CN104411831A - 寡核苷酸类似物的硼酸缀合物 - Google Patents
寡核苷酸类似物的硼酸缀合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104411831A CN104411831A CN201380023605.6A CN201380023605A CN104411831A CN 104411831 A CN104411831 A CN 104411831A CN 201380023605 A CN201380023605 A CN 201380023605A CN 104411831 A CN104411831 A CN 104411831A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oligonucleotide analogs
- alkyl
- aryl
- oligomer
- subunit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title claims abstract description 66
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- -1 aminocarboxyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 33
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 22
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 22
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims description 7
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ZLRAAUUPULJGTL-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinous acid Chemical compound NP(N)O ZLRAAUUPULJGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 39
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 84
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 66
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 35
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 5
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 5
- 102100033849 CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Human genes 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 5
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 4
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 4
- 0 C*OP(*)(N(CC(O1)P)CC1IC(*)(*)*C(B(*)*)(*)*)=O Chemical compound C*OP(*)(N(CC(O1)P)CC1IC(*)(*)*C(B(*)*)(*)*)=O 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 4
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 4
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QSEYFTDVUBWKNN-UHFFFAOYSA-N (1-amino-3-oxo-2-benzofuran-1-yl)boronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)(B(O)O)OC(=O)C2=C1 QSEYFTDVUBWKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 101000583839 Homo sapiens Muscleblind-like protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100030965 Muscleblind-like protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 2
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710116319 CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 2
- 102100033676 CUGBP Elav-like family member 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 2
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 2
- 102100024108 Dystrophin Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000944448 Homo sapiens CUGBP Elav-like family member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N Senegenin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)C(CC[C@]4(CCC(C[C@H]44)(C)C)C(O)=O)=C4[C@@H](CCl)C[C@@H]3[C@]21C CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000009871 tenuigenin Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical group 0.000 description 1
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHCMWGPPLOSCJY-UHFFFAOYSA-N 4-$l^{1}-azanylmorpholine Chemical compound [N]N1CCOCC1 MHCMWGPPLOSCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTRXFCGYDLPIDD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzoylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZTRXFCGYDLPIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- RGTCTMHYILGWHH-UHFFFAOYSA-N CCNC(CCC(NC(C)C)=O)=O Chemical compound CCNC(CCC(NC(C)C)=O)=O RGTCTMHYILGWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYVIEOOXAASCBK-AKGZTFGVSA-N CNP(NC[C@@](C1)(C1O)O)(O)=O Chemical compound CNP(NC[C@@](C1)(C1O)O)(O)=O MYVIEOOXAASCBK-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000459479 Capsula Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Chemical group 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 101150081851 SMN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150015954 SMN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- VTAPXODOLMOLNK-PCYKNENESA-N [(2s,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(C(=O)C=2C=CC=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VTAPXODOLMOLNK-PCYKNENESA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N aceanthrylene Chemical group C1=CC=C2C(C=CC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 JDPAVWAQGBGGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000928 benzodioxinyl group Chemical group O1C(=COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical class N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NIAGBSSWEZDNMT-UHFFFAOYSA-N hydroxidotrioxidosulfur(.) Chemical compound [O]S(O)(=O)=O NIAGBSSWEZDNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 150000002467 indacenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011499 joint compound Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002841 oxypertine Drugs 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N pleiadene Chemical compound C1=C2[CH]C=CC=C2C=C2C=CC=C3[C]2C1=CC=C3 DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Chemical group 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 208000020017 viral respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6596—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having atoms other than oxygen, sulfur, selenium, tellurium, nitrogen or phosphorus as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3233—Morpholino-type ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/331—Universal or degenerate base
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
提供了包含硼酸和/或硼酸酯部分的寡核苷酸类似物。本公开的化合物可用于治疗这样的疾病,其中抑制蛋白表达或校正异常mRNA剪接产物产生有利的治疗效果。
Description
关于序列表的申明
与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质拷贝提供,并在此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文档名称为120178_497WO_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文档大小为8KB,于2013年3月7日生成,并通过EFS-Web电子递交。
发明背景
技术领域
本发明总体涉及可用作反义化合物的寡核苷酸类似物(寡聚物),且更具体地涉及寡核苷酸类似物的硼酸缀合物,以及此类寡核苷酸类似物在反义应用中的用途。
