CN104394870A - 选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组合了选择性孕酮受体调节剂(SPRM)如醋酸乌利司他和一种或多种非甾体抗炎化合物的药物组合物,所述组合物用于,特别是,常规避孕,或用作紧急避孕或按需避孕形式。
Description
技术领域
本发明涉及一种避孕的方法。
背景技术
醋酸乌利司他(ulipristal acétate)是抑制或延迟排卵的选择性孕酮受体调节剂(Stratton et al.,Human Reproduction,2000,15(5):1092-1099)。醋酸乌利司他是市售的用于紧急避孕的药丸的活性成分。
紧急避孕能够在无保护的或保护不足的性交,即缺少另外的避孕方法或所使用的避孕方法未被正确使用或失败之后,避免意外怀孕的发生。临床研究表明,对于在无保护或保护不足的性交之后防止意外怀孕(紧急避孕)而言,在性交后72或120小时内施用30mg单一剂量的醋酸乌利司他是安全且有效的(Creinin et al.,Obstetrics and Gynecology,2006,108(5):1089-1097;Glasieret al,Lancet.2010,375(9714):555-62;Fine et al,Obstet Gynecol.2010,115:257-63)。
醋酸乌利司他还被开发用于按需避孕(国际专利申请WO 2010/119029)。“按需”避孕能够通过仅在需要时(即当意图性交时或当性交刚刚发生时)施用醋酸乌利司他来避免意外怀孕的发生,在月经周期期间可重复施用所述的醋酸乌利司他。
某些非甾体抗炎化合物(NSAID)也被提出作为避孕药。实际上,研究已表明,非甾体抗炎药在减少或阻止多种动物物种(大鼠、兔、羊、猴)排卵中发挥作用(Zanagnolo et al.,Fertility and Sterility,1996,65:1036-1043;Murdoch,Prostaglandins,1996,52:497-506)。此外,已证实非甾体抗炎药可以阻止女性排卵(Killick et Elstein,Fertility and Sterility,1987,47:773-777)。更具体地,其它研究表明2型环氧化酶特异性抑制剂延迟了卵泡破裂并因此使女性排卵延迟(Pall et al.,Human Reproduction,2001,16:1323-1328;Bata et al.,Journal of Clinical Pharmacology,2006,46(8):925-932;Jesam et al.,HumanReproduction,2010,25(2):368-373)。啮齿动物和牛中的研究表明,在颗粒细胞中表达的COX-2的刺激下,排卵时前列腺素的产生导致增加血管渗透性,并导致排卵所需的蛋白水解酶的表达和活化(Richards JS,1994,Endocr Rev,15:725-751;Richards JS,et al.1995,Récent Prog Horm Res,50:223-254)。
发明内容
发明人现提出了组合至少一种SPRM与至少一种非甾体抗炎药,其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物。这种组合提供了较好的抑制排卵的效率。
因此,本发明的一个目的是一种药物组合物,其包括至少一种SPRM和至少一种非甾体抗炎化合物,其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物,非甾体抗炎化合物优选是环氧化酶抑制剂。
本发明的另一个目的是一种女性避孕方法,其包括施用至少一种SPRM与至少一种非甾体抗炎化合物的组合,其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物,非甾体抗炎化合物优选是环氧化酶抑制剂,优选是昔康(oxicam),更优选是吡罗昔康(piroxicam)。
根据第一个实施方式,预期将SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)和非甾体抗炎化合物分别施用、同时施用或连续施用。
根据另一个目的,SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)和非甾体抗炎化合物组合于同一药物组合物内。
本发明的另一个目的是一种试剂盒,优选是一种避孕试剂盒,在同一包装内其包括:
-包括在生理上可接受的介质中的至少一种SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)的药物组合物A;和
-包括至少一种非甾体抗炎化合物的药物组合物B。
附图说明
