CN104394861A - 苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如通式(I)所示的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，(I)式中各取代基的定义见说明书。通式(I)化合物具有很好的抗肿瘤活性，特别是对人肺癌A549、人白血病HL-60等活性优异。

Description

苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗肿瘤药物领域。具体地涉及一种苯腈类化合物 作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

已有许多间苯二腈类化合物的制备与应用报道，专利 US3331735报道了如下通式 化合物具有杀 、 杀线虫活性： (X为 H, F, C1或 Br， 其中至少一个不为 H);

当 X均选自 C1时， 即为农用杀菌 构如下:

然而， 现有技术中， 上述苯腈类化合物未见作为医药领域抗肿瘤药物的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构如通式 I所示的苯腈类化合物在制备抗肿瘤药 物中的应用。

本发明的技术方案如下：

苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 化合物结构如通式 I 所示：

式中：

Ri R₂、 R₃、 R4可相同或不同， 分别选自氟、 氯、 溴或碘。

上述苯腈类化合物中作为抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为： 通式 I 中

Ri R₂、 R₃、 R4可相同或不同， 分别选自氟或氯。

上述苯腈类化合物中作为抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为： 通式 I 中 Ri R₂、 R₃、 R4同时选自氯或氟； 或 、 R₂、 R4选自氟， R₃选自氯。

上述苯腈类化合物中作为抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为： 通式 I中：

Ri R₂、 R₃、 R4同时选自氯。

本发明具有抗肿瘤活性的化合物通过表 1中列出的具体化合物来说明，但并不限 定本发明。 表 1

本发明的通式 I 化合物可以通过市售购得或通过已知方法制备， 具体参见 485050、 CN101092376、 US20080019906、 Journal of Medicinal Chemistry, 21(9) -913,1978等； 或通过如下路线制得：

式中： Ri如前所述， X选自氯、 溴或碘。

本发明包括以上述通式 I 所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其 制剂组成的配制。制剂制备方法为： 将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶 剂、 非离子性的表面活性剂、 水溶性的类脂、 各种环糊精、 脂肪酸、 脂肪酸酯、 磷脂 或其组合溶剂中而制得制剂溶液； 加入生理盐水获 1-20%的碳水化合物。所述有机溶 剂包括聚乙二醇 （PEG) , 乙醇， 丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。

本发明所述通式 I 中所涵盖的化合物和前药用于制备治疗、 预防或缓解抗肿瘤 药物或药物制剂， 药物活性成分为一种或两种以上通式 I 所示的苯腈类化合物。 尤 其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。 所指癌症优选结肠癌、 肝癌、 淋巴瘤、 肺癌、 食管癌、 乳腺癌、 中枢神经系统肿瘤、 黑色素瘤、 卵巢癌、 宫颈癌、 肾癌、 白血病、 前列腺癌、 胰腺癌、 膀胱癌、 直肠癌、 鼻咽癌、 神经胶质 瘤、 骨肉瘤或胃癌等。

本发明化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分， 可以单独使用， 也可以与其它抗 肿瘤、 抗病毒药物联合用药。 本发明所指的联合用药治疗过程中， 包括运用至少一 种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以 增加总体疗效。 联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理 治疗效果而定。

所涵盖的药剂配伍包括通式 I中的化合物的有效剂量。 此处的 "有效剂量"指的是 对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。 该有效剂量或剂量可以由 有经验者根据不同情况的建议而不同。 比如， 所治疗的肿瘤种类不同， 药物的用法 不同； 是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等， 剂量均可发 生改变。 可以制成任何可使用的制剂剂型。

本发明中通式 I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、 水溶性溶剂以及有机 溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。 水溶性溶剂优选醇、 多聚乙二醇、 N-甲基 -2- 吡咯啉酮、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙腈以及其合用。 所述的醇优选甲醇， 乙醇， 异丙醇， 丙三醇或乙二醇。 本发明化合物可以与常用的 制剂载体混合而制成制剂。 化合物溶解到水溶性的有机溶剂、 非质子性溶剂、 水溶 性类脂、 环糊精、 脂肪酸、 磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液； 再加 入生理盐水获 1-20%的碳水化合物， 如葡萄糖的水溶液。 由此而制得的制剂稳定并 用于动物和临床。

以上述通式 I中化合物为活性成分制备成的产品药物， 可以通过口服或非肠道 途径给药， 也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药， 此处所指的非肠道途径给 药是指皮下皮内、 肌肉内、 静脉内、 动脉内、 心房内、 滑膜内、 胸骨内、 鞘内、 创 伤部位内、 颅内注射或滴注技术等。 由技术人员运用常规的方法配比， 混合最终成 为所需要的药物剂型。 可以是片剂、 丸剂、 胶囊、 冲剂、 糖浆、 注射液、 冻干粉针 剂型、 乳剂、 粉剂、 冻干粉、 滴丸、 乳悬液、 水悬溶液、 水溶液、 胶体、 胶体溶 液、 缓释制剂、 纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。

