CN104415040B - 一种复方阿莫西林乳房注入剂组方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方阿莫西林乳房注入剂组方及其制备方法，包括助悬剂、抗氧化剂和固体分散载体，经特殊工艺制备成的白色至类白色油状混悬液。本发明具有制备工艺简单、含量稳定、易于推注等优点。本发明组合物选用阿莫西林、克拉维酸钾、泼尼松龙复配，与其他阿莫西林专利制剂相比，对青霉素类有耐药性的细菌，抗菌作用明显，对克雷伯氏杆菌、普通变形杆菌、脆弱拟杆菌产生的染色体酶也有很强的抑制作用；泼尼松龙具有抗炎、抗过敏作用，对细菌感染和过敏性炎症具有协同作用。

Description

一种复方阿莫西林乳房注入剂组方及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种复方阿莫西林乳房注入剂组方及其制备方法。

背景技术

奶牛乳房炎是造成世界范围内奶牛业损失最严重的疾病之一，仅在美国每年由奶牛乳房炎引起的损失达2亿美元，严重制约着奶牛业的发展。在美国30％～70％的母牛至少有一个乳区被感染。我国奶牛乳房炎的发生率更高，袁永隆等调查结果表明，临床型乳房炎发病率平均为33.41％，隐性乳房炎平均阳性率为73.91％，乳室患病率为44.74％。因此，乳房炎造成治疗费用增加、奶产量下降、母牛过早淘汰等损失巨大。Schutz报道美国每头母牛每年因乳房炎的花费为182美元，Lurid等报道在丹麦由乳房炎引起的经济损失估计为每头母牛225美元，其中大约60％的损失是由产奶量下降引起的。奶牛乳房炎根据临床表现可分为隐性型和临床型。其引起的原因非常复杂，如：链球菌、金色葡萄球菌、真菌、大肠杆菌、霉形体、病毒等微生物感染，另外饲养管理、环境卫生、挤奶技术、外伤等均可导致奶牛乳房炎的发生。由于其病因复杂，使得奶牛乳房炎的防治有较大的难度。

公认的是，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌是引起奶牛乳房炎最为重要的致病菌。试验证明，阿莫西林、克拉维酸钾在体外药敏试验中，相比阿莫西林对产β-内酰胺酶的抗药性链球菌，大肠杆菌，金黄色葡萄球菌具有非常好的抑菌作用，统计学计算得出3株菌都呈现极显著差异。

随着抗菌药物的广泛使用，耐药菌株逐渐发展起来，而且大量出现了多药耐药的菌株。由于隐性乳房炎的乳汁无肉眼可见异常变化，不出现乳房发热、肿胀、疼痛等症状，所以常为人们所忽视。

泼尼松龙是中效肾上腺皮质激素类药物。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，主要用于严重的细菌感染和严重的过敏性疾病、严重皮肤病等严重炎症的治疗。

绝大部分为传染性致病菌，其传播多发生在挤奶过程中，因此在制订和执行奶牛隐性乳房炎防治措施时，一定要切实加强挤奶卫生。据统计，乳房炎造成的损失约70％可归于隐性乳房炎引起的产奶量下降，同时，隐性乳房炎更易转化为临床型乳房炎．因此，在生产实践中，奶牛生产者主要是预防隐性乳房炎，同时兼顾治疗临床型乳房炎。

现有专利技术中泌乳期乳房注入剂，成药是中药，作用缓慢，疗效迟缓，制剂易产生鞣酸沉淀，而且有的组方中含有水分，长时间放置后，会出现分层，使用时要先振摇等缺点。这种剂型主药混合不均匀，易导致局部药量过大，或因破乳导致含量降低，温度降低后有不溶结晶物析出等诸多问题。

“一种用于防治奶牛乳房炎的干奶牛乳房灌注剂及其制备方法（CN1286463C；公开日：2005年9月14日）”的剂型为灌注剂，该溶液剂配制工艺中需要聚山梨醇，水等，存在有效成分破乳后容易破坏，运输储存条件要求高，而且对奶牛乳头起不到保护等缺点。