图1示出了对接受卵巢超刺激处理(超数排卵)的小鼠施用吡罗昔康的作用。注射绒毛膜促性腺激素(hCG)之后8小时,用对照载体(V)或用3mg/kg(Prx3mg)、10mg/kg(Prx 10mg)或30mg/kg(Prx 30mg)的吡罗昔康处理小鼠。在注射hCG后18小时计算所释放的卵母细胞。图所表示的是,对于各组,所释放的卵母细胞的数量,表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比。百分比表示为平均百分比±SEM(平均值的标准差)。记号*表示为与对照组相比,所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。
图2示出了在接受卵巢超刺激处理的小鼠中,单独施用醋酸乌利司他或将其与吡罗昔康组合施用的作用。实验方案与上述相同。实验组如下:V:施用对照载体的对照组;UPA:施用40mg/kg醋酸乌利司他的组;UPA+Prx3mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg吡罗昔康的组;UPA+Prx 30mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康的组。图所表示的是,对于各组,所释放的卵母细胞的平均数量,表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比(±SEM)。记号*表示为与对照组相比,所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。
图3示出了用苏木精和曙红染色后的卵巢组织切片,这些切片来自于对照组(V)的小鼠、施用40mg/kg UPA(UPA)的小鼠、施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg吡罗昔康(UPA+吡罗昔康3mg/kg)的小鼠和施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康(UPA+吡罗昔康30mg/kg)的小鼠。CL:黄体(corpusluteum),UF:未破裂的卵泡。
图4示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠施用美洛昔康(meloxicam)的作用。实验组如下:V:对照组;Mlx 3mg:施用3mg/kg美洛昔康的组;Mlx 10mg:施用10mg/kg美洛昔康的组;Mlx 30mg:施用30mg/kg美洛昔康的组。图所表示的是,对于各组,所释放的卵母细胞的平均数量,表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比(±SEM)。记号*表示为与对照组相比,所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。
图5示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠单独施用醋酸乌利司他或将其与美洛昔康组合施用的作用。实验组如下:V:对照组;UPA:施用40mg/kg醋酸乌利司他的组;UPA+Mlx 3mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg美洛昔康的组;UPA+Mlx 30mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg美洛昔康的组。图所表示的是,对于各组,所释放的卵母细胞的平均数量,表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比(±SEM)。记号*表示为与对照组相比,所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。
图6示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠施用布洛芬(ibuprofène)的作用。实验组如下:V:对照组;Ibu 15mg:施用15mg/kg布洛芬的组;Ibu 45mg:施用45mg/kg布洛芬的组;Ibu 150mg:施用150mg/kg布洛芬的组。图所表示的是,对于各组,所释放的卵母细胞的平均数量,表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比(±SEM)。统计学研究表明,用布洛芬处理的组中所获得的结果与对照组结果无显著性差异。