相关领域的描述
反义寡聚物通常被设计用于结合致病蛋白的DNA或RNA以阻止此类蛋白的产生。成功实施反义疗法的要求包括:(a)体内稳定性,(b)足够的膜通透性和细胞摄取,以及(c)结合亲和力与序列特异性的良好平衡。已研发了许多寡核苷酸类似物,其中天然DNA的磷酸二酯键被抗核酸酶降解的其他键取代(参见,例如Barawkar,D.A.et al.,Proc.Na't’l Acad.Sci.USA 95(19):11047-52(1998);Linkletter,B.A.et al.,Nucleic Acids Res.29(11):2370-6(2001);Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001))。还制备出了具有其他不同骨架修饰的反义寡核苷酸(Crooke,S.T.,Antisense Drug Technology:Principles,Strategies,and Applications,NewYork,Marcel Dekker(2001);Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001);Crooke,S.T.,Antisense Drug Technology,Boca Raton,CRC Press(2008))。另外,通过肽缀合对寡核苷酸进行了修饰以增加细胞摄取(Moulton,H.M.et al.,Bioconjug Chem 15(2):290-9(2004);Nelson,M.H.et al.,Bioconjug.Chem.16(4):959-66(2005);Moulton,H.M.et al.,Biochim Biophys Acta(2010))。
此类核酸类似物作为反义或反基因药物的性能受到不同类似物的某些特性的阻碍。例如,具有带负电荷连接的类似物,包括硫代磷酸酯连接的类似物,遭受寡聚物与DNA或RNA靶标的负电荷之间的大量静电排斥。硫代磷酸酯还展现与其他细胞成分如蛋白的非特异性结合。这些特性限制了由天然RNA、天然DNA和带负电荷类似物组成的反义寡聚物的疗效(Crooke,S.T.,Antisense Drug Technology:Principles,Strategies,and Applications,New York,Marcel Dekker(2001);Crooke,S.T.,AntisenseDrug Technology,Boca Raton,CRC Press(2008))。非离子型甲基膦酸酯连接的寡核苷酸类似物可通过被动扩散和/或液相内吞运输至细胞内,但它们的应用受到立体异构复杂和溶解性差的阻碍(Crooke,S.T.,AntisenseDrug Technology:Principles,Strategies,and Applications,New York,Marcel Dekker(2001);Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001))。
一些研究小组已报导了带正电荷寡核苷酸的合成(Bailey,C.P.et al..Nucleic Acids Res.26(21):4860-7(1998);Micklefield,J.,Curr,Med,Chem,8(10):1157-79(2001);Egli,M.et al.,Biochemistry 44(25):9045-57(2005))。例如,已报导了通过以非手性胍基取代DNA和RNA中的磷酸酯键形成的一类胍连接的核苷酸(称为DNG)(Dempcy,R.O.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 91(17):7864-8(1994);Dempcy,R.O.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 93(9):4326-30(1996);Barawkar,D.A.et al.,Proc.Na't’l Acad.Sci.USA 95(19):11047-52(1998);Linkletter,B.A.et al.,Nucleic Acids Res.29(11):2370-6(2001))。还已报导了以带正电荷的甲基化硫脲键连接的寡聚物(Arya,D.P.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci U S A 96(8):4384-9(1999))。已报导了以中性脲键取代这些连接中的一些来降低此类带正电荷的寡聚物进行非序列特异性结合的趋势(Linkletter,B.A.et al.,Bioorg.Med.Chem.8(8):1893-901(2000))。先前已描述了含有(1-哌嗪基)亚膦酰氧((1-piperazino)phosphinylideneoxy))和(1-(4-(ω-胍基-烷酰基))-哌嗪基)亚膦酰氧键的吗啉代寡聚物(参见例如WO2008036127)。
尽管已取得了明显的进步,本领域仍然需要具有改善的反义或反基因性能的寡核苷酸类似物。此类改善的反义或反基因性能包括:对DNA和RNA的较强亲和力,而不减小序列选择性;改善的药代动力学和组织分布;改善的细胞递送以及可靠且可控的体内分配。
发明概述
总体而言,本发明提供了寡核苷酸类似物,其提供了针对本领域现有反义分子的改进。就此而言,本发明的发明人发现,硼酸或硼酸酯部分与寡核苷酸类似物如吗啉代寡核苷酸的亚基间连接和/或5’和/或3’端中一个或多个的缀合,使得反义寡聚物具有更优的性能。例如,在某些实施方案中,相比其他寡核苷酸类似物,所公开的寡聚物具有增加的细胞递送、效价和/或组织分布,和/或能被有效递送至靶标器官。这些更优的性能产生了有利的治疗指数、降低了临床剂量并降低了产品成本。
在一个实施方案中,本公开提供了包含骨架、3’端和5’端的寡核苷酸类似物,所述骨架包含通过亚基间连接结合的吗啉环结构序列,所述亚基间连接将一个吗啉环结构的3’末端与邻近吗啉环结构的5’末端结合,其中每个吗啉环结构与碱基配对部分结合,使得所述寡核苷酸类似物能够以序列特异性方式结合靶标核酸,其中所述亚基间连接、3’端或5’端中的至少一个包含与其共价结合的硼酸或硼酸酯部分。
在另一实施方案中,本公开提供了抑制蛋白产生的方法,所述方法包括将编码所述蛋白的核酸暴露于本公开的寡聚物。
在另一实施方案中,本公开涉及治疗对象疾病的方法,所述方法包括给予治疗有效量本文公开的寡聚物。还提供了制备所述寡聚物的方法以及它们的应用方法。
参考以下详细描述,本发明的这些和其他方面将会变得显而易见。为此,本文描述了更详细地描述某些背景信息、程序、化合物和/或组合物的不同参考文献,并且它们各自通过引用整体并入本文中。
附图说明
图1显示了示例性硼酸-核苷酸缀合物的短序列。
图2显示了示例性硼酸-核苷酸缀合物的短序列。
发明详述
I.定义
在以下描述中,阐述了某些具体细节以提供对各个实施方案的完整理解。然而,本领域技术人员应当理解本发明可在没有这些细节下实施。在其他情况下,未详细显示或描述熟知的结构以避免对实施方案的不必要的模糊描述。除非上下文另有要求,在整个本说明书和所附权利要求书中,词语“包含(comprise)”及其变型如“包含(comprises/comprising)”应理解为开放的包括性含义,即,理解为“包括但不限于”。另外,本文提供的标题仅是为了方便,并且不解释所要求保护的发明的范围或含义。
在整个本说明书中,提及“一个实施方案”或“实施方案”是指描述的与该实施方案相关的具体特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此,在整个本说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外,特定的特征、结构或特性可以任何合适的方式整合于一个或多个实施方案中。另外,如本说明书和所附权利要求书中所用,单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数对象,除非上下文明确另有所指。还应当注意术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用,除非上限文明确另有所指。
如本文所用,以下术语具有下述含义,除非另有所指:
“氨基”指-NH2。
“氰基”或“腈”指-CN。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代基团。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”指-OH。
“硝基”指-NO2。
“氧代”指=O取代基。
“硼酸”是包含-B(OH)2的部分。
“硼酸酯”是包含-(ORa)2的部分,其中Ra在每次出现时独立地为如以下定义的H或烃基。
“烃基”是指直链或支链烃链基团,其为饱和或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)、具有1-30个碳原子。包括含有1-30个任何数目的碳原子的烃基。包含多达30个碳原子的烃基被称为C1-C30烃基,同样地,例如,包含多达12个碳原子的烃基为C1-C12烃基。包含其他数目的碳原子的烃基(和本文定义的其他部分)类似地表示。烃基包括但不限于C1-C30烃基、C1-C20烃基、C1-C15烃基、C1-C10烃基、C1-C8烃基、C1-C6烃基、C1-C4烃基、C1-C3烃基、C1-C2烃基、C2-C8烃基、C3-C8烃基和C4-C8烃基。代表性的烃基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊炔基、己炔基等。烃基包括饱和的、不饱和的和环状的(环烃基)烃基。除非本说明书中明确另有所指,烃基可按如下所述任选取代。
“亚烃基”或“亚烃基链”是指将分子的其余部分与基团相连的直链或支链二价烃链。亚烃基可为饱和的或不饱和的(即,含有一个或多个双键和/或三键)。代表性的亚烃基包括但不限于C1-C12亚烃基、C1-C8亚烃基、C1-C6亚烃基、C1-C4亚烃基、C1-C3亚烃基、C1-C2亚烃基、C1亚烃基。代表性的亚烃基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键与分子的其余部分连接,且通过单键或双键与基团连接。亚烃基链与分子的其余部分和与基团的连接点可为通过链内的一个碳或任意两个碳。除非说明书中明确另有所指,亚烃基链可在如下所述任选取代。
“烃氧基”是指式-ORa所示的基团,其中Ra为所定义的烃基。除非说明书中明确另有所指,烃氧基可按如下所述任选取代。
“烃氧基烃基”是指式-RbORa所示的基团,其中Ra为所定义的烃基,且其中Rb为所定义的亚烃基。除非说明书中明确另有所指,烃氧基烃基可按如下所述任选取代。
“烃基羰基”是指式-C(=O)Ra所示的基团,其中Ra为如上所定义的烃基。除非说明书中明确另有所指,烃基羰基可按如下所述任选取代。
“烃基氧羰基”是指式-C(=O)ORa所示的基团,其中Ra为所定义的烃基。除非说明书中明确另有所指,烃基氧羰基可按如下所述任选取代。
“烃基氧羰基胺基”是指式-NRaC(=O)ORb所示的基团,其中Ra为如上所定义的氢或烃基,且Rb为所定义的烃基。除非说明书中明确另有所指,烃基氧羰基可按如下所述任选取代。
“烃氧亚氨基”是指式-C(=NH)O-Ra所示的基团,其中Ra为如上所定义的烃基。除非说明书中明确另有所指,烃氧亚氨基可按如下所述任选取代。
“烃基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa所示的基团,其中每个Ra独立地为如上所定义的烃基。除非说明书中明确另有所指,烃基氨基可按如下所述任选取代。
“酰胺基”是指式-N(Ra)C(=O)Rb所示的基团,其中Ra为本文所定义的氢或烃基或芳基,且Rb为本文所定义的烃基或芳基。除非说明书中明确另有所指,酰胺基可按如下所述任选取代。
“氨基烃基”是指式-Rb-NRaRa所示的基团,其中Rb为如上所定义的亚烃基,并且每个Ra独立地为氢或烃基。
“氨基羰基”是指式-C(=O)NH2所示的基团。
“烃基氨基羰基”是指式-C(=O)NRaRa所示的基团,其中每个Ra独立地为如本文所定义的烃基。除非说明书中明确另有所指,烃基氨基羰基可按如下所述任选取代。
“芳基”是指由包含氢、6-30个碳原子和至少一个芳环的烃环系衍生的基团。芳基可为单环、双环、三环或四环环系,其可包含稠合的或桥联的环系。芳基包括但不限于由如下的烃环系衍生的芳基:醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯。除非说明书中明确另有所指,术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(如在“芳烃基”中)旨在包括被任选取代的芳基。
“芳烃基”是指式-Rb-Rc所示的基团,其中Rb为如上所定义的亚烃基链,且Rc是一个或多个如上所定义的芳基,例如,苄基、二苯甲基、三苯甲基等。除非说明书中明确另有所指,芳烃基可被任选取代。
“芳氨基”是指式-NHRa或-NRaRa所示的基团,其中每个Ra独立地为如上所定义的芳基。除非说明书中明确另有所指,芳氨基可按如下所述任选取代。
“芳氨基羰基”是指式-C(=O)NRaRb所示的基团,其中Ra为如本文所定义的芳基,且Rb为氢或任意烃基。除非说明书中明确另有所指,芳氨基羰基可按如下所述任选取代。
“芳烃基氨基”是指式-NRbRa所示的基团,其中每个Ra为如上所定义的芳基,且Rb为如上所定义的亚烃基链。除非说明书中明确另有所指,芳氨基可按如下所述任选取代。
“芳烃基氨基羰基”是指-C(=O)NRbRa所示的基团,其中每个Ra为如上所定义的芳基,且Rb为如上所定义的亚烃基链。除非说明书中明确另有所指,芳氨基可按如下所述任选取代。
