体ディスペンサを使用して実行される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体適用工程が、PipeJet(商標)技術の使用によって実行される、請求項7に記載の方法。
- 前記層の厚さが、前記乾燥工程の後の、前記スポンジの全体厚さの24%以下である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性成分がトロンビンを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体中の前記トロンビンの活性が、2〜15,000IU/mLの範囲である、請求項10に記載の方法。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法によって製造された、架橋したゼラチンスポンジ。
- 前記層中に湿潤剤が存在しない、請求項12に記載のスポンジ。
- 前記活性成分がトロンビンを含む、請求項12又は13に記載のスポンジ。
- 前記トロンビンの活性は、1〜300IU/cm2の範囲である、請求項14に記載のスポンジ。
- 外科手術で使用するための、請求項12〜15のいずれか一項に記載のスポンジ。
- 血液凝固を促進するための、請求項16に記載のスポンジ。
- 請求項12〜15のいずれか一項に記載の、無菌の架橋したゼラチンスポンジを含む、パッケージ。
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