图7示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠单独施用醋酸乌利司他或将其与布洛芬组合施用的作用。实验组如下:V:对照组;UPA:施用40mg/kg醋酸乌利司他的组;UPA+Ibu 15mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+15mg/kg布洛芬的组;UPA+Ibu 150mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+150mg/kg布洛芬的组。图所表示的是,对于各组,所释放的卵母细胞的平均数量,表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比(±SEM)。记号*表示为与对照组相比,所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。
图8示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠组合施用UPA和非甾体抗炎药(NSAID,法文缩写为AINS)相比于单独施用UPA时的作用。UPA:施用40mg/kg醋酸乌利司他的组;UPA+Ibu 150mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+150mg/kg布洛芬的组;UPA+Mlx 30mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg美洛昔康的组;和UPA+Prx 30mg:施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康(peroxicam)的组。图所表示的是,对于各组,所释放的卵母细胞的平均数量,表达为相对于施用40mg/kg UPA的组的百分比(±SEM)。统计学分析表明,对于抑制卵泡破裂而言,UPA-NSAID组合显著地比单独施用UPA更有效(P<0.05)。
具体实施方式
本发明的详细描述:
紧急避孕中醋酸乌利司他的功效基于其抑制或延缓卵泡破裂的能力。Brache等人(Hum Reprod,2011,9:2256-2263)已表明,在LH(黄体生成素)生成已开始增加之后,但在LH峰之前,单独施用(醋酸乌利司他30mg)导致在78.6%的案例中于给药后5天内抑制卵泡破裂。如果在LH峰之后施用醋酸乌利司他,则这一功效降至8.3%。如实施例中详示,组合施用非甾体抗炎剂(尤其是环氧化酶抑制剂)和醋酸乌利司他(UPA)可提高甚至可增强UPA抑制卵泡破裂的能力。
在此基础上,发明人提出了将SPRM与非甾体抗炎药组合,从而提供了一种新的避孕(无论是紧急避孕还是常规避孕)方法,其显示了更高的抑制排卵的功效。
孕酮受体调节剂:
本发明使用孕酮受体调节剂,优选为选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。术语“选择性孕酮受体调节剂”是指以组织特异性的方式产生激动剂活性、拮抗剂活性或混合的激动剂/拮抗剂活性(优选激动剂活性或混合的激动剂/拮抗剂活性)的孕酮受体配体。技术人员根据其常规知识即可通过常规实验确定化合物是否是一个SPRM,尤其是通过参考Smith et O'Malley,Endocrine Review,25(1):45-71和Chabbert-Buffet et al.,Human Reproduction Update,2005,11,293-307的文章。
SPRM化合物可以是非甾体化合物或甾体衍生物。非甾体的选择性孕酮受体调节剂的实例出自下述出版物:Dong et al.,Steroids,2004,69:201-207,Zhi et al,J Med Chem,2003,46:4104-4112和Zhi et al,Curr Top Med Chem,2008,8:766-780,其内容通过参考并入本文。
在一个优选的实施方式中,SPRM化合物是甾体衍生物。其可以选自11β位被芳基取代的甾体衍生物。合适的芳基包括但不限于4-(二甲基氨基)苯基、4-乙酰基苯基和苯醛肟。
作为一个关心的问题,甾体核的碳原子编号如下:
甾体SPRM的实例出自下列出版物:Rao et al.,Steroids,1998,63:523-530和Chabbert-Buffet et al.,Human Reproduction Update,2005,11,293-307。具体而言,将Chabbert-Buffet等人引用了作为SPRM的米非司酮(mifépristone)、奥那司酮(onapristone)、阿索立尼(asoprisnil)、醋酸乌利司他、Org 33628和Org 31710。
在某些实施方式中,SPRM选自下述式(I)所示的SPRM化合物的甾类化合物:
其中:
-R1表示用一个或多个基团独立地在邻位、对位或间位任选取代的芳基,优选选自H、OH、-CH=N-OH、-C(=O)-R4、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基胺或C1-C5二烷基胺,
