CN1044678C - 噁喹酸悬浮剂的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种喹酸悬浮剂的制造方法，所述方法系以4-8%(g/ml)的浓度，使粒径在约4μm以下的微粒状喹酸悬浮在pH约为2-8的水性溶剂介质中而形成。按本发明的方法制得的喹酸悬浮剂不必担心因吸收空气中的二氧化碳而产生不可逆变化，使用时能容易地再分散成均匀状态，其作为主要药份的喹酸的体内吸收性更是理想。
Description
本发明涉及一种噁喹酸(ォキソリン酸)悬浮剂的制造方法。
噁喹酸是能对各种细菌产生优异抗菌作用的喹诺酮系合成抗菌剂。它在嫩鸡、猪、牛等的畜产领域中被应用于治疗或预防脱利副伤寒(トリパチフス)症、巴斯德菌肺炎、细菌性痢疾症等，也在鰤鱼、香鱼(日本特产)、鳗鲡等水产领域中被用于治疗或预防类结节症、香鱼弧菌病、鳗鲡副大肠病等。作为已知噁喹酸制剂的有，散剂、碱性溶液剂以及油剂，这些分别以“パラザン”“水产用パラザン及“水产用パラザン油剂”等商品名进行市售。
然而，现有的噁喹酸制剂，由于其作为主要药份的噁喹酸是难溶于水的，因此存在着种种难点。例如，散剂稀释在水中时不会溶解且迅速沉淀，故只能采用添加在饲料中进行投药的方法，而不能采用简便的方法，如通过稀释在嫩鸡的饮水中来散药。另外，碱性溶液虽可稀释在水中而用于鱼类的药浴，但当该溶液为接近于pH=12的碱性时，除了操作时要十分小心以外，还存在着这样一个问题：即如果开栓放置，就会吸收大气中的二氧化碳，于是噁喹酸形成结晶，因而不溶化。再者，现有的噁喹酸制剂由于是采用着约5～12μm这种粒径比较大的噁喹酸颗粒，因此，在对动物或鱼类进行投药的场合下，噁喹酸的体内吸收未必良好，有时还有药效不确实这种担心。
本发明涉及一种噁喹酸悬浮剂的制造方法，所述制造方法系如下形成：以约4-8％(g/ml)的浓度使粒径约在4μm以下的微粒噁喹酸悬浮在pH约为2～8的水性溶剂介质中，所说的水性溶剂介质含有从聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油中选取的表面活性剂的至少一种和丙二醇或/和丁二醇。
本发明的噁喹酸较稳定，它是一种使用时操作方便的制剂，能够实现实用性很高的投药方法。
本发明所使用的微粒子状噁喹酸，如果其粒径在约4μm以下，那么可以是粉末状也可以是微结晶状。更理想的是采用粒径为0.2～3μm的物质，最好是约0.5～2μm。悬浮液中噁喹酸的浓度约为4-8％(g/ml)，最好为大约4-5％(g/ml)。
作为本发明所使用的聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯的具体例子，可举出例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯单棕榈酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯，作为聚氧乙烯硬化蓖麻油的具体例子，较适当地可列举出如以Nikkol HCO-60的商品名市售的聚氧乙烯硬化蓖麻油。
作为水性溶剂介质的，较适当地可列举出水、含水乙醇等。该水性溶剂介质其pH值约为2～8是必要的，pH值若低于2，则从对家畜、鱼等的刺激性来看是不可取的。另外，若pH值高于8，则在长期保存过程中会在水相析出噁喹酸的大结晶，也会导致悬浮粒子的粘合而损坏再分散性，因此是不可取的。
聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯或/和聚氧乙烯硬化蓖麻油的含量应为微粒状噁喹酸的约1/20～1/5倍。此外，丙二醇或/和丁二醇的含量应为微粒状噁喹酸的约1/2～2倍。
又，在本发明的噁喹酸悬浮剂中，可根据需要使之含有羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯橡胶等，尤其是最好在悬浮液中含有约0.2-1％(g/ml)的羧甲基纤维素钠。
再者，在本发明的噁喹酸悬浮剂中，也可根据需要使之含有防腐剂(例如安息香酸钠和对羟基苯甲酸甲酯安息香酸等)、着色剂和赋香剂等。
本发明的噁喹酸悬浮剂可通过以下方法进行调制，即在水性介质(例如水或0.5％的乙醇)中使从聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油中选取的表面活性剂的至少一种、丙二醇或/和丁二醇以及所需的其他成份进行分散、溶解，往里加入微粒状噁喹酸后再用均相混合器进行搅拌。