“一种含阿莫西林、硫酸粘菌素和泼尼松龙的兽用混悬液及其制备方法（101953784A；公开日：2011-01-26），此专利组方中加入了硫酸粘杆菌素，但资料上显示与克拉维酸钾相比，抗耐药性效果并不如后者，另外硫酸粘杆菌素对肾脏和神经系统有明显毒性，属于低毒性药物，如动物肾功能不全，则极易在肾脏产生蓄积。”

发明内容

基于上述原因，本发明提供了一种能有效治疗奶牛乳房炎的泌乳期灌注剂，其处方组成为：

所述助悬剂选自单硬脂酸铝、羧甲基纤维素钠和硬石蜡中的一种或一种以上组合，优选单硬脂酸铝。

所述抗氧化剂选自2,6-二叔丁基对甲酚、叔丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、特丁基对苯二酚中的一种或一种以上组合，优选2,6-二叔丁基对甲酚和叔丁基羟基茴香醚组合。

所述固体分散载体选自白矿油、注射用大豆油、茶油和中链甘油三酸酯中的一种或一种以上组合，优选中链甘油三酸酯。

其制备包括如下技术步骤:

(1)将处方量固体分散体加热并维持在80℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀，然后加热到100℃并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；

(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至70℃左右，加入抗氧化剂，搅拌使溶解；

(3)将混合液继续冷却至30℃左右，无菌条件下，加入无菌的阿莫西林、克拉维酸钾和泼尼松龙原料，搅拌均匀后，经过胶体磨，研磨30min；

(4)密封包装，即得成品。

本发明主药是阿莫西林，其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、停乳链球菌等致病菌有非常好的效果，而且社会公认，阿莫西林是毒性最低的药物。阿莫西林，克拉维酸钾，泼尼松龙都是在奶牛的泌乳期可以使用的药物，但是其对于泌乳期奶牛的隐性乳房炎及临床型乳房炎有极其良好的预防治疗作用。

本发明的有益效果是：

1、本发明为油性混悬液，非水性，长时间放置会分层，制剂的性状随温度变化不大，即使在寒冷的东北部地区，及炎热的南方地区，也依然可以保证产品药物含量的均匀性和制剂成分的稳定性。

2、本发明工艺上采用胶体磨研磨30分钟，粒径可以控制在40微米左右，所以制剂会非常容易的振摇混匀，使得其中药物均匀的分散于固体分散体中，药物的粒径越小则药物吸收更好，在体内起效更快。

3、本发明组方中加入克拉维酸钾，利用阿莫西林、克拉维酸钾这两个具有不同机理的原料，发挥了两药的协同抗菌优势，增强了抗菌效力，降低、避免单药使用带来的局限性，延缓耐药性的产生。

4、本发明组方中加入了泼尼松龙，它是中效肾上腺皮质激素类药物，给药后吸收迅速，血药浓度高，组织亲和力强，能迅速到达炎症部位发挥抗炎作用。

5、本发明的制剂对隐性乳房炎及临床型乳房炎疾病预防治疗效果良好，采用复方制剂仅需每天给药两次，连用三次，并且具有抗炎、抗毒素的作用，为兽医临床提供了一种良好的制剂，重要的是可以节省人力、物力和财力。

6、本发明的制剂是兽用复方制剂，抑菌实验证明，对导致奶牛乳房炎的多种微生物，包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均有强大的抗菌作用，尤其对无乳链球菌、耐青霉素酶类金黄色葡萄球菌及大肠杆菌有特效。

7、本发明制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明提供了一种能有效治疗奶牛乳房炎的泌乳期灌注剂，其处方组成为：

按30kg处方量，可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。

按照上述处方量之比例取各组份，采用如下制备方法制得:

(1)将固体分散体加热并维持在80℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀，然后加热到100℃并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；