-R2表示-OH、C1-C5烷氧基或-C(=O)-R4,和
-R3表示-OH、C1-C5烷氧基、C2-C5炔基、C2-C5烯基或-O-C(=O)-R4,
R4选自C1-C3烷基和C1-C5烷氧基,
和其代谢物和其药学上可接受的盐。
优选地,R3表示-OH、C1-C5烷氧基、C2-C5炔基或-O-C(=O)-R4。C1-C3烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
C1-C5烷氧基包括式-(CH2)nO(CH2)(4-n)CH3的基团,n是0至4的整数。
在一个优选的实施方式中,SPRM选自下述式(Ia)的SPRM化合物和其代谢物和其药学上可接受的盐:
其中:
-R5表示:
--NR6R7,其中R6和R7相互独立地表示-H或C1-C3烷基,R6和R7优选选自H和-CH3;
--CH=N-OR8,其中R8表示-H或-C(=O)-X-R9,R9是C1-C3烷基且X代表O、NH或S;或
--C(=O)R10,其中R10表示C1-C3烷基,
-R2和R3如上所定义。
优选地,R3表示-OH、C1-C5烷氧基、C2-C5炔基或-O-C(=O)-R4,R4选自C1-C3烷基和C1-C5烷氧基。
这样的化合物包括但不限于米非司酮、醋酸乌利司他、阿索立尼和特拉司酮(télapristone)。特别地,米非司酮对应于式(Ia)的化合物,其中R5是-N(CH3)2,R2是OH和R3是-C≡C-CH3。
在一个优选的实施方式中,SPRM选自式(Ia)的SPRM化合物,其中:
-R2表示-OH、-OCH3、-C(=O)CH3或-(C=O)-CH2-O-CH3,
-R3表示-CH2-O-CH3或-O-C(=O)-CH3,
-R5表示-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或-CH=N-OR8,其中R8表示H、-(C=O)-S-C2H5或-C(=O)-NH-C2H5。
在某些实施方式中,SPRM选自式(Ia)的化合物,其中R5是-CH=NOR8。这样的化合物包括:
-阿索立尼(R8是H,R2是OMe和R3是-CH2OMe),
-J912(R8是H,R2是H,R3是-CH2OMe),
-J956(也称为阿索立尼酯(Asoprisnil ecamate))(R8是-C(=O)-NH-C2H5,R2是-OMe和R3是-CH2OMe),和
-J1042(R8是-C(=O)S-C2H5,R2是-OCH3,R3是-CH2OMe)。
在其它实施方式中,SPRM选自式(Ia)的化合物,其中R5是-N(Me)2。这样的化合物包括醋酸乌利司他(R2是-C(=O)-CH3,R3是-O-C(=O)CH3)和特拉司酮(telapristone)(也称为CDB-4124)(R2是-C(=O)-CH2-O-CH3,R3是-O-C(=O)-CH3)。
在一个优选的实施方式中,SPRM化合物是醋酸乌利司他(又称为CDB-2914)。
醋酸乌利司他是17α-乙酰氧基-11β-[4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(IUPAC命名法),由式I表示:
具体而言,在美国专利US 4,954,490、US 5,073,548和US 5,929,262和国际申请WO 2004/065405和WO 2004/078709中描述了此化合物和获得此化合物的方法。
也可以使用醋酸乌利司他的代谢物之一,如在Attardi et al.,Journal ofSteroid Biochemistry and Molecular Biology,2004,88:277-288中所述的。醋酸乌利司他的代谢物包括,尤其是:
-化合物CDB-3877(式(Ia)的化合物,其中R5是-NHCH3,R2是-C(=O)-CH3和R3是-O-C(=O)-CH3),和
-化合物CDB-3963(式(Ia)的化合物,其中R5是-NH2,R2是-C(=O)-CH3,R3是-O-C(=O)-CH3。
在Attardi等人中所述的醋酸乌利司他的代谢物如下所示:
醋酸乌利司他的代谢物优选是CDB-3877或CDB-3963,甚至更优选是CDB-3877。
非甾体抗炎化合物:
术语“NSAID”(法文缩写是“AINS”)是指任何非甾体抗炎化合物。这些化合物根据其抑制环氧化酶的能力来进行分类。环氧化酶1和2是两种主要的异构体且大多数的NSAID是这两种异构体的混合抑制剂。五类混合抑制剂通常分为:(1)丙酸衍生物,如布洛芬、萘普生(naproxène)、萘普生(naprosyn)、双氯芬酸(diclofénac)和酮洛芬(ketoprofen);(2)乙酸衍生物,如托美丁(tolmetin)和slindac;(3)灭酸衍生物,如甲芬那酸(acide mefenamique)和甲氯芬那酸(acide meclofenamique);(4)联苯羧酸(biphenylcarboxylic acid)衍生物,如二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal);和(5)昔康类,如美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和伊索昔康(isoxicam)。