“芳基羰基”是指式-C(=O)Rc所示的基团,其中Rc为如上所定义的一个或多个芳基,例如,苯基。除非说明书中明确另有所指,芳基羰基可被任选取代。
“芳氧基羰基”是指式-C(=O)ORc所示的基团,其中Rc为如上所定义的一个或多个芳基,例如,苯基。除非说明书中明确另有所指,芳氧基羰基可被任选取代。
“芳氧基羰基胺基”是指式-NRaC(=O)ORc所示的基团,其中Ra为氢或烃基,且Rc为如上所定义的芳基,例如,苯基。除非说明书中明确另有所指,芳氧基羰基可被任选取代。
“芳烃基羰基”是指式-C(=O)Rb-Rc所示的基团,其中Rb为如上所定义的亚烃基链,且Rc为如上所定义的一个或多个芳基,例如,苯基。除非说明书中明确另有所指,芳烃基羰基可被任选取代。
“芳烃基氧羰基”是指式-C(=O)ORb-Rc所示的基团,其中Rb为如上所定义的亚烃基链,且Rc为如上所定义的一个或多个芳基,例如,苯基。除非说明书中明确另有所指,芳烃基氧羰基可被任选取代。
“芳烃基氧羰基胺基”是指式-NRaC(=O)ORb-Rc所示的基团,其中Ra为如上所定义的氢或烃基,Rb为如上所定义的亚烃基链,且Rc为如上所定义的一个或多个芳基,例如,苯基。除非说明书中明确另有所指,芳烃基氧羰基可被任选取代。
“芳氧基”是指式-ORc所示的基团,其中Rc为如上所定义的一个或多个芳基,例如,苯基。除非说明书中明确另有所指,芳基羰基可被任选取代。
“环烃基”是指稳定的、非芳香族的单环或多环碳环,其可包括稠合的或桥联的环系,其为饱和的或不饱和的,且通过单键与分子的其余部分结合。代表性的环烃基包括但不限于具有3-15个碳原子和3-8个碳原子的环烃基,单环环烃基包括,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括,例如金刚烷基、降莰基、萘烷基(decalinyl)和7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷基。除非说明书中明确另有所述,环烃基可被任选取代。
“碳环”包括如上所定义的环烃基和芳基。
“稠合的”是指本文描述的任何环系结构,其与现有的环系结构稠合。当稠合的环为杂环基环或杂芳基环时,成为稠合的杂环基环或稠合的杂芳基环一部分的现有环系结构上的任何碳原子可被氮原子任选取代。
“杂环基”、“杂环(heterocycle/heterocyclic ring)”是指稳定的3-24元非芳香族环基,其包含选自氮、氧、磷和硫的2-23个碳原子和1-8个杂原子。除非说明书中明确另有所指,杂环基可为单环、二环、三环或四环环系,其可包括稠合的或桥联的环系;并且杂环基中的氮、碳或硫原子可被任选氧化;氮原子可被任选季铵化;并且杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于,二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基(dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异四氢噻唑基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹啉环基、四氢噻唑基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧-硫代吗啉基、1,1-二氧-硫代吗啉基、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6、21-冠-7、氮杂-18-冠-6、二氮杂-18-冠-6、氮杂-21-冠-7和二氮杂-21-冠-7。除非说明书中明确另有所指,杂环基可被任选取代。
“杂芳基”是一类杂环,且指5-14元环系基团,其包含氢原子、1-13个碳原子、选自氮、氧、磷和硫的1-6个杂原子和至少1个芳环。为了本发明目的,杂芳基可为单环、二环、三环或四环环系,其可包括稠合的或桥联的环系;并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可被任选氧化;氮原子可被任选季铵化。实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二氧己环基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、2-氧代吖庚因基(2-oxoazepinyl)、恶唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、喹啉环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即,噻吩基(thienyl))。除非说明书中明确另有所指,杂芳基可被任选取代。
“羟烃基”是指式-Rb-OH所示的基团,其中Rb为如上所定义的亚烃基。羟烃基包括伯、仲和叔烃基醇。
所述上述基团均可为饱和的或不饱和的。如本文所用,术语“取代的”是指任何上述基团(即,烃基、亚烃基、烃氧基、烃氧基烃基、烃基羰基、烃基氧羰基、烃基氧羰基胺基、烃氧亚氨基、烃基氨基、酰胺基、氨基烃基、氨基羰基、烃基氨基羰基、芳基、芳烃基、芳氨基、芳氨基羰基、芳烃基氨基、芳烃基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烃基羰基、芳烃基氧羰基、芳烃基氧羰基胺基、芳氧基、环烃基、杂环基、杂芳基和/或羟烃基)可被进一步功能化,其中至少一个氢原子被与非氢原子取代基连接的键取代。除非说明书中有明确说明,取代基可包含选自以下的一个或多个取代基:氧代(=O)、-CO2H、腈、硝基、-CONH2、羟基、卤代、硫代氧(=S)、烃基、亚烃基、烃氧基、烃氧基烃基、烃基羰基、烃基氧羰基、芳基、芳烃基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳烃基羰基、芳烃基氧羰基、芳氧基、环烃基、环烃基烃基、环烃基羰基、环烃基烃基羰基、环烃基氧羰基、杂环基、杂芳基、二烃基胺、芳基胺、烃基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺;诸如三烃基甲硅烷基、二烃基芳基甲硅烷基、烃基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、全氟烃基或全氟烃氧基(如三氟甲基或四氟甲氧基)的基团中的硅原子。“取代的”还指这样的任何上述基团,其中一个或多个氢原子被高阶键(例如,双键或三键)取代为杂原子,如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧;和诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如,“取代的”包括这样的任何上述基团,其中一个或多个氢原子被-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg和-SO2NRgRh取代。“取代的”还指这样的任何上述基团,其中一个或多个氢原子被-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-SH、-SRg或-SSRg取代。在前述基团中,Rg和Rh为相同的或不同的,且独立地为氢、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。另外,前述取代基中的每个还可被一个或多个上述取代基取代。此外,任何上述基团可被取代为包含一个或多个内部氧或硫原子。例如,烃基可被一个或多个内部氧原子取代形成醚或聚醚基团。类似地,烃基可被一个或多个内部硫原子取代形成硫醚、二硫化物等。
术语“反义寡聚物”或“反义化合物”可互换使用,且指这样的亚基序列,每个亚基具有携带于由核糖或其他戊糖或吗啉代基团组成的骨架亚基上的碱基,并且其中骨架基团通过亚基间连接结合,所述亚基间连接允许化合物中的碱基通过沃森-克里克碱基配对与核酸(通常为RNA)中的靶标序列杂交,以在靶标序列中形成核酸:寡聚物异源双链。寡聚物可具有与靶标序列精确互补或近似互补的序列。此类反义寡聚物被设计为阻止或抑制包含靶标序列的mRNA的翻译,并可被说成是“针对”与其杂交的序列。
“吗啉代寡聚物”或“PMO”是指具有支撑碱基的骨架的聚合物分子,所述碱基能够与典型多核苷酸形成氢键,其中所述聚合物缺少戊糖骨架部分,且更具体而言缺少通过磷酸二酯键(其为核苷酸和核苷所特有)连接的核糖骨架,但含有氮环并通过该氮环连接。示例性的“吗啉代”寡聚物包含通过(硫代)氨基磷酸酯或(硫代)二氨基磷酸酯键连接在一起的吗啉代亚基结构,所述键将一个亚基的吗啉代氮与邻近亚基的5'环外碳连接,每个亚基包含嘌呤或嘧啶碱基配对部分,其通过碱基特异性氢键结合与多核苷酸中的碱基有效结合。吗啉代寡聚物(包括反义寡聚物)被详细描述于:例如美国专利第5,698,685;5,217,866;5,142,047;5,034,506;5,166,315;5,185,444;5,521,063;和5,506,337号,美国专利申请公开第2009/0131632;2009/0131624;和2012/0065169号;以及PCT公开号WO/2009/064471,所有这些均通过引用整体并入本文中,用于所有目的。代表性的PMO包括这样的PMO,其中亚基间连接包含二甲氨基部分。
“氨基磷酸酯”基团包含具有3个连接的氧原子和1个连接的氮原子的磷,而“二氨基磷酸酯”基团(参见,例如图1D-E)包含具有2个连接的氧原子和2个连接的氮原子的磷。在本文和待审美国专利申请第61/349,783和11/801,885号中所述的寡聚物的不带电荷的或修饰的亚基间连接中,1个氮总是位于骨架链的侧翼。二氨基磷酸酯键中的第二个氮通常为吗啉环结构中的环氮。
“亚基间连接”是指连接两个吗啉代亚基的键,例如结构(I)。
如果寡聚物在生理条件下以大于37℃、大于45℃,优选至少50℃,且通常为60℃-80℃或更高的Tm与靶标杂交,则该寡核苷酸或反义寡聚物与靶标多核苷酸“特异性杂交”。寡聚物的“Tm”是50%与互补的多核苷酸杂交时的温度。Tm于标准条件下在生理盐水中测定,例如,如Miyadaet al.,Methods Enzymol.154:94-107(1987)中所述。此类杂交可发生为反义寡聚物以“近似的”或“实质上的”互补性,以及精确的互补性与靶标序列杂交。
当杂交以反平行构型在两个单链多核苷酸间发生时,这两个多核苷酸被描述为彼此“互补”。可根据普遍接受的碱基配对规则,依据在相对链中预期彼此形成氢键的碱基比例,可对互补性(一个多核苷酸与另一个的互补程度)进行定量。
如果在生理条件下,第一个序列的多核苷酸序列与第二个多核苷酸序列特异性结合或特异性杂交,则对于第二个序列来说,第一个序列为“反义序列”。
术语“靶向序列”为寡核苷酸类似物中与RNA基因组中的靶标序列互补(还指基本上互补)的序列。类似化合物的整个序列或仅一部分可与靶标序列互补。例如,在具有20个碱基的类似物中,仅12-14个可为靶向序列。通常,靶向序列由类似物中的连续的碱基形成,但可选地,可由非连续的序列形成,例如,从类似物的对端将所述非连续序列放在一起时,组成了跨越靶标序列的序列。
当杂交以反平行构型发生时,靶标和靶向序列被描述为彼此“互补”。靶向序列可与靶标序列具有“近似的”或“基本上的”互补性,并仍然为本文描述的方法的目的起作用,即仍然为“互补的”。优选地,本文描述的方法所用的寡核苷酸类似化合物与靶标序列每10个核苷酸具有最多1个错配,且优选每20个核苷酸具有最多具有1个错配。可选地,所用的反义寡聚物与本文所指定的示例性靶向序列具有至少90%的序列同源性,且优选具有至少95%的序列同源性。为了与RNA靶标互补结合,且如下文所述,鸟嘌呤碱基可与胞嘧啶或尿嘧啶RNA碱基互补。
“异源双链”指寡核苷酸类似物与靶标RNA的互补部分之间的双链。“抗核酸酶的异源双链”指通过反义寡聚物与其互补靶标结合而形成的异源双链,因此异源双链基本上抗细胞内和细胞外核酸酶的体内降解,如RNA酶H,其能够切割双链RNA/RNA或RNA/DNA复合物。
当试剂能够通过除被动扩散外的机制穿过细胞膜进入细胞时,该试剂“可被哺乳动物细胞主动摄取”。试剂可通过如下机制运输,例如:“主动运输”,指试剂通过例如ATP依赖性运输机制穿过哺乳动物细胞膜的运输;或“易化运输”,指通过需要试剂与跨膜蛋白(其随后促进结合的试剂穿过膜)结合的运输机制来使反义试剂穿过细胞膜的运输。
术语“调节表达”和/或“反义活性”是指反义寡聚物通过干扰RNA的表达或翻译而增加或者更通常地降低给定蛋白的表达的能力。在降低了蛋白表达的情况下,反义寡聚物可直接阻止给定基因的表达,或帮助加速从该基因转录的RNA的分解。据信如本文所述的吗啉代寡聚物通过前一机制(空间阻止)起作用。用于空间阻止寡聚物的优选的反义靶标包括ATG起始密码子区、剪接位点、紧密靠近剪接位点的区域以及mRNA的5'-未翻译区,尽管已使用吗啉代寡聚物成功靶向了其他区域。
“有效量”或“治疗有效量”是指作为单次剂量或作为一系列剂量的一部分,向哺乳动物对象给予的反义寡聚物的量,通常其通过抑制选定的靶标核酸序列的翻译能有效产生所需的疗效。
个体(例如,哺乳动物如人)或细胞的“治疗”是用于试图改变个体或细胞的自然进程的任何类型的干预。治疗包括但不限于给予药物组合物,且可以预防性地或在发生病理事件或与病原性试剂接触后进行。
II.反义寡聚物
A.包含硼酸或硼酸酯部分的寡聚物