另外，本发明的噁喹酸悬浮剂也可通过同时进行4μm以下的噁喹酸的生成与该噁喹酸的悬浮来调制。例如，也可通过把从聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油中选取的表面活性剂的至少一种、丙二醇或/和丁二醇、噁喹酸以及所需的其他成份溶解在碱性水溶液(例如氢氧化钠水溶液)中，然后通过在酸(例如盐酸)的存在下对该溶液进行充分搅拌，形成粒径约4μm以下的噁喹酸悬浮着的液体，来进行调制。
如此得到的本发明的噁喹酸悬浮剂，在保存时，即使是悬浮粒子下沉，在使用时也可很容易地再分散成均一状态，另外，即使在饮用水中进行稀释，也可在数小时内保持实用上十分稳定的分散状态，而且与已有的强碱性溶液剂进行比较不但是处理操作容易，同时还有这样一个优点，即不必担心吸收空气中的二氧化碳而引起不可逆的变化。此外，本发明的噁喹酸悬浮剂的优点是作为主要药份的噁喹酸的体内吸收性较好。
又，本发明所使用的、粒径约在4μm以下的微粒状的噁喹酸可通过如下方法进行制造，即采用适当的粉碎机例如动力碾磨机、球状碾磨机等对普通的、粒径为5～10μm或5～10μm以上的颗粒进行粉碎，或在适当的结晶析出条件下从噁喹酸的碱溶液中析出微结晶性的噁喹酸。
实施例1
把以下配方的制剂放入500μm的玻璃瓶中，在室温下放置一定时间后，对其外观进行观察，同时对振动了20秒种后的再分散性进行研究，所得结果如以下表1以及表2所示。
[本发明的制剂]
(配方1)
粒径1.5μm的噁喹酸 5g
聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.4g
(商品名：Nikkol HCO-60)
羧甲基纤维素钠 0.8g
丙二醇 1.0g
水 95ml
采用均相混合器对上述配方进行搅拌以形成悬浮液。
[对照制剂]
(配方2)
パラザン(商品名) 60g
(1g中含有0.05g噁喹酸的散剂)
水 40ml
对上述配方进行混合
(配方3)
粒径8.9μm的噁喹酸 5g
聚氧乙烯硬化蓖麻油 0.4g
(商品名：Nikkol HCO-60)
羧甲基纤维素钠 0.8g
丙二醇 1.0g
水 95ml对上述配方用均相混合器进行搅拌以形成悬浮液。
(配方4)パラザン(商品名) 100ml(1ml中含有0.05g噁喹酸的强碱液)
表1(开栓放置)
| 配方编号 | 上段：外观/ 下段：再分散性 | ||
| 1天 | 2天 | 3天 | |
| 本发明制剂1 | 均匀悬浮 | 均匀悬浮 | 沉降 |
| - | - | 均匀悬浮 | |
| 对照制剂2 | 沉降 | 沉降 | 沉降 |
| 均匀悬浮 | 均匀悬浮 | 分散困难 | |
| 对照制剂3 | 沉降 | 沉降 | 沉降 |
| 均匀悬浮 | 均匀悬浮 | 分散困难 | |
| 对照制剂4 | 白色悬浮 | 白色悬浮 | 白色悬浮 |
| - | - | - | |
表2(密栓放置)
| 配方编号1 | 上段：外观/下段： 再分散性 | ||||
| 3个月 | 6个月 | 1年 | 2年 | 3年 | |
| 沉降 | 同左 | 同左 | 同左 | 同左 | |
| 均匀悬浮 | 同左 | 同左 | 同左 | 同左 | |
| 3 | 沉降 | 同左 | 同左 | 同左 | 同左 |
| 结块 | 分散困难 | 分散困难 | 分散困难 | 分散困难 | |
实验例2
对金鱼(体重约8g)从口中强制投入噁喹酸的浓度为100mg/Kg的本发明制剂(实验例1的配方1中聚氧乙烯硬化蓖麻油为0.6g的配方的悬浮液)和对照制剂(把使用水产用パラザン的噁喹酸颗粒按0.2％悬浮在羧甲基纤维素中所得到的物质)。投药后，按一定的时间每次取出5条供试验的鱼，通过生物测定法对其肾以及肌肉中的噁喹酸浓度进行测定。其结果如以下表3所示。
表3
| 供试药剂 | 噁喹酸浓度(μg/ml) | ||
| 1小时后 | 3小时后 | 6小时后 | |
| 本发明制剂 | 肾脏7.5 | 19.7 | 13.1 |
| 肌肉6.2 | 14.9 | 16.0 | |
| 对照制剂 | 肾脏5.3 | 7.7 | 6.9 |
| 肌肉5.1 | 9.6 | 7.9 | |
如上表3所示，本发明制剂的吸收性较好，内脏中噁喹酸的浓度较高。
实验例3