COX-2选择性抑制剂化合物的实例包括塞来昔布(celecoxib)(SC-58635)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)(CGP-28238)、美洛昔康(meloxicam)、6-甲氧基-2-萘基乙酸(6-MNA)、罗非昔布(rofecoxib)、MK-966、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、SC-58215和T-614。
在本发明的某些实施方式中,非甾体抗炎化合物选自昔康、丙酸衍生物,优选2-芳基丙酸衍生物及其组合。
因此,非甾体抗炎化合物可以选自昔康类。昔康类包括尤其是吡罗昔康、替诺昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康和舒多昔康及其组合。
非甾体抗炎化合物也可选自丙酸衍生物,其中丙酸衍生物包括布洛芬、萘普生(naproxène)、萘普生(naprosyn)、双氯芬酸和酮洛芬等。
优选地,非甾体抗炎剂选自美洛昔康和吡罗昔康及其组合。或者,在本发明中,非甾体抗炎化合物是2型环氧化酶(COX-2)抑制剂,其选自吲哚美辛(indométacine)、萘普生(naproxène)、布洛芬、对乙酰氨基酚、美洛昔康、吡罗昔康、依托度酸(étodolac)和塞来昔布(célécoxib)。这些化合物的衍生物也包含在内,如naproxinod,其由萘普生(naproxène)和一氧化氮分子组成。
为了本发明的目的,2型环氧化酶(COX-2)抑制剂可以是选择性或非选择性的COX-2抑制剂。
优选地,使用非选择性的COX抑制剂,即以非选择性方式抑制COX-1和COX-2二者的化合物。
因此,优选使用吡罗昔康或布洛芬作为COX抑制剂。
也可以使用选择性COX-2抑制剂,如尤其是美洛昔康。
药物组合物:
SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)和NSAID可以在同一药物组合物中进行组合,或以可同时或连续施用的单独药物组合物的形式来使用。特别地,其可例如随时间推移单独施用,即伴随地或独立地施用。
根据本发明,SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)和NSAID组合施用,以增强醋酸乌利司他对抑制排卵的作用。
在任何的给药途径和药物组合物形式中,化合物优选以对于抗排卵作用具有协同作用的量进行给药。
有利地,根据本发明的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。可以列举出,如缓冲的、等渗的、生理性的等盐溶液,与制药用途相容的和本领域技术人员所熟知的。组合物可包含选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的一种或多种试剂或载体。可用于(液体和/或可注射的和/或固体)制剂的试剂或载体尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨酯80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶等。组合物可通过可注射悬浮液、凝胶、油、片剂、栓剂、粉剂、明胶胶囊、胶囊等形式进行配制,任选地通过提供延长和/或延迟释放的盖伦制剂的方式或装置。对于这种类型的制剂,可以有利地使用试剂如纤维素、碳酸盐或淀粉。
根据本发明的组合可以通过任何适当的给药途径给药,如通过口服、含服、舌下、阴道、子宫、直肠或经皮途径,或通过非肠道途径如静脉内、皮内(intracutanée)或真皮内(intradermique)注射给药。优选地,使用口服给药。
因此,药物可以通过片剂、凝胶胶囊、粉剂或任何用于固体口服制剂的形式或任何口服制剂的形式来制备。药物组合物通常包括生理上可接受的介质,如用于片剂或凝胶胶囊的制备或用于口服制剂的介质,如完全常规使用的载体。
具体的醋酸乌利司他片剂描述于如专利申请WO 2010/066749。