如上所述,本公开的一个实施方案涉及寡核苷酸类似物(本文中称为“寡聚物”),其包含硼酸或硼酸酯部分。已知硼酸对糖类具有特别的亲和力:它们以共价、双配位基形式结合糖中存在的1,2-二醇或1,3-二醇单元。因此,硼酸可被认为是合成的凝集素。真核或原核细胞的表面含有许多适合与硼酸反应的糖类结构。本发明的化合物为反义二氨基磷酸酯寡聚物(PMO),其含有旨在共价结合细胞表面糖类、磷酸酯头基和硫酸化多糖的硼酸(或硼酸酯,其预期在体内被切割为硼酸);一旦结合,本发明的化合物即被摄取并内化到细胞内部,然后被运输到细胞质和细胞核并在其中发生生物作用。硼酸部分的存在预期会解决一个非常重要的、存在已久的技术难题:细胞递送。本发明的化合物能够:1)有效渗透细胞膜并运输至细胞质和细胞核;以及2)获得较长的血浆滞留时间,从而避免肾排出和在肾中积累。各种连接类型和寡聚物的结构特征和性能在以下论述中有更详细的描述。
图1和2提供了本发明寡聚物的实例。为了简洁目的,所示的寡聚物比通常的要短。一般而言,所述寡聚物包含约10至约30个亚基(即,碱基)。在一些实施方案中,寡聚物包含约18至约25个亚基。另外,图1和2中提供的实例阐示了末端和亚基间连接处的硼酸缀合物。在本发明的实际实施中,硼酸(或酯)部分可位于5’-末端、3’-末端或亚基间连接或任何其组合。寡聚物中的硼酸或酸酯缀合物的实际数目并不关键,只要该寡聚物包含至少一种这些缀合物。各种连接类型和寡聚物的结构特征和性能在以下论述中有更详细的描述。
在某些实施方案中,本发明涉及包含骨架、3’端和5’端的寡核苷酸类似物(“寡聚物”),所述骨架包含通过亚基间连接结合的吗啉环结构序列,所述亚基间连接使一个吗啉环结构的3’末端与邻近吗啉环结构的5’末端结合,其中每个吗啉环结构与碱基配对部分结合,使得寡核苷酸类似物能够以序列特异性方式结合靶标核酸,其中亚基间连接、3’端或5’端中的至少一个包含与其共价结合的硼酸或硼酸酯部分。
在一些实例中,寡聚物包含至少一个这样的连接,其中硼酸或硼酸酯部分与其共价结合(“含硼的连接”)。在一些其他的实施方案中,寡聚物包含至少2个连续的含硼连接。在其他实施方案中,寡聚物中至少5%的连接为含硼的连接;例如在一些实施方案中,5%-95%、10%-90%、10%-50%或10%-35%的连接可为含硼的连接。
在其他实施方案中,至少一个吗啉环结构具有如下结构(i):
其中Pi在每次出现时独立地为碱基配对部分。
在前述寡核苷酸类似物的其他实施方案中,硼酸或硼酸酯部分在每次出现时独立地具有以下结构(I)或(II)中的一种结构:
或其药学可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体,其中:
R1在每次出现时独立地为H或烃基;
R2为H或烃基,其中R2可与R3、R4、R5或R6中的一个连接形成环;
R3、R4、R5和R6在每次出现时独立地为缺失、H、烃基、羟基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基、芳氧基、卤代、硝基、氰基、酰胺基、氨基、烃基氨基、芳氨基、芳烃基氨基、芳烃基氧羰基胺基、烃基氧羰基胺基、芳氧基羰基胺基、-CO2H、烃基羰基、芳基羰基、芳烃基羰基、氨基羰基、烃基氨基羰基、芳氨基羰基、芳烃基氨基羰基、烃基氧羰基、烃氧亚氨基或杂芳基,其中R3、R4、R5或R6中的一个可与R3、R4、R5或R6中的另一个结合形成碳环或杂环,并且其中R3、R4、R5或R6中的一个可与R2结合形成杂环;
R7、R8和R9在每次出现时独立地为烃基或烃基氨基;
A在每次出现时独立地表示6元芳基或杂芳基环;并且
L1在每次出现时独立地为多达18个原子长度的任选接头,包括选自以下的部分:烃基、芳基、羟基、烃氧基、醚、氨基、杂芳基、磷、烃基氨基、胍基、脒基、酰胺、酯、羰基、硫化物、二硫化物、羰基、氨基甲酸酯、二氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、哌嗪、磷酸二酯和杂环基部分,其中表示L1与所述亚基间连接、所述3’端或所述5’端中的一个的共价结合点。
在寡核苷酸类似物的任何实施方案中,亚基间连接具有如下结构(III):
或其药学可接受的盐、其立体异构体或其互变异构体,其中:
X在每次出现时独立地为结构(I)、结构(II)或-NR10R11;并且
R10和R11在每次出现时独立地为氢或C1-C6烃基。
在某些实施方案中,至少一个X为结构(I)或(II)。当X为结构(I)或(II)时,L1用作结构(III)中的P原子与结构(I)或(II)的其余部分共价结合的连接。在某些其他的实施方案中,至少一个X为-N(CH3)2。在某些更具体的实施方案中,X为结构(I)或(II)或者-N(CH3)2,即,不为结构(I)或(II)的每个X为-N(CH3)2。在其他实施方案中,寡核苷酸类似物包含1-5个亚基间连接,其包含结构(I)或(II),例如在一些实施方案中,1-5个亚基间连接中的X为结构(I)或(II)。
在某些实施方案中,3’端与结构(I)或结构(II)(通过接头L1)共价连接,且具有以下结构(IV)或(V)中的一种结构:
其中Pi为碱基配对部分。
在其他实施方案中,5’端与结构(I)或(II)(通过接头L1)共价连接,且具有以下结构(VI)或(VII)中的一种结构:
其中Pi为碱基配对部分。
在其他实施方案中,结构(I)具有以下结构(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中的一种结构:
其他实施方案包括这样的实例,其中结构(II)具有以下结构(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中的一种结构:
在结构(I)的任何上述实施方案中,R2与R3、R4、R5或R6中的一个结合形成杂环。例如,在一些实施方案中,结构(I)具有如下结构(Ie):
在结构(I)或(II)的任何前述实施方案的某些实施方案中,至少一个R1为H或者R2为H。例如,在一些实施方案中,每个R1和R2为H。
在上述的其他实施方案中,R3、R4、R5和R6中的每个独立地为缺失、H、羟基、烃基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基、芳氧基、卤代、硝基、氰基、酰胺基、氨基、烃基氨基、芳氧基羰基胺基、-CO2H、烃基氧羰基、烃氧亚氨基或杂芳基。
在上述的更具体的实施方案中,结构(I)具有选自以下表1中所示那些结构中的任何一种结构。
表1.代表性的含硼部分
如上所述,接头L1是任选的,并用作结构(I)或(II)的其余部分与寡核苷酸类似物的亚基间连接、3’末端或5’端之间的共价结合点。接头的实际结构和长度并不关键,只要其提供了共价结合点且不干扰寡核苷酸类似物与其靶标序列的结合。酰胺键提供了(I)或(II)与寡核苷酸类似物的共价结合的简便方法,并且在一些实施方案中,L1包含酰胺键。在其他更具体的实施方案中,L1具有以下结构中的一种结构:
其中R12为缺失、H或C1-C6烃基。
在以上寡聚物的一些实施方案中,可对3’或5’末端进行修饰以包含用于改善溶解性的部分。此类部分包括三甘醇,其可通过L1接头与寡核苷酸相连。因此,一些实施方案包括具有在3’或5’末端共价结合的以下部分的寡核苷酸类似物。
在具体的实施方案中,上述三甘醇部分通过以下L1接头共价结合在5’末端:
还包括包含上述实施方案中任一种的寡核苷酸类似物及药学可接受的媒介物的组合物。药物组合物在下文有更详细的描述。
B.寡聚物的性质
如上所述,本公开涉及包含硼酸或硼酸酯部分的寡聚物,所述硼酸或硼酸酯部分赋予寡聚物所需要的性质(例如,较好的细胞渗透、滞留时间等)。在某些实施方案中,寡聚物包含含有通过亚基间连接结合的吗啉环结构序列的骨架,所述亚基间连接将一个吗啉环结构的3’末端与邻近吗啉环结构的5’末端结合,其中每个吗啉环结构与碱基配对部分结合,使得该寡聚物能够以序列特异性方式与靶标核酸结合。吗啉环结构可具有如下结构(i):
其中Pi在每次出现时独立地为碱基配对部分。
每个吗啉环结构支撑碱基配对部分(Pi)而形成碱基配对部分序列,其通常设计为与待治疗细胞或对象中选定的反义靶标杂交。碱基配对部分可为天然DNA或RNA中发现的嘌呤或嘧啶(A、G、C、T或U)或类似物,如次黄嘌呤(肌苷的碱基成分)或5-甲基胞嘧啶。也可使用可赋予寡聚物改善的结合亲和力的类似碱基。关于此的示例性类似物包括C5-丙炔基修饰的嘧啶、9-(氨基乙氧基)吩恶嗪(G-发卡)等。
如上所述,可根据本发明的方面对寡聚物进行修饰以包含一个或多个含有结构(I)或(II)的连接,例如每2-5个连接含有约1个,通常每10个连接含有3-5个。某些实施方案还包括含有结构(I)或(II)的一个或多个连接。
在一个实施方案中,包含结构(I)或(II)的连接散布于骨架中。在一些实施方案中,寡聚物沿着其整个长度上没有严格交替模式的含有结构(I)或(II)连接的连接部分。寡聚物可任选地包含与5’和/或3’端共价连接的结构(I)或(II)。
用于反义应用的寡聚物长度通常为约10至约40个亚基,更优选为约15-25个亚基。例如,本发明的具有19-20个亚基(反义寡聚物的有效长度)的寡聚物,理想地可具有2-7个,例如4-6个或3-5个包含结构(I)或(II)的连接。具有14-15个亚基的寡聚物,理想地可具有2-5个,例如3或4个包含结构(I)或(II)的连接。
在反义应用的一些实施方案中,寡聚物可与核酸靶标序列100%互补,或者其可包含错配,例如以容纳变体,只要该寡聚物与核酸靶标序列之间形成的异源双链的稳定性足以抵抗细胞核酸酶的作用和体内可能发生的其他降解模式。错配(如果存在)对杂合双链末端区域的减稳作用比中间区域要少。根据清楚理解的双链稳定性的原理,允许的错配数取决于寡聚物的长度、双链中的G:C碱基对百分比和双链中的错配位置。尽管此类反义寡聚物与核酸靶标序列未必100%互补,其仍能有效地稳定且特异性结合靶标序列,使得核酸靶标的生物活性例如编码的蛋白的表达得到调节。
寡聚物与靶标序列间形成的双链的稳定性是结合Tm和双链对细胞酶促切割的敏感性的函数。可通过常规方法测量反义化合物关于互补序列RNA的Tm,如Hames et al.,Nucleic Acid Hybridization,IRL Press,1985,pp.107-108或Miyada C.G.and Wallace R.B.,1987,Oligonucleotidehybridization techniques,Methods Enzymol.Vol.154pp.94-107中描述的那些方法。
在一些实施方案中,每个反义寡聚物关于互补序列RNA具有的结合Tm大于体温,或者在其他实施方案中大于50℃。在其他实施方案中,Tm范围为60-80℃或更高。根据熟知的原理,可通过增加双链中C:G配对碱基的比例和/或通过增加异源双链的长度(碱基对),来增加寡聚化合物关于基于互补性的RNA杂合物的Tm。同时,为了优化细胞摄取,限制寡聚物大小可能是有利的。由于这个原因,相比高Tm值需要大于20个碱基的那些,通常优选具有20个碱基或更少碱基长度并展现高Tm(50℃或更高)的化合物。对于一些应用,较长的寡聚物如长于20个碱基的寡聚物可具有某些优势。例如在某些实施方案中,较长的寡聚物对用于外显子跳读或剪接调节具有特别的用途。
靶向序列碱基可为能够与靶标序列RNA碱基进行沃森-克里克碱基配对的正常DNA碱基或其类似物,例如尿嘧啶和肌苷。
当靶标核苷酸为尿嘧啶残基时,寡聚物还可掺入鸟嘌呤碱基来替代腺嘌呤。当靶标序列在不同的病毒种间存在差异且在任何给定核苷酸残基的变异为胞嘧啶或尿嘧啶时,这是有用的。通过在靶向寡聚物中的变异位置处采用鸟嘌呤,可使用熟知的鸟嘌呤与尿嘧啶(称为C/U:G碱基配对)碱基配对的能力。通过在这些位置处掺入鸟嘌呤,单个寡聚物能够有效地靶向较宽范围的RNA靶标变异。
寡聚物可以不同的同分异构形式存在,例如结构异构体(如互变异构体)。关于立体异构体,化合物可具有手性中心且可存在为外消旋体、旋光性富集的混合物、单个的对映体、混合物或非对映体或单个的非对映异构体。所有此类异构形式均包括在本发明中,包括其混合物。化合物还可具有轴手性,其可产生阿托异构体。此外,化合物的一些晶型可存在为多晶型,其包括在本发明中。另外,一些化合物还可形成与水或其他有机溶剂的溶剂化物。此类溶剂化物类似地包括在本发明范围中。
本文所述的寡聚物可用于抑制蛋白产生或病毒复制的方法。因此,在一个实施方案中,将编码这类蛋白的核酸暴露于如本文所公开的寡聚物。在前述的其他实施方案中,反义寡聚物包含碱基配对部分B,其在有效抑制蛋白产生的位置处形成与靶标核酸的一部分有效杂交的序列。在一个实施方案中,该位置为mRNA的ATG起始密码子区域、mRNA前体的剪接位点或如下所述的病毒靶标序列。
在一个实施方案中,关于与靶标序列的结合,寡聚物具有的Tm大于约50℃,且其可被哺乳动物细胞或细菌细胞摄取。吗啉代寡聚物的制备和性能在以下和美国专利第5,185,444号和WO/2009/064471中有更详细的描述,其每个通过引用整体并入本文。
C.寡聚物的制剂和给药
本公开还提供了公开的寡聚物的制剂和递送。因此,在一个实施方案中,本公开涉及包含如本文公开的寡聚物和药学可接受的媒介物的组合物。
将反义寡聚物有效地递送至靶标核酸是治疗的一个重要方面。反义寡聚物递送的途径包括但不限于各种系统性途径,包括经口和肠胃外途径,例如,静脉内、皮下、腹膜内和肌肉内以及吸入、经皮和局部递送。视接受治疗的对象的状况而定,本领域技术人员可确定合适的途径。例如,在治疗皮肤病毒感染中反义寡聚物的合适递送途径为局部递送,而在治疗病毒性呼吸道感染中反义寡聚物的递送为通过吸入法。寡聚物还可直接递送至病毒感染位点或血液。
反义寡聚物可在生理上和/或药学上可接受的任何常规媒介物中给药。此类组合物可包含本领域技术人员采用的各种标准药学可接受的载体中的任何一种。实例包括但不限于,盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、水、乙醇水溶液、乳剂如油/水乳剂或甘油三酯乳剂、片剂和胶囊。合适的药学可接受的载体的选择依据所选的给药模式而不同。