本发明通式 I中的化合物用于治疗、 预防或缓解某一组织或器官的癌症药物的 制备。 所指癌症包括但不只限于结肠癌、 肝癌、 淋巴瘤、 肺癌、 食管癌、 乳腺癌、 中枢神经系统肿瘤、 黑色素瘤、 卵巢癌、 宫颈癌、 肾癌、 白血病、 前列腺癌、 胰腺 癌、 膀胱癌、 直肠癌、 鼻咽癌、 神经胶质瘤、 骨肉瘤或胃癌等。

具体实 式

以下具体实施例用来进一步说明本发明， 但本发明并非限于这些例子。

抗肿瘤活性测定

体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验如下：

所用人癌肿瘤细胞株： 膀胱癌 T24、 J82, 前列腺癌 LNCap, 人肺癌 A549、 H460、 H520, 人白血病 HL-60等。

实施例 1 : 对人肺癌 A549、 人白血病 HL-60、 人膀胱癌细胞 T24等采用常规

MTT法测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。

将细胞从培养箱中取出， 用 PBS液清洗两次， 用 0.25%胰蛋白酶溶液消化， 加 入培养基终止消化， 离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液， 并于倒置显微镜下进行 计数。 将细胞配制成浓度为 5xl0⁴/ml的细胞悬液， 在 96孔板每孔加入细胞 100μ1， 放置于 5%二氧化碳， 37 °C湿化空气中培养过夜， 加入上述稀释成不同浓度梯度的 待测药物， 令其作用 48 h后， 加入 MTT， 经反应 4小时， 活细胞将 MTT tetrazolium 成分还原产生 formazan, 之后加入 DMSO以溶解 formazan, 最后以 96孔平板读数仪 上测量 570 nm的吸光值。

部分测试结果见表 2:

表 2对人癌细胞生长的抑制率

实施例 2: 对人膀胱癌细胞 Τ24、 J82, 前列腺癌细胞 LNCap, 肺癌细胞 A549、 H460、 H520的生长抑制率， 采用体外细胞培养技术， 将约 1000到 3000个细胞种入

24孔板中， 而后再每孔加入 1毫升本领域技术人员熟知的能够培养试验用肿瘤细胞 株的细胞培养液， 在细胞培养箱中 (CO₂ 5%,370°C )培养 24小时后， 再将适当浓度的 对照药和上述制备所得物质待测药加入孔中， 注意， 加入液的体积不超过总体积的 0.5%。 让细胞继续在细胞培养箱中生长， 一个星期后， 将细胞培养液吸出， 用冷的 1 毫升 PBS洗一次。 然后， 用 1%的福尔马林室温固定 10分钟， 再用冷的 1毫升 PBS 洗一次。 加入 0.1%的结晶紫染色 30分钟。 结晶紫回收再利用。 染好色的细胞用去离 子水慢慢冲洗， 室温晾干后， 保存。 按每个浓度处理的所剩细胞与无药处理的对照 组的所剩细胞计算细胞抑制率。 对照药剂 AZD6244, 通用名称 Sel_Um_etinib。

抑制率 =每个浓度处理的所剩细胞 /无药处理的对照组的所剩细胞 X 100%

部分测试结果见表 3 : 表 3 对人癌细胞生长的抑制率

注： 1."/"代表未测。

2.膀胱癌 T24J、 82， 前列腺癌 LNCap, 人肺癌 A549、 H460、 H520所有菌株 基均为 RMPI-1640。

Claims (1)

1、苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于化合物结构如通式 I 所

式中：

Ri R₂、 R₃、 R4可相同或不同， 分别选自氟、 氯、 溴或碘。

2、 根据权利要求 1所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 所述的通式 I化合物中 、 R₂、 R₃、 R4可相同或不同， 分别选自氟或氯。

3、 根据权利要求 2所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 通式 I中： 、 R₂、 R₃、 R4同时选自氯或氟。

4、 根据权利要求 3所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 通式 I中： Ri、 R₂、 R₃、 R4同时选自氯。

5、 根据权利要求 2所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 通式 I中： R₂、 R₄选自氟， R₃选自氯。

6、根据权利要求 1-5任意一项所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在于： 以通式 I 所示的苯腈类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的 形式进行给药， 或通过体内移植药物泵的形式进行给药。

7、 根据权利要求 6所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 以通式 I 所示的苯腈类化合物为活性成分制备治疗、 预防或缓解肿瘤的药物， 药物剂型为片剂、 丸剂、 胶囊、 冲剂、 糖浆、 注射液或冻干粉针剂型。

8、 根据权利要求 7所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 药物活性成分为一种或两种以上通式 I所示的苯腈类化合物。

9、 根据权利要求 8所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 将其应用于制备治疗、 预防或缓解结肠癌、 肝癌、 淋巴瘤、 肺癌、 食管癌、 乳腺 癌、 中枢神经系统肿瘤、 黑色素瘤、 卵巢癌、 宫颈癌、 肾癌、 白血病、 前列腺癌、 胰 腺癌、 膀胱癌、 直肠癌、 鼻咽癌、 神经胶质瘤、 骨肉瘤或胃癌药物中。

10、 根据权利要求 9所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用， 其特征在 于： 将其应用于制备治疗、 预防或缓解肺癌或白血病药物中。