优选地,SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)所使用的剂量为1至100mg,2.5至100mg,优选5至50mg,优选5至30mg,15mg至35mg或10至30mg。NSAID自身有利地使用剂量为每次摄入5mg至1g,优选每次摄入20至800mg,优选20至400mg,更优选每次摄入100至200mg,优选在一个每日摄入中。应当理解的是,某些NSAID如布洛芬,所使用的剂量可以为约200至600mg。吡罗昔康有利地使用剂量可以为20至80mg。美洛昔康有利地使用剂量可以为5至60mg。优选地,SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)和NSAID所使用的比例为0.01至10,优选5/80至30/20,更优选约0.05/2。
优选地,根据本发明的药物组合包括约30mg的醋酸乌利司他或其代谢物,和约5至400mg的一种或多种非甾体抗炎剂。这样的药物组合优选用于紧急避孕或按需避孕。
在常规避孕中,优选使用包含1mg至5mg醋酸乌利司他的药物组合。
旨在同时施用、分别施用或连续施用的药物组合物也可以试剂盒的形式,如以避孕药丸的泡罩包装的形式来提供。
因此,试剂盒(优选为避孕药盒)可以在同一包装内制备,并且可以包括:
-在生理上可接受的介质中的包含SPRM的药物组合物A,其中SPRM优选醋酸乌利司他或其代谢物;和
-在生理上可接受的介质中的包含一种或多种非甾体抗炎药的药物组合物B。
根据本发明的避孕药盒可包括一个或多个药物组合物A的剂量单位和一个或多个药物组合物B的剂量单位。各个组合物的剂量单位的数量取决于所选择的剂量方案和所追求的避孕适应症,即常规避孕、按需避孕或紧急避孕,如下文所详细解释的。
适应症:
在女性避孕的方法中,将SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)与一种或多种非甾体抗炎药组合的组合物是有用的。
术语“女性避孕的方法”和“女性避孕”是指在性交过程中,育龄女性避免发生意外怀孕的方法。
优选地,本发明涉及女性紧急避孕的方法。
术语“女性紧急避孕的方法”和“女性紧急避孕”是指在无保护的或保护不足的性交后,即在没有避孕或所使用的避孕方法失效的情况下,育龄女性避免发生意外怀孕的方法。
本发明还涉及一种女性常规避孕的方法。如果口服给药SPRM,避孕的方法可以例如由在周期中每日施用至少20天或每天不间断的施用组成。
此外,本发明涉及一种女性按需避孕的方法。
术语“女性按需避孕的方法”和“女性按需避孕”是指通过在必要时(即当意图性交或刚刚发生性交时)施用治疗使育龄女性避免发生意外怀孕的方法。
根据本发明的女性紧急避孕的方法包括在无保护或保护不足的性交之后,向育龄女性受试者施用有效量的SPRM(优选为醋酸乌利司他或其代谢物)与一种或多种非甾体抗炎药的组合。在某些情况下,如当SPRM是醋酸乌利司他时,可以在无保护或保护不足的性交后多达约5天进行给药。优选地,在性交之后120h,优选72h,优选48h,优选24h内施用本发明的组合。
根据本发明的女性按需避孕的方法包括在无保护的性交之前约3天,优选24h内,优选12h内和在无保护的性交之后约5天,优选120h,优选72h,优选48h,优选24h内,向育龄女性受试者施用有效量的SPRM(优选为醋酸乌利司他或其代谢物)与一种或多种非甾体抗炎药的组合。给药可以每周重复至少一次,或甚至每月重复数次,或每周重复数次。
这样的“按需”避孕的方法可以取代传统的定期荷尔蒙避孕的方法。
在根据本发明的避孕方法中,SPRM的施用和非甾体抗炎药的施用可以是同时地、连续地或分别地,即随时间分布。因此,可以在施用NSAID数分钟或甚至数小时之前或之后施用SPRM。优选地,SPRM的施用和NSAID的施用是同时施用的或在至多12小时,至多6小时,至多4小时,至多3小时,至多2小时,优选至多1小时的时间间隔分别施用。
在根据本发明的紧急或按需避孕的方法中,在非甾体抗炎药与SPRM组合施用之后,在一天或更多天的过程中,非甾体抗炎药可以重复施用一次或多次。例如,NSAID的施用可以以每天一个剂量的频率重复1至5次。
通过非限制性实施例的方式,根据本发明的紧急避孕的方法可以包括同时地或按至多6小时(优选为至多1小时)的时间分隔的方式组合施用SPRM和NSAID,任选地,在所述组合施用SPRM和NSAID之后,在1至5天的过程中施用每日剂量的NSAID。
在一个优选的实施方式中,不重复施用NSAID。
本发明的一个目的还是将选择性孕酮受体调节剂(SPRM)(优选为醋酸乌利司他或其代谢物)与至少一种非甾体抗炎化合物组合用作女性避孕药。
本发明的另一个目的是组合产品,其包括SPRM(优选为醋酸乌利司他或其代谢物)和至少一种非甾体抗炎化合物,用于在女性避孕中单独、同时或连续使用。
最后,根据本发明的另一个目的是SPRM(优选为醋酸乌利司他或其代谢物)和至少一种非甾体抗炎化合物在制备女性避孕的药物中的用途。