(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至70℃左右，在其中加入抗氧化剂，直到抗氧化剂溶解；

(3)将混合液继续冷却至30℃左右，无菌条件下，加入无菌的阿莫西林、克拉维酸钾和泼尼松龙原料，搅拌均匀后，经过胶体磨，研磨30min，使制剂剪切分散的均匀；

(4)密封包装，即得成品。

实施例6：疗效试验

1材料

空白对照组：生理盐水

药物对照组：阿莫西林、硫酸粘杆菌素和泼尼松龙混悬液，按照专利101953784A自制，主药含量为：阿莫西林20%、硫酸粘杆菌素2%、泼尼松龙0.04%。

实施例二样品组：（实施例2）阿莫西林、克拉维酸钾和泼尼松龙的泌乳期乳房注入剂。

2方法

选用华北东北部分地区奶牛场中正处于泌乳期，经临床诊断和CMT检查确诊为临床型乳房炎和隐性乳房炎的奶牛，其中，临床型病畜188头，隐性型病畜482头。

2.1临床型乳房炎诊断标准：

乳房发热和疼痛，肿胀，乳汁异常，乳汁中有絮片、凝块，或呈水样，出现体温高、病牛抑郁、食欲减退等全身症状。

2.2隐性乳房炎诊断标准：隐性乳房炎检测按CMT法（加州乳房炎试验）进行操作和判定，判定标准见表1。

表1 CMT反应判定标准

2.3分组与处理

将临床型乳房炎病畜和通过CMT检测为阳性的354头病畜（可疑病畜128头不参与试验），不分临床型或隐性型，不分阳性强弱程度，进行随机分组。空白对照组用生理盐水，药物对照组用专利组方自制的阿莫西林、硫酸粘杆菌素和泼尼松龙混悬液，每次挤奶后通过乳头管注入到乳池内，每乳室1.5g，每日2次，连用3次。实施例二样品组即处理组用实施例2配方的阿莫西林、克拉维酸钾和泼尼松龙的泌乳期乳房注入剂，每次挤奶后通过乳头管注入到乳池内，每乳室3g，每日2次，连用3次。

3疗效判定标准

3.1观察指标

乳房局部观察：乳房大小、硬度，局部温度、肿胀、疼痛反应等。

乳汁状态观察：乳汁颜色、黏稠度，有否凝块、血丝等异形物，产量变化等。

全身反应观察：体温、呼吸数、反刍、食欲、鼻镜、精神状态等。

观察给药期间及给药后有无局部刺激性反应及局部或全身性过敏反应。

3.2乳房炎疗效判定：治疗1个疗程后，根据临床症状和乳汁状态的改变进行疗效判断。对治疗效果按痊愈、好转、无效三级评定。

痊愈：全身症状消失，产奶量恢复；乳房、乳汁恢复正常。

好转：全身症状消失，乳房、乳汁状态好转或基本消失，产奶量有所回升。

无效：全身症状未见改善，乳房、乳汁症状未改善或变化。

按下面公式计算有效率：

有效率（%）=（痊愈数+好转数）/总病例数×100%

临床疗效对比表

从实验结果可以明显的看出，本阿莫西林、克拉维酸钾和泼尼松龙的泌乳期乳房注入剂比专利中的阿莫西林、硫酸粘杆菌素和泼尼松龙混悬液具有显著治疗奶牛临床型和隐性型乳房炎发病率的作用。实施例2样品治疗效果明显好于药物对照组。

究其原因，可能现在的大环境比较复杂，养殖户不规范用药，剩余的药物随便丢弃，造成耐药野生菌株的抗性增加，而引起奶牛临床型乳房炎的细菌，随着耐药性的增加，药物对其也越不敏感，而加入克拉维酸钾和泼尼松龙后，针对耐药菌株可以降低其对药物的敏感性。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims (1)

1.一种复方阿莫西林乳房注入剂，其特征在于按照按30kg处方量，组方中各成分用量为：

其制备方法为：

(1)将固体分散体加热并维持在80℃，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀，然后加热到100℃并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；

(2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至70℃左右，在其中加入抗氧化剂，直到抗氧化剂溶解；

(3)将混合液继续冷却至30℃左右，无菌条件下，加入无菌的阿莫西林、克拉维酸钾和泼尼松龙原料，搅拌均匀后，经过胶体磨，研磨30min，使制剂剪切分散的均匀；

(4)密封包装，即得成品；

其中制备方法中所述固体分散体为中链甘油三酸酯，助悬剂为单硬脂酸铝，抗氧化剂为2,6-二叔丁基对甲酚、叔丁基羟基茴香醚。