CN103800315A - 苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如通式I所示的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，

Description

苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种抗肿瘤药物领域。具体地涉及一种苯腈类化合物作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

已有许多间苯二腈类化合物的制备与应用报道，专利US3331735报道了如下通式化合物具有杀菌、杀线虫活性：

（X为H,F,Cl或Br，其中至少一个不为H）；

当X均选自Cl时，即为农用杀菌剂百菌清，结构如下：

然而，现有技术中，上述苯腈类化合物未见作为医药领域抗肿瘤药物的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构如通式I所示的苯腈类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，化合物结构如通式I所示：

式中：

R₁、R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自氟、氯、溴或碘。

上述苯腈类化合物中作为抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：通式I中

R₁、R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自氟或氯。

上述苯腈类化合物中作为抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：

上述苯腈类化合物中作为抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为：

本发明具有抗肿瘤活性的化合物通过表1中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。

表1

编号	R1	R2	R3	R4
					1	F	F	F	F
2	Cl	Cl	Cl	Cl
					3	Br	Br	Br	Br
4	I	I	I	I
					5	Cl	F	F	F
6	F	Cl	F	F
					7	F	F	Cl	F
8	Br	F	F	F
					9	F	Br	F	F
10	F	F	Br	F
					11	I	F	F	F
12	F	I	F	F
					13	F	F	I	F
14	I	Cl	Cl	Cl
					15	Cl	I	Cl	Cl
16	Cl	Cl	I	Cl
					17	Cl	Cl	F	F
18	Cl	F	Cl	F
					19	F	Cl	F	Cl
20	F	Cl	Cl	F
					21	F	Cl	Cl	Cl
22	Cl	F	Cl	Cl
					23	Cl	Cl	F	Cl

本发明的通式I化合物可以通过市售购得或通过已知方法制备，具体参见US4485050、CN101092376、US20080019906、Journal of Medicinal Chemistry，21(9),906-913,1978等；或通过如下路线制得：

式中：R₁如前所述，X选自氯、溴或碘。

本发明包括以上述通式I所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20%的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇（PEG）,乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。

本发明所述通式I中所涵盖的化合物和前药用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的苯腈类化合物。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、鼻咽癌、神经胶质瘤、骨肉瘤或胃癌等。

本发明化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。

所涵盖的药剂配伍包括通式I中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。

本发明中通式I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20%的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。

以上述通式I中化合物为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。

本发明通式I中的化合物用于治疗、预防或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、鼻咽癌、神经胶质瘤、骨肉瘤或胃癌等。

具体实施方式

抗肿瘤活性测定

实施例：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验如下：

所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A549、人白血病HL-60等。

细胞株来源：中科院上海生命科学研究院细胞资源中心。

按常规设计五个不同的浓度，即100、10、1、0.1、0.01μM。采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。

将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25%胰蛋白酶溶液消化，加入培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x10⁴/ml的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μl，放置于5%二氧化碳，37°C湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，令其作用48h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium成分还原产生formazan，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量570nm的吸光值。

部分测试结果如下：

对人肺癌细胞A549生长的抑制率

对人白血病细胞HL60生长的抑制率

Claims (9)

1.苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于化合物结构如通式I所示：

式中：

R₁、R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自氟、氯、溴或碘。

2.根据权利要求1所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于：所述的通式I化合物中R₁、R₂、R₃、R₄可相同或不同，分别选自氟或氯。

3.根据权利要求2所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于如下结构的化合物：

4.根据权利要求3所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于如下结构的化合物：

5.根据权利要求1-4任意一项所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于：以通式I所示的苯腈类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的形式进行给药，或通过体内移植药物泵的形式进行给药。

6.根据权利要求5所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于：以通式I所示的苯腈类化合物为活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物，药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液或冻干粉针剂型。

7.根据权利要求6所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于：药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的苯腈类化合物。

8.根据权利要求7所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于，将其应用于制备治疗、预防或缓解结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、鼻咽癌、神经胶质瘤、骨肉瘤或胃癌药物中。

9.根据权利要求8所述的苯腈类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于，将其应用于制备治疗、预防或缓解肺癌或白血病药物中。