药物可以是一个或多个剂量单位的形式,每个剂量单位都包含SPRM和非甾体抗炎化合物。通过一个可选的方式,药物包含含有SPRM的至少一个剂量单位和含有非甾体抗炎化合物的至少一个剂量单位。
优选地,本发明的各种方面涉及紧急避孕。不言而喻,本发明的各个方面的具体实施方式是如前述用于根据本发明的组合物、试剂盒和避孕方法的具体实施方式。
下文中的实施例的目的是用于解释本发明但并没有限制本发明的范围。
实施例
在卵巢超刺激的动物模型(超数排卵模型)中评估醋酸乌利司他(UPA)和非甾体抗炎剂(NSAID)联合施用对LH-诱导的卵巢卵泡破裂的作用。
a)吡罗昔康与醋酸乌利司他的组合对排卵的抑制作用
通过注射5IU的PMSG(孕马血清促性腺激素)对24至28日龄的未成熟CD1小鼠进行卵巢超刺激,然后,在48h之后,腹膜内给药5IU的hCG(绒毛膜促性腺激素)。将小鼠分成数组,每组10只小鼠。在注射hCG后8小时,对小鼠腹膜内施用待测的任一化合物或安慰剂(载体)。在注射hCG后18小时,将小鼠安乐死。通过对释放到输卵管中的卵母细胞进行计数来确定化合物对卵泡破裂的作用以及因此产生的排卵。在实验系列No.2中,进行卵巢的形态学和组织学检查,以评估各组动物的卵巢中未破裂的卵泡和/或黄体的存在情况。
下面是所进行的实验系列和对各组小鼠所施用的剂量。
系列1:
-第1组:安慰剂
-第2组:3mg/kg吡罗昔康
-第3组:10mg/kg吡罗昔康
-第4组:30mg/kg吡罗昔康。
系列2:
-第1组:安慰剂
-第2组:40mg/kg醋酸乌利司他
-第3组:40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg吡罗昔康
-第4组:40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康。
结果:
图1示出了实验系列1中的各组小鼠中释放到输卵管中的卵母细胞的数量,其表达为与第1组对照相比的平均百分比。与对照组相比,施用3mg或10mg吡罗昔康未显著减少释放到输卵管中的卵母细胞(和因此产生的排卵)的数量,而施用30mg吡罗昔康能够显著减少第4组小鼠中所观察到的排卵的数量。
图2示出了对实验系列2中各组小鼠的输卵管中所收获的卵母细胞计数的结果。在hCG注射后8小时,施用40mg/kg的UPA的各组小鼠所释放的卵母细胞的平均数量比对照组小鼠显著减少了(约-50%)。接受40mg/kg的UPA+3mg/kg或30mg/kg的吡罗昔康的各组小鼠所释放的卵母细胞的平均数量显著低于对照组和第2组中所释放的卵母细胞的数量。明显地,3mg/kg剂量的吡罗昔康增强了UPA的排卵抑制作用,而此剂量的吡罗昔康(且缺少UPA)(参见实验系列1的第2组)未检测到对排卵有显著作用。这证明了UPA和吡罗昔康的组合对卵泡破裂的抑制具有协同作用。
图3示出了系列2的各组小鼠的卵巢的组织切片。明显地,第3组和第4组的组织切片揭示了大量的未破裂的卵泡和极少或甚至没有黄体(corpusluteum)。在施用UPA且不施用吡罗昔康的小鼠中,黄体数量更多。对照组的卵巢组织切片表明存在大量的黄体。这些组织学观察结果与所释放的卵泡的数量相关的结果是一致的,并确认了UPA-吡罗昔康组合抑制或延迟排卵比施用UPA而不施用NSAID更有效。
b)美洛昔康与醋酸乌利司他组合对排卵的抑制作用
为了评估美洛昔康-醋酸乌利司他组合的排卵抑制作用,实施了与用于吡罗昔康-醋酸乌利司他组合相似的方案。
进行下列一系列实验:
系列1:
-第1组:安慰剂
-第2组:3mg/kg吡罗昔康
-第3组:10mg/kg吡罗昔康
-第4组:30mg/kg吡罗昔康。
系列2:
-第1组:安慰剂
-第2组:40mg/kg醋酸乌利司他
-第3组:40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg吡罗昔康
-第4组:40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康。
结果:
图4和图5分别示出了实验系列1和2所获得的结果。
图4示出了当单独施用时,美洛昔康仅微弱地抑制排卵。相比对照组,仅施用30mg剂量的美洛昔康观察到了显著的作用。图5示出了与对照组相比,美洛昔康与UPA组合施用能显著降低所释放的卵母细胞的数量。在所研究的超数排卵模型中,施用30mg/kg美洛昔康非常显著地增强了UPA的排卵抑制作用。这可清楚地从第2组获得的结果与第4组获得的结果的比较中获知。
所获得的结果证明环氧化酶抑制剂如属于昔康家族的化合物,能增强UPA对排卵的抑制作用。
c)布洛芬与醋酸乌利司他组合对排卵的抑制作用
为了评估布洛芬-醋酸乌利司他组合,实施了与用于评估吡罗昔康-醋酸乌利司他组合的作用相似的方案。
进行下列一系列实验:
系列1:
-第1组:安慰剂
-第2组:15mg/kg布洛芬
-第3组:45mg/kg布洛芬
-第4组:150mg/kg布洛芬。
系列2:
-第1组:安慰剂