从孵化场引入养鸡场的12000只初生雏鸡中，由于稀稀落落地发现了被判断为大肠菌症的鸡，于是任意地取出1236只，把412只作为投药区，其余的824只作为无投药区(对照区)。在投药区中把实验例2中所使用的本发明制剂作为噁喹酸且以10mg/Kg/日的投药量添加到饮用水中，对出生后2～4天的雏鸡进行了三天的投药。对出生后9天以内的死亡只数以及淘汰只数进行了调查，从而得到如下表4所示的结果。
表4
| 区分(只数) | 投药区(412) | 无投药区(824) | ||
| 出生后天数 | 死亡只数 | 淘汰只数 | 死亡只数 | 淘汰只数 |
| 23456789 | 00001000 | 00110000 | 2427151000 | 38005000 |
| 合计 | 1 | 2 | 59 | 16 |
从以上表4可看到，本发明制剂由于能通过饮用水进行投药(这对过去的噁喹酸来说则是不可能的)，因而获得了非常有效的治疗效果。
实施例1
(配方)粒径1.5μm的噁喹酸 25g聚氧乙烯硬化蓖麻油 2g(商品名：Nikkol HCO-60)羧甲基纤维素钠 4g丙二醇 5g水 适量总量 500ml
(调制法)
把聚氧乙烯硬化蓖麻油、羧甲基纤维素钠以及丙二醇分散和溶解在水中。然后添加噁喹酸，用均相混合器进行搅拌，再用盐酸把pH值调节到4，并加水使总量达到500ml，接着充填入聚乙烯容器，从而获得使用时能再分散成均匀状态的噁喹酸悬浮剂。
实施例2
(配方)粒径2μm的噁喹酸 20g聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯 4g丁二醇 2g水 适量总量 500ml
(调制法)
把聚氧乙烯山梨糖醇油酸酯以及丁二醇分散、溶解在水中。然后加入噁喹酸，以下通过与实施例1同样的处理，从而获得使用时能再分散成均匀状态的噁喹酸悬浮剂。
实施例3
(配方)粒径1.0μm噁喹酸 40g聚氧乙烯硬化蓖麻油 2g(商品名：Nikkol HCO-60)羧甲基纤维素钠 2g丙二醇 4g对羟基苯甲酸甲酯安息酸 0.25g水 适量总量 500ml
把聚氧乙烯硬化蓖麻油、羧甲基纤维素钠、丙二醇以及对羟基苯甲酸甲酯安息酸分散、溶解在水中，再在其中加入噁喹酸，以下通过与实施例1同样的方法进行处理，从而获得使用时能再分散成均匀状态的噁喹酸悬浮剂。
实施例4
除用粒径为0.5μm的噁喹酸代替实施例1中的粒径为1.5μm的噁喹酸以外，其余均用与实施例1同样的方法进行处理，从而获得使用时能再分散成均匀状态的噁喹酸悬浮剂。
实施例5
在约450ml水中溶解4g氢氧化钠、4g聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、5g丙二醇以及20g噁喹酸，然后一边充分搅拌一边用2当量浓度的盐酸把pH调节到5，从而获得粒径约1.5μm的噁喹酸悬浮着的液体。接着往里加水，使总液量达到500ml，最后充填入聚乙烯溶器中，从而得到使用时能再分散成均匀状态的噁喹酸悬浮剂。
实施例6
在约450ml的水中溶解5g氢氧化钠、2.5g聚氧乙烯硬化蓖麻油、2.5g羧甲基纤维素钠、5g丙二醇、0.5g对羟基苯甲酸甲酯安息香酸以及25g噁喹酸，然后一边充分搅拌一边用2当量浓度的盐酸把pH值调节至6，从而获得粒径约1.1μm的噁喹酸悬浮着的液体。以后往里加水，使总液量达到500ml，最后填入聚乙烯溶器，于是获得了使用时能再分散成均匀状态的噁喹酸悬浮剂。
Claims (4)
1．一种噁喹酸悬浮剂的制造方法，其特征是以4-8％(g/ml)的浓度使粒径在4μm以下的微粒状噁喹酸悬浮pH为2-8的水性溶剂介质中，所说的水性溶剂介质含有从聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯以及聚氧乙烯硬化蓖麻油中选取的表面活性剂的至少一种和丙二醇或/和丁二醇。
2．如权利要求1所述的噁喹酸悬浮剂的制造方法，其特征在于，微粒状噁喹酸的粒径为0.5-2μm。
3．如权利要求2所述的噁喹酸悬浮剂的制造方法，其特征在于，微粒状噁喹酸的浓度为4-5％(g/ml)。
4．如权利要求3所述的噁喹酸悬浮剂的制造方法，其特征在于，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯及/或聚氧乙烯硬化蓖麻油的含量为，相对于微粒状噁喹酸的1/20-1/5倍量。
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