本发明的化合物(例如,寡聚物)通常可用作游离酸或游离碱。可选地,本发明的化合物可以酸或碱加成盐形式使用。本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域熟知的方法制备,且可从有机酸和无机酸形成。合适的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲基磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、软脂酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括以羧酸阴离子形成的那些盐,且包括以有机和无机阳离子如选自碱金属和碱土金属(例如,锂、钠、钾、镁、钡和钙)以及铵离子及其取代的衍生物(如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)的那些所形成的盐。因此,术语结构(I)的“药学可接受的盐”旨在包括任何和所有可接受的盐形式。
另外,前药也包括在本发明内容中。前药是当此类前药被给予患者时,能在体内释放结构(I)的化合物的任何共价结合的载体。通常通过以使得能通过常规操作或在体内切割所述修饰来产生母体化合物的方式修饰官能团来制备前药。前药包括,例如本发明的化合物,其中羟基、胺基或巯基与任何基团结合,所述基团在给予至患者时切割以形成羟基、胺基或巯基。因此,前药的代表性的实例包括(但不限于)结构(I)所示化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(和酯,通常例如硼酸酯)、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。另外,在羧酸(-COOH)的情况下,可使用酯,如甲酯、乙酯等。
在一些情形下,脂质体可用于促进反义寡核苷酸被摄取至细胞。(参见,例如Williams,S.A.,Leukemia 10(12):1980-1989,1996;Lappalainen etal.,Antiviral Res.23:119,1994;Uhlmann et al.,Antiviral Res:a newtherapeutic principle,Chemical Reviews,Volume 90,No.4,pages 544-584,1990;Gregoriadis,G.,Chapter 14,Liposomes,Drug Carriers in Biology andMedicine,pp.287-341,Academic Press,1979)。水凝胶也可用作反义寡聚物给药的媒介物,例如,WO 93/01286中所描述的。可选地,可在微球或微粒中给予寡核苷酸。(参见,例如Wu,G.Y.和Wu,C.H.,J.Biol.Chem.262:4429-4432,1987)。可选地,与反义寡聚物复合的填充气体的微泡的应用可促进递送至靶标组织,如美国专利第6,245,747号中所描述。也可使用缓释组合物。这些可包括成形物品如膜或微囊形式的半渗透聚合基质。
在一个实施方案中,通过使感染病毒的细胞与可有效抑制特定病毒复制的反义试剂接触,反义抑制可有效治疗宿主动物的病毒感染。将反义试剂在合适的药物载体中给予至感染了给定病毒的哺乳动物对象如人或家畜。预期反义寡核苷酸阻止宿主中的RNA病毒的生长。可减少RNA病毒数目或将其消除,且对宿主的正常生长或发展具有很少的或无有害作用。
在该方法的一个方面,所述对象为人对象,例如,诊断为具有局部或系统性病毒感染的患者。患者的身体状况也可指示预防性给予本发明的反义寡聚物,例如,在患者的以下情况下,其(1)免疫功能低下;(2)为烧伤患者;(3)具有留置导管;或(4)即将接受或最近已接受手术。在一个优选的实施方案中,寡聚物为二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物,包含于药学可接受的载体中,且被经口递送。在另一优选的实施方案中,寡聚物为二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物,包含于药学可接受的载体中,且被经静脉内(i.v.)递送。
在该方法的另一应用中,对象为家畜动物,例如鸡、火鸡、猪、牛或山羊等,且治疗为预防性的或治疗性的。本发明还包括家畜和家禽食物成分,其含有补充有亚治疗量的上述类型抗病毒反义化合物的食粮。还包括在一种以补充有亚治疗水平的抗病毒物质的食粮饲喂家畜和家禽的方法中,其中的一个改进为食粮补充有亚治疗量的如上所述的抗病毒寡核苷酸组合物。
在一个实施方案中,以有效地产生至少200-400nM的反义寡聚物峰值血液浓度的量和方式给予反义化合物。通常,给予一个或多个剂量的反义寡聚物,通常定期给药,持续约1-2周的时间。用于经口给药的优选剂量为每70kg约1-1000mg寡聚物。在一些情况下,大于1000mg寡聚物/患者的剂量可能是必要的。对于静脉内给药,优选的剂量为每70kg约0.5mg-1000mg寡聚物。可在短时间内定期给予反义寡聚物,例如,两周或更少时间内每天给药。然而,在一些情况下,在较长的时间内间歇性给予寡聚物。可在给予抗生素或其他治疗处理之后或同时给药。可基于接受治疗对象的免疫检测、其他生化测试和生理检查结果,根据指示调整治疗方案(剂量、频率、途径等)。
使用本发明的反义寡核苷酸的有效体内治疗方案,可根据给药时长、剂量、频率和途径以及接受治疗(即,预防性给药相对响应局部或系统性感染的给药)的对象的状况而不同。因此,此类体内治疗通常需要通过适合接受治疗的特定类型病毒感染和相应剂量或治疗方案调整的测试来监测,以实现最佳的治疗结果。例如,可通过疾病和/或感染通用指示物如全血球技术(CBC)、核酸检测方法、免疫诊断测试、病毒培养或异源双链检测,来监测治疗。
可从给予反义寡聚物之前、期间和之后取自对象的生物样品(组织、血液、尿等),测定体内给予本发明的抗病毒反义寡聚物在抑制或消除一种或多种类型RNA病毒生长中的效力。此类样品的检测包括:(1)使用本领域技术人员已知的方案如电泳凝胶迁移检测,监测与靶标和非靶标序列形成异源双链的存在与否;(2)监测病毒蛋白产生的量,如通过标准技术如ELISA或蛋白印迹所测得的,或者(3)测量对病毒滴度的影响,例如,通过Spearman-Karber的方法测量。(参见,例如Pari,G.S.et al.,Antimicrob.Agents and Chemotherapy 39(5):1157-1161,1995;Anderson,K.P.et al.,Antimicrob.Agents and Chemotherapy 40(9):2004-2011,1996,Cottral,G.E.(ed):Manual of Standard Methods for Veterinary Microbiology,pp.60-93,1978)。
在一些实施方案中,寡聚物被哺乳动物细胞主动摄取。在其他实施方案中,寡聚物可与如本文所述的运输部分(例如,运输肽)缀合来促进此类摄取。
D.寡聚物的制备
吗啉代亚基、修饰的亚基间连接和包含其的寡聚物可按实施例和美国专利第5,185,444和7,943,762号中所描述进行制备,其通过引用整体并入本文。可根据以下通用反应方案I制备吗啉代亚基。
反应方案1.吗啉代亚基的制备
参照反应方案1,其中B代表碱基配对部分,且PG代表保护基团,吗啉代亚基可从如所示的相应核糖核苷(1)制备。吗啉代亚基(2)可任选地通过与合适的保护基团前体如三苯甲基氯反应来进行保护。3’保护基团通常在固相寡聚物合成期间去除,其在下文有更详细的描述。碱基配对部分可被适当保护以用于固相寡聚物合成。合适的保护基团包括针对腺嘌呤和胞嘧啶的苯甲酰基、针对鸟嘌呤的苯乙酰基,以及针对次黄嘌呤(I)的新戊酰氧甲基。可将新戊酰氧甲基引入至次黄嘌呤杂环碱基的N1位置上。尽管可采用未保护的次黄嘌呤亚基,但碱基被保护时活化反应中的产率要优良得多。其他合适的保护基团包括待审美国申请第12/271,040号中公开的那些,其通过引用整体并入本文。
3与活化的磷化合物4的反应产生具有所需的连接部分(5)的吗啉代亚基。可用本领域技术人员已知的任意方法制备结构4的化合物。例如,可通过相应的胺和磷氯氧化物的反应制备此类化合物。就此而言,可使用本领域已知的任何方法制备胺起始材料,例如实施例和美国专利第7,943,762号中描述的那些方法。尽管以上方案阐述了类型(B)的连接(例如,X为-NR8R9)的制备,可以类似的方式制备类型(A)的连接(例如,X为二甲胺)。
结构5的化合物可用于固相自动化寡聚物合成,以制备包含所述亚基间连接的寡聚物。此类方法为本领域所熟知。简而言之,可在5’端修饰结构5的化合物来将接头包含于固体载体上。例如,可通过包含L1的接头将化合物5连接至固体载体。示例性的方法阐述在图3和4中。以这种方式,寡聚物可在完成寡聚物合成并且从固体载体切割寡聚物后包含5’端修饰。一旦得到支撑,5的保护基团(如三苯甲基)即被去除,且游离胺与结构5的第二化合物的活化的磷部分反应。重复该顺序直到得到所需长度的寡聚物。可去除5’末端的保护基团或在需要5’修饰时保留。可使用任意方法从固体载体去除寡聚物,例如用碱基处理来切割与固体载体的连接。
含有硼酸或硼酸酯部分的吗啉代寡聚物的制备在实施例中有更详细的描述。一般而言,根据本领域已知的方法来制备硼酸(或酯)部分。将合适的连接如包含羧酸的部分与硼酸部分共价结合。然后通过在含有游离胺的寡聚物存在下用合适的活化剂(例如EDC等)活化硼酸,来完成硼酸部分的缀合。
E.用寡聚物治疗疾病的方法
在其他实施方案中,本发明涉及治疗哺乳动物对象中的疾病的方法,所述方法包括向有需要的对象给予治疗有效量的前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物。
本公开还提供了抑制蛋白产生的方法,所述方法包括将编码该蛋白的核酸暴露于如本文所公开的寡聚物。因此,在一个实施方案中,将编码此类蛋白的核酸暴露于如本文所公开的包含至少一个硼酸或硼酸酯部分的反义寡聚物,其中碱基配对部分Pi在有效抑制蛋白产生的位置处形成与核酸的一部分有效杂交的序列。寡聚物可靶向例如mRNA的ATG起始密码子区域、mRNA前体的剪接位点或如下所述的病毒靶标序列。
在另一实施方案中,本公开提供了增加具有通过亚基间连接结合的、支撑碱基配对部分的吗啉代亚基序列的寡聚物的反义活性的方法,所述方法包括修饰如本文所公开的寡聚物的至少一个硼酸或硼酸酯部分。
在一些实施方案中,反义活性的增加可通过如下证明:
(i)当反义寡聚物与其靶标序列的结合能有效阻止编码的蛋白的翻译起始密码子时,相对于相应未修饰的寡聚物提供的表达,编码的蛋白的表达降低,或
(ii)当反义寡聚物与其靶标序列的结合能有效阻止正确剪接时编码所述蛋白的mRNA前体的异常剪接位点时,相对于相应未修饰寡聚物提供的表达,编码的蛋白的表达增加。适合测量这些影响的检测在下文有进一步描述。在一个实施方案中,在无细胞翻译检测、细胞培养物中的剪接校正翻译检测或如本文所述的功能动物模型系统的剪接校正获得中修饰提供了该活性。在一个实施方案中,活性增加了至少2个、至少5个或至少10个系数。
以下是本发明寡聚物的各种示例性应用。该描述并不旨在以任何方式限制本发明,而是用于例示可使用包含本文描述的亚基间连接的寡聚物来治疗的人和动物疾病状况的范围。
1.神经肌肉疾病
在某些实施方案中,疾病为神经肌肉疾病,例如杜兴氏肌营养不良症。在一些实施方案中,用于治疗神经肌肉疾病的寡核苷酸类似物可选自:
(a)反义寡聚物,其靶向人肌生成抑制素,具有与用SEQ ID NO:1表示的人肌生成抑制素mRNA的靶标区域中至少12个连续的碱基互补的碱基序列,用于治疗肌肉萎缩病症,如先前所描述(参见例如,美国专利申请第12/493,140号,其通过引用并入本文;以及PCT公布WO2006/086667)。示例性的鼠靶向序列列出为SEQ ID NO:2-4。
(b)反义寡聚物,其能够在DMD蛋白(抗肌萎缩蛋白)中产生外显子跳读,如具有选自SEQ ID NO:5-18和39的序列的PMO,用于修饰抗肌萎缩蛋白的部分活性,以治疗DMD,如先前所述(参见,例如PCT公布第WO/2010/048586和WO/2006/000057号或美国专利申请第US09/061960号,其均通过引用并入本文)。
可使用本发明的寡聚物治疗几种其他的神经肌肉疾病。以下论述了用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)和肌强直性营养不良(DM)的示例性化合物。
SMA是由于脊椎中α-运动神经元的慢性损失引起的常染色体隐性疾病,且可影响儿童和成人。存活运动神经元(SMN)的表达减少是造成疾病的原因(Hua,Sahashi et al.2010)。引起SMA的突变位于SMN1基因中,但平行同源基因SMN2在从缺少外显子7的替代性剪接形式(Δ7SMN2)表达时能够通过补偿SMN1损失而允许存活。已表明靶向内含子6、外显子7和内含子7的反义化合物均能诱导不同程度的外显子7包容(inclusion)。靶向内含子7的反义化合物被用于某些实施方案中(参见,例如PCT公开第WO/2010/148249、WO/2010/120820、WO/2007/002390号和美国专利第7838657号)。靶向SMN2mRNA前体并诱导增加的外显子7包容的示例性反义序列列出在如下的SEQ ID NO:19-21中。预期相比本领域已知的那些,使用本文描述的硼酸或硼酸酯部分的这些寡聚物序列的选定的修饰具有改善的性能。此外,预期靶向SMN2基因的内含子7且包括本发明的特征的任何寡聚物均具有诱导外显子7包容和为SMA患者提供治疗益处的潜能。肌强直性营养不良类型1(DM1)和类型2(DM2)是由引起神经肌肉退化的毒性RNA表达造成的显性遗传病症。DM1和DM2分别与转录的强直性肌营养不良蛋白激酶(DMPK)和锌指蛋白9(ZNF9)的3’-UTR和内含子1区域中长的聚CUG和聚CCUG重复有关(参见,例如WO2008/036406)。虽然正常个体具有多达30个CTG重复,DM1患者携带50至几千个的更大数目的重复。疾病的严重程度和发病年龄与重复数目有关。成年期发作的患者显示较轻的症状,且具有少于100个重复,青少年期发作的DM1患者携带多达500个重复,并且先天性情况通常具有约1000个CTG重复。扩增的含有CUG重复的转录物形成二级结构,在细胞核中以核灶形式累积,并捕获RNA结合蛋白(RNA-BP)。几种RNA-BP与该疾病有关,包括盲肌样(MBNL)蛋白和CUG结合蛋白(CUGBP)。MBNL蛋白与果蝇的光感受器和肌肉分化必需的盲肌(Mbl)蛋白同源。MBNL和CUGBP被鉴定为在DM1中受影响的转录物的拮抗性剪接调节物,如心肌肌钙蛋白T(cTNT)、胰岛素受体(IR)和肌肉特异性氯离子通道(ClC-1)。
本领域已知,靶向DMPK基因增加的重复的反义寡核苷酸能够替换RNA-BP捕获并逆转DM1动物模型中的肌强直症状(WO2008/036406)。预期包含本发明特征的寡聚物将为DM1和DM2患者提供改善的活性和治疗潜能。靶向上述聚CUG和聚CCUG重复的示例性序列在以下列出为SEQ ID NO:22-38,且在美国申请第13/101,942号中有进一步的描述,其通过引用整体并入本文。
本发明的用于治疗神经肌肉疾病的其他实施方案是可以预期的,并且包括被设计用于治疗其他DNA重复不稳定性遗传病症的寡聚物。这些疾病包括亨廷顿病、脊髓-小脑共济失调、X-连锁的脊髓和延髓肌肉萎缩和脊髓小脑型共济失调类型10(SCA10),如WO2008/018795中所描述。
表2.示例性寡核苷酸序列
实施例
除非另有说明,所有化学品均购自Sigma-Aldrich-Fluka。苯甲酰腺苷、苯甲酰胞苷和苯乙酰鸟苷购自Carbosynth Limited,UK。
对PMO和含有如本文所述的其他连接修饰的PMO的合成,使用本领域已知的和以下文献中的方法进行:美国专利第5,698,685;5,217,866;5,142,047;5,034,506;5,166,315;5,185,444;5,521,063和5,506,337号;美国专利申请公开第2009/0131632;2009/0131624和2012/0065169号;以及PCT公开号WO/2009/064471,其之前已通过引用整体并入本文,用于所有目的。
实施例1
硼酸与5’末端的缀合
于室温下将具有EGFP序列(3’-游离碱,30mg,4.8mmol)的化合物1(即5-EG3-PMO(EG3=三甘醇))溶解于水(500mL)中。向其中加入EDC(4mg,24mmol)和N-琥珀酰-5-氨基二羟硼基苯酞(N-succinyl-5-aminoboronophthalide)(6mg,24mmol),后者通过WJLennarz and HR Snyder,Journal of the American Chemical Society(1960),82,2172的方法制备。室温下将反应混合物搅拌18小时。通过LC-MS(ESI)监测反应过程。
完成后,向反应混合物中加入水(1.5mL),并将该溶液上载至SPE柱(2cm)。用水(3x 2mL)冲洗柱。用45%的乙腈水溶液(6mL)洗脱产物(即化合物2)。通过UV光密度测量确定含有PMO-BA化合物的级分。通过冻干法分离产物。通过MALDI-MS、LC-MS(ESI)和HPLC(C-18和/或SAX)确定纯度和性质。
硼酸或硼酸酯部分与5’末端的缀合以类似方式完成。
实施例2
包含硼酸亚基间连接的PMO的制备
按美国公布第2012/0065169号中所述制备化合物3(3’-游离碱,30mg,4.8mmol),并于室温下溶于水(500mL)中。向其中加入EDC(4mg,24mmol)和N-琥珀酰-5-氨基二羟硼基苯酞(6mg,24mmol),后者通过WJLennarz and HR Snyder,Journal of the American Chemical Society(1960),82,2172的方法制备。室温下将反应混合物搅拌18小时。通过LC-MS(ESI)监测反应过程。
完成后,向反应混合物中加入水(1.5mL),并将该溶液上载至SPE柱(2cm)。用水(3x 2mL)冲洗柱。用45%的乙腈水溶液(6mL)洗脱产物(化合物4)。通过UV光密度测量确定包含PMO-BA化合物的级分。通过冻干法分离产物。通过MALDI-MS、LC-MS(ESI)和HPLC(C-18和/或SAX)确定纯度和性质。
可对3’-吗啉代进行保护(例如,三苯甲基),以避免硼酸部分与3’末端的任何不需要偶联。
实施例3
包含硼酸亚基间连接的PMO的制备
按美国专利第7,943,762号中所述制备化合物5(3’-游离碱,30mg,4.8mmol),并于室温下将其溶于(500mL)水中。向其中加入EDC(4mg,24mmol)和N-琥珀酰-5-氨基二羟硼基苯酞(6mg,24mmol),后者通过WJLennarz and HR Snyder,Journal of the American Chemical Society(1960),82,2172的方法制备。室温下将反应混合物搅拌18小时。通过LC-MS(ESI)监测反应过程。
完成后,向反应混合物中加入水(1.5mL),并将该溶液上载至SPE柱(2cm)。用水(3x 2mL)冲洗柱。用45%的乙腈水溶液(6mL)洗脱产物(即化合物6)。通过UV光密度测量确定含有PMO-BA化合物的级分。通过冻干法分离产物。通过MALDI-MS、LC-MS(ESI)和HPLC(C-18和/或SAX)确定纯度和性质。
可对3’-吗啉代进行保护(例如,三苯甲基),以避免硼酸部分与3’末端的任何不需要的偶联。
2012年3月20日递交的美国临时专利申请第61/613,385号公开的内容通过引用整体并入本文。
可将上述的各种实施方案进行组合来提供其他的实施方案。本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用整体并入本文。如果需要采用各个专利、申请和出版物的概念来提供另外的实施方案,可对实施方案的方面进行修改。可以根据以上的详细描述对实施方案进行这些和其他的修改。一般而言,在所附权利要求书中,使用的术语不应当理解为将权利要求限定于说明书和权利要求书中公开的具体实施方案,而应当理解为包括所有可能的实施方案以及此类权利要求所享有的等同物的完整范围。因此,本权利要求书不受本公开内容的限制。
Claims (24)
1.寡核苷酸类似物,包含骨架、3’端和5’端,所述骨架包含通过亚基间连接结合的吗啉环结构序列,所述亚基间连接将一个吗啉环结构的3’末端与邻近吗啉环结构的5’末端结合,其中每个吗啉环结构与碱基配对部分结合,使得所述寡核苷酸类似物能够以序列特异性方式与靶标核酸结合,其中所述亚基间连接、所述3’端或所述5’端中的至少一个包含与其共价结合的硼酸或硼酸酯部分。
2.如权利要求1所述的寡核苷酸类似物,其中至少一个所述吗啉环结构具有如下结构(i):
其中Pi在每次出现时独立地为碱基配对部分。
3.如权利要求1或2中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中所述硼酸或硼酸酯部分在每次出现时独立地具有以下结构(I)或(II)中的一种结构:
或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体,其中:
R1在每次出现时独立地为H或烃基;
R2为H或烃基,其中R2可与R3、R4、R5或R6中的一个结合形成环;
R3、R4、R5和R6在每次出现时独立地为缺失、H、烃基、芳基、羟基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基、烃氧基烃基、芳氧基、卤代、硝基、氰基、酰胺基、氨基、烃基氨基、氨基烃基、芳氨基、芳烃基、芳烃基氨基、芳烃基氧羰基胺基、烃基氧羰基胺基、芳氧基羰基胺基、-CO2H、烃基羰基、芳基羰基、芳烃基羰基、氨基羰基、烃基氨基羰基、芳氨基羰基、芳烃基氨基羰基、烃基氧羰基、芳氧基羰基、烃氧亚氨基或杂芳基,其中R3、R4、R5或R6中的一个可与R3、R4、R5或R6中的另一个结合形成碳环或杂环,并且其中R3、R4、R5或R6中的一个可与R2结合形成杂环;
R7、R8和R9在每次出现时独立地为烃基或烃基氨基;
A在每次出现时独立地表示6元芳环或杂芳环;并且
L1在每次出现时独立地为多达18个原子长度的任选接头,包括选自如下的部分:烃基、芳基、羟基、烃氧基、醚、氨基、杂芳基、磷、烃基氨基、胍基、脒基、酰胺、酯、羰基、硫化物、二硫化物、羰基、氨基甲酸酯、二氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、哌嗪、磷酸二酯和杂环基部分,
其中表示L1与所述亚基间连接、所述3’端或所述5’端中的一个共价结合的点。
4.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中所述亚基间连接具有如下结构(III):
或其药学可接受的盐、立体异构体或互变异构体,其中:
X在每次出现时独立地为结构(I)、结构(II)或-NR10R11;并且
R10和R11在每次出现时独立地为氢或C1-C6烃基。
5.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物,其中至少一个X为结构(I)或(II)。
6.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物,其中至少一个X为-N(CH3)2。
7.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物,其中不为结构(I)或(II)的每个X为-N(CH3)2。
8.如权利要求4所述的寡核苷酸类似物,其中1-5个所述亚基间连接中的X为结构(I)或(II)。
9.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中所述3’端与结构(I)或结构(II)共价连接,并且具有以下结构(IV)或(V)中的一种结构:
其中Pi为碱基配对部分。
10.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中所述5’端与结构(I)或(II)共价连接,并具有以下结构(VI)或(VII)中的一种结构:
其中Pi为碱基配对部分。
11.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中结构(I)具有以下结构(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中的一种结构:
12.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中结构(II)具有以下结构(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)中的一种结构:
13.如权利要求1-11中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中R2与R3、R4、R5或R6中的一个结合形成杂环。
14.如权利要求13所述的寡核苷酸类似物,其中结构(I)具有如下结构(Ie):
15.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中至少一个R1为H,或者R2为H。
16.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中每个R1和R2为H。
17.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中R3、R4、R5和R6在每次出现时为缺失、H、羟基、烃基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基、芳氧基、卤代、硝基、氰基、酰胺基、氨基、烃基氨基、芳氧基羰基胺基、-CO2H、烃基氧羰基、烃氧亚氨基或杂芳基。
18.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中结构(I)具有以下结构中的一种结构:
19.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中L1包含酰胺键。
20.如前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物,其中L1具有以下结构中的一种:
其中R12为缺失、H或C1-C6烃基。
21.包含前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸类似物和药学可接受的媒介物的组合物。
22.治疗对象的疾病的方法,所述方法包括向有需要的对象给予治疗有效量的前述权利要求中任一项的寡核苷酸类似物。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述疾病为神经肌肉疾病。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述神经肌肉疾病为杜兴氏肌营养不良症。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261613385P | 2012-03-20 | 2012-03-20 | |
US61/613,385 | 2012-03-20 | ||
PCT/US2013/029684 WO2013142087A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-03-07 | Boronic acid conjugates of oligonucleotide analogues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104411831A true CN104411831A (zh) | 2015-03-11 |
CN104411831B CN104411831B (zh) | 2020-08-11 |
Family
ID=49223176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201380023605.6A Expired - Fee Related CN104411831B (zh) | 2012-03-20 | 2013-03-07 | 寡核苷酸类似物的硼酸缀合物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9920085B2 (zh) |
EP (1) | EP2828395B1 (zh) |
JP (1) | JP6542662B2 (zh) |
KR (1) | KR102079284B1 (zh) |
CN (1) | CN104411831B (zh) |
AU (3) | AU2013235691B2 (zh) |
BR (1) | BR112014023347A2 (zh) |
CA (1) | CA2868174A1 (zh) |
EA (1) | EA031110B1 (zh) |
ES (1) | ES2706198T3 (zh) |
HK (1) | HK1206064A1 (zh) |
IN (1) | IN2014DN08451A (zh) |
MX (1) | MX358497B (zh) |
NZ (1) | NZ700399A (zh) |
WO (1) | WO2013142087A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114681621A (zh) * | 2015-05-19 | 2022-07-01 | 萨勒普塔医疗公司 | 肽寡核苷酸缀合物 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4047096A1 (en) | 2004-06-28 | 2022-08-24 | The University Of Western Australia | Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof |
US8067571B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-11-29 | Avi Biopharma, Inc. | Antibacterial antisense oligonucleotide and method |
CN103003430A (zh) | 2009-11-12 | 2013-03-27 | 西澳大利亚大学 | 反义分子和治疗疾病的方法 |
KR101981705B1 (ko) | 2010-05-28 | 2019-05-24 | 사렙타 쎄러퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 변형된 서브유니트간 결합 및/또는 말단 그룹을 갖는 올리고뉴클레오타이드 유사체 |
WO2012031243A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Avi Biopharma, Inc. | dsRNA MOLECULES COMPRISING OLIGONUCLEOTIDE ANALOGS HAVING MODIFIED INTERSUBUNIT LINKAGES AND/OR TERMINAL GROUPS |
EA202090338A1 (ru) | 2011-11-18 | 2021-04-30 | Сарепта Терапьютикс, Инк. | Функционально-модифицированные олигонуклеотиды и их субъединицы |
EA202090946A3 (ru) * | 2013-03-14 | 2021-07-30 | Сарепта Терапьютикс, Инк. | Композиции, обеспечивающие пропускание экзонов, для лечения мышечной дистрофии |
CA2903872A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Exon skipping compositions for treating muscular dystrophy |
NZ631289A (en) | 2013-03-15 | 2017-08-25 | Sarepta Therapeutics Inc | Improved compositions for treating muscular dystrophy |
EP3302489A4 (en) * | 2015-06-04 | 2019-02-06 | Sarepta Therapeutics, Inc. | METHOD AND COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND SUFFERING IN CONNECTION WITH LYMPHOCYTES |
JP6987041B2 (ja) * | 2015-08-28 | 2021-12-22 | サレプタ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 脊髄性筋萎縮症におけるエクソン包含のための修飾アンチセンスオリゴマー |
US10760076B2 (en) * | 2015-10-05 | 2020-09-01 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Use of single-stranded antisense oligonucleotide in prevention or treatment of genetic diseases involving a trinucleotide repeat expansion |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5217866A (en) | 1985-03-15 | 1993-06-08 | Anti-Gene Development Group | Polynucleotide assay reagent and method |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
AU5698186A (en) | 1985-03-15 | 1986-10-13 | Summerton, J. | Polynucleotide assay reagent and method |
US5521063A (en) | 1985-03-15 | 1996-05-28 | Antivirals Inc. | Polynucleotide reagent containing chiral subunits and methods of use |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
EP0506830B1 (en) | 1989-12-20 | 2005-12-14 | Avi Biopharma, Inc. | Uncharged morpholino-based polymers having phosphorous-containing chiral intersubunit linkages |
JPH07501204A (ja) | 1991-06-28 | 1995-02-09 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 局所的オリゴヌクレオチド療法 |
US6030954A (en) | 1991-09-05 | 2000-02-29 | University Of Connecticut | Targeted delivery of poly- or oligonucleotides to cells |
US6245747B1 (en) | 1996-03-12 | 2001-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method |
WO1997040854A2 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Antivirals Inc. | Polypeptide conjugates for transporting substances across cell membranes |
DE19716073A1 (de) | 1997-04-17 | 1998-10-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dosiervorrichtung zur Abgabe kleiner Flüssigkeitsmengen |
US6548651B1 (en) | 1998-11-11 | 2003-04-15 | Pantheco A/S | Modified peptide nucleic acid (PNA) molecules |
MXPA01009390A (es) * | 1999-03-19 | 2003-06-06 | Prolinx Inc | Acido boronico que contiene reactivos y oligonucleotidos. |
JP2003518946A (ja) | 2000-01-04 | 2003-06-17 | エイブイアイ バイオファーマ, インコーポレイテッド | アンチセンス抗細菌性細胞分裂組成物、およびその方法 |
EP1257695B1 (en) * | 2000-01-11 | 2007-03-07 | Nanogen Recognomics GmbH | Biomolecules having multiple attachment moieties for binding to a substrate surface |
US7833992B2 (en) | 2001-05-18 | 2010-11-16 | Merck Sharpe & Dohme | Conjugates and compositions for cellular delivery |
AU2001248281A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-10-23 | Pantheco A/S | Pharmaceutical composition of modified pna molecules |
CA2881568C (en) | 2000-10-27 | 2019-09-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b |
WO2002079467A2 (en) | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Københavns Universitet | Antibiotic-free bacterial strain selection with antisense molecules |
AU2002317437A1 (en) | 2001-05-18 | 2002-12-03 | Cureon A/S | Therapeutic uses of lna-modified oligonucleotides in infectious diseases |
JP4851687B2 (ja) | 2002-03-09 | 2012-01-11 | マキシジェン, インコーポレイテッド | 定向進化のための交叉点の最適化 |
AU2003280247A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Essential novel bacterial polypeptides |
DK2351844T3 (da) | 2003-04-29 | 2014-09-22 | Sarepta Therapeutics Inc | Præparater til forøgelse af transport- og antisense-effektivitet af nukleinsyreanalog i celler |
KR20060015612A (ko) | 2003-05-23 | 2006-02-17 | 으뻬에프엘-에꼴 뽈리떼끄니끄 페데랄르 드 로잔느 | 아실 캐리어 단백질을 기본으로 한 단백질 라벨링 방법 |
US7402574B2 (en) | 2004-03-12 | 2008-07-22 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense composition and method for treating cancer |
EP4047096A1 (en) | 2004-06-28 | 2022-08-24 | The University Of Western Australia | Antisense oligonucleotides for inducing exon skipping and methods of use thereof |
ATE510914T1 (de) | 2004-07-02 | 2011-06-15 | Avi Biopharma Inc | Antisinn antibakterielle verfahren und verbindungen |
US8129352B2 (en) * | 2004-09-16 | 2012-03-06 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense antiviral compound and method for treating ssRNA viral infection |
GB0501944D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Univ Cambridge Tech | Compounds for use in chemical detection and/or quantitation |
EP1855694B1 (en) | 2005-02-09 | 2020-12-02 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense composition for treating muscle atrophy |
US20060293268A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-12-28 | Rieder Aida E | Antisense antiviral compounds and methods for treating foot and mouth disease |
US8067571B2 (en) | 2005-07-13 | 2011-11-29 | Avi Biopharma, Inc. | Antibacterial antisense oligonucleotide and method |
US7790694B2 (en) | 2005-07-13 | 2010-09-07 | Avi Biopharma Inc. | Antisense antibacterial method and compound |
LT2024499T (lt) | 2006-05-10 | 2018-02-26 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Oligonukleotido analogai, turintys katijonines jungtis tarp subvienetų |
CA2660523C (en) | 2006-08-11 | 2019-03-19 | Prosensa Technologies B.V. | Methods and means for treating dna repeat instability associated genetic disorders |
EP2560001B1 (en) | 2006-09-21 | 2016-04-13 | University of Rochester | Compositions and methods related to protein displacement therapy for myotonic distrophy |
US20100016215A1 (en) | 2007-06-29 | 2010-01-21 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
US8299206B2 (en) | 2007-11-15 | 2012-10-30 | Avi Biopharma, Inc. | Method of synthesis of morpholino oligomers |
MX2010004955A (es) | 2007-11-15 | 2010-06-30 | Avi Biopharma Inc | Metodo de sintesis de oligomeros de morfolina. |
US8076476B2 (en) | 2007-11-15 | 2011-12-13 | Avi Biopharma, Inc. | Synthesis of morpholino oligomers using doubly protected guanine morpholino subunits |
AU2009281857A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Aptamer inhibition of thrombus formation |
EP3428278A1 (en) | 2008-10-24 | 2019-01-16 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Multiple exon skipping compositions for dmd |
US20110269665A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-11-03 | Avi Biopharma, Inc. | Compound and method for treating myotonic dystrophy |
KR101981705B1 (ko) * | 2010-05-28 | 2019-05-24 | 사렙타 쎄러퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 변형된 서브유니트간 결합 및/또는 말단 그룹을 갖는 올리고뉴클레오타이드 유사체 |
EP2623507B1 (en) | 2010-09-30 | 2016-11-02 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Morpholino nucleic acid derivative |
US9061960B2 (en) | 2012-05-30 | 2015-06-23 | Basf Se | Method for working up mixtures |
-
2013
- 2013-03-07 WO PCT/US2013/029684 patent/WO2013142087A1/en active Application Filing
- 2013-03-07 EA EA201491726A patent/EA031110B1/ru unknown
- 2013-03-07 MX MX2014011276A patent/MX358497B/es active IP Right Grant
- 2013-03-07 BR BR112014023347A patent/BR112014023347A2/pt active Search and Examination
- 2013-03-07 CN CN201380023605.6A patent/CN104411831B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-07 ES ES13765016T patent/ES2706198T3/es active Active
- 2013-03-07 AU AU2013235691A patent/AU2013235691B2/en not_active Ceased
- 2013-03-07 JP JP2015501712A patent/JP6542662B2/ja active Active
- 2013-03-07 CA CA2868174A patent/CA2868174A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-07 NZ NZ700399A patent/NZ700399A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-07 US US14/386,720 patent/US9920085B2/en active Active
- 2013-03-07 KR KR1020147029235A patent/KR102079284B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-07 EP EP13765016.4A patent/EP2828395B1/en active Active
-
2014
- 2014-10-09 IN IN8451DEN2014 patent/IN2014DN08451A/en unknown
-
2015
- 2015-07-07 HK HK15106455.8A patent/HK1206064A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-05-01 AU AU2017202883A patent/AU2017202883A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-22 AU AU2019201989A patent/AU2019201989A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114681621A (zh) * | 2015-05-19 | 2022-07-01 | 萨勒普塔医疗公司 | 肽寡核苷酸缀合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2828395B1 (en) | 2018-10-24 |
AU2013235691A1 (en) | 2014-10-16 |
NZ700399A (en) | 2016-07-29 |
KR102079284B1 (ko) | 2020-02-19 |
EP2828395A1 (en) | 2015-01-28 |
KR20140138995A (ko) | 2014-12-04 |
AU2019201989A1 (en) | 2019-04-11 |
IN2014DN08451A (zh) | 2015-05-08 |
JP6542662B2 (ja) | 2019-07-10 |
US9920085B2 (en) | 2018-03-20 |
WO2013142087A1 (en) | 2013-09-26 |
CA2868174A1 (en) | 2013-09-26 |
US20150080340A1 (en) | 2015-03-19 |
MX358497B (es) | 2018-08-23 |
BR112014023347A2 (pt) | 2017-07-18 |
EA201491726A1 (ru) | 2015-03-31 |
AU2017202883A1 (en) | 2017-05-18 |
JP2015512254A (ja) | 2015-04-27 |
EA031110B1 (ru) | 2018-11-30 |
HK1206064A1 (zh) | 2015-12-31 |
CN104411831B (zh) | 2020-08-11 |
MX2014011276A (es) | 2014-10-06 |
EP2828395A4 (en) | 2015-11-18 |
AU2013235691B2 (en) | 2017-02-02 |
ES2706198T3 (es) | 2019-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104411831A (zh) | 寡核苷酸类似物的硼酸缀合物 | |
JP6884250B2 (ja) | ペプチドオリゴヌクレオチドコンジュゲート | |
JP7008056B2 (ja) | 修飾されたサブユニット間結合および/または末端基を有するオリゴヌクレオチドアナログ | |
AU2015207773B2 (en) | Chiral design | |
JP2022106928A (ja) | 可逆的に修飾されたオリゴヌクレオチドを含む組成物及びその使用 | |
US10183977B2 (en) | Stabilized STAT3 decoy oligonucleotides and uses therefor | |
AU2014222150A1 (en) | Chimeric single-stranded antisense polynucleotides and double-stranded antisense agent | |
WO2020262555A1 (ja) | 核酸医薬副作用軽減剤、該核酸医薬副作用軽減剤を含む医薬組成物、並びに核酸医薬の副作用惹起性を軽減する方法 | |
CA3218815A1 (en) | Rnai agents for inhibiting expression of mucin 5ac (muc5ac), compositions thereof, and methods of use | |
JP2024516096A (ja) | 終末糖化産物受容体の発現を阻害するためのRNAi剤、その組成物、及び使用方法 | |
NZ728517B2 (en) | Compositions and methods for modulating ttr expression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200811 |