-第2组:40mg/kg醋酸乌利司他
-第3组:40mg/kg醋酸乌利司他+15mg/kg布洛芬
-第4组:40mg/kg醋酸乌利司他+150mg/kg布洛芬。
结果:
图6和图7分别示出了实验系列1和2所获得的结果。
图6表明了在所研究的卵巢超刺激模型中施用介于15mg和150mg剂量之间的布洛芬对排卵没有显著作用。
如图7所示,相比于对照组,在第2、3和4组中观察到所释放的卵母细胞的数量显著减少。对于抑制排卵而言,施用醋酸乌利司他-布洛芬组合比仅施用醋酸乌利司他更有效。
结论
图8总结了在所研究的卵巢超刺激模型中,UPA和各种测试的UPA-NSAID组合对排卵抑制的作用。其表明,对于防止卵泡破裂,UPA-NSAID的组合显著地比仅有UPA更有效。此外,从上述所测试的非甾体抗炎化合物能增强醋酸乌利司他对卵泡破裂的抑制作用的结果来看,NSAID和UPA以协同方式起作用。
Claims (22)
1.一种药物组合物,其包括至少一种选择性孕酮受体调节剂(SPRM)和至少一种非甾体抗炎化合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中SPRM是在11β位被芳基取代的甾体衍生物,芳基优选自4-(二甲基氨基)苯基、4-乙酰基苯基和苯醛肟。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其中SPRM是式(Ia)的化合物
其中:
-R2表示-OH、C1-C5烷氧基或-C(=O)-R4,和
-R3表示-OH、C1-C5烷氧基、C2-C5炔基、C2-C5烯基或-O-C(=O)-R4,
-R4选自C1-C3烷基和C1-C5烷氧基,
-R5表示:
--NR6R7,其中R6和R7相互独立地是-H或C1-C3烷基,R6和R7优选自H和-CH3;
--CH=N-OR8,其中R8表示-H或-C(=O)-X-R9,R9是C1-C3烷基且X代表O、NH或S;或
--C(=O)R10,其中R10表示C1-C3烷基,
或其代谢物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其中SPRM是醋酸乌利司他或其代谢物,代谢物优选为CDB-3877或CDB-3963。
5.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物,其中非甾体抗炎化合物是环氧化酶抑制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物,其中非甾体抗炎化合物是选择性或非选择性2型环氧化酶(COX-2)抑制剂。
7.如权利要求5或6所述的组合物,其中环氧化酶抑制剂是昔康。
8.如权利要求7所述的组合物,其中环氧化酶抑制剂是吡罗昔康。
9.如权利要求7所述的组合物,其中环氧化酶抑制剂是美洛昔康。
10.如权利要求6所述的药物组合物,其中非甾体抗炎化合物是选自吲哚美辛、萘普生、naproxinod、布洛芬、对乙酰氨基酚、依托度酸和塞来昔布的2型环氧化酶(COX-2)抑制剂。
11.如权利要求1至10任一项所述的药物组合物,其用于口服给药。
12.用作女性避孕药的选择性孕酮受体调节剂(SPRM),其与至少一种非甾体抗炎化合物组合。
13.如权利要求12所述的选择性孕酮受体调节剂(SPRM),其中SPRM如权利要求2至4任一项所定义且非甾体抗炎化合物如权利要求5至10任一项所定义。
14.如权利要求12或13所述的选择性孕酮受体调节剂(SPRM),其中SPRM和非甾体抗炎化合物是单独、同时或连续施用的。
15.一种女性避孕方法,其包括施用至少一种选择性孕酮受体调节剂(SPRM)与至少一种非甾体抗炎化合物的组合。
16.如权利要求15所述的避孕方法,其中SPRM如权利要求2至4任一项所定义,并且优选为醋酸乌利司他或其代谢物。
17.如权利要求15或16所述的避孕方法,其中非甾体抗炎化合物如权利要求5至10任一项所定义,并且优选为吡罗昔康或美洛昔康。
18.如权利要求15至17任一项所述的避孕方法,其中SPRM和非甾体抗炎化合物是单独、同时或连续施用的。
19.如权利要求15至17任一项所述的避孕方法,其中将SPRM和非甾体抗炎化合物在同一药物组合物中组合。
20.如权利要求15至19任一项所述的避孕方法,其中所述方法是紧急避孕方法。
21.如权利要求15至19任一项所述的避孕方法,其中所述方法是常规避孕方法。
22.一种试剂盒,优选避孕药盒,其在同一包装内包括:
i.药物组合物A,其包括至少一种SPRM,SPRM优选如权利要求2至4任一项所定义的,更优选醋酸乌利司他或其代谢物;和
ii.药物组合物B,其包括至少一种非甾体抗炎化合物,非甾体抗炎化合物优选如权利要求5至10任一项所定